氧自由基与水通道蛋白4在脑水肿中作用机制及联系

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氧自由基与水通道蛋白４在脑水肿中作用机制及联系陈珊徐国海【摘要】背景水通道蛋白４（ａｑｕａｐｏｒｉｎ－４，ＡＱＰ４）可能是导致脑水肿形成的调节因素之一，但ＡＱＰ４与氧自由基作用与脑水肿形成尚未见报道。目的将ＡＱＰ４与氧自由基在脑水肿的作用及其机制作简要的概述。内容水通道蛋白

（ａｑｕａｐｏｆｉｎ，ＡＱＰ）是膜水通道蛋白家族，其中ＡＱＰ４在神经系统内含量最丰富，与神经系统生理和病理过程尤其水的代谢密切相关，同时急性脑出血时血肿周围脑组织氧化抗氧化平衡紊乱及自由基反应病理性加剧进一步加重脑水肿。趋向通过研究

氧自由基与ＡＰＱ关系，进一步为脑水肿的发病机制奠定基础。【关键词】脑水肿；水通道蛋白４；氧自由基

Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐａｎｄａｃｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｂｅｔｗｅｅｎｏｘｙｇｅｎｆｒｅｅｒａｄｉｃａｌｓａｎｄａｑｕａｐｏｒｉｎ４ｉｎｂｒａｉｎｅｄｅｍａＣＨＥＮＳｈａｈ’，ＸＵＧｕｏ・ｈａｉ．＊ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＮａｎｃｈａｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｃｈａｎｇ３０００６，Ｃｈｉｎａ

【Ａｂｓｔｒａｃｔ】ＢａｃｋｇｒｏｕｎｄＡｑｕａｐｏｒｉｎ－４（ＡＱＰ４）ｍａｙｂｅｏｎｅｏｆｔｈｅｃａｎｄｉｄａｔｅｓｆｏｒｉｎｄｕｃｉｎｇｂｒａｉｎｅｄｅｍａ，ｈｏｗｅｖｅｒ，ｉｔ

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【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｃｅｒｅｂｒａｌｅｄｅｍａ；Ａｑｕａｐｏｒｉｎ４；Ｏｘｉｄａｔｉｖｅｆｒｅｅｒａｄｉｃａｌ

脑出血（ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ，ＩＣＨ）是临床

上的常见疾病如血管畸形、动脉瘤、高血压、肿瘤所引起，占全部脑血管病的３５％左右，病死率高达５０％以上，是威胁中老年人健康的主要疾病之一¨。，其可引起多种继发病变，如脑水肿、颅内压增高、脑疝等，其中脑水肿的产生是脑出血后导致ＩＣＨ病情恶化的关键因素，主要表现为脑组织中异常水分储留，使脑体积增大，导致颅内高压，直接威胁患者生命及预后。如何抑制或减轻脑水肿的发生、发展是目前实验研究的重点。水通道蛋白（ａｑｕａｐｏｒｉｎ，ＡＱＰ）是近年来发现的与水通透性有关的细胞膜转运蛋白，其主要影响水跨膜转运和细胞内外环境平衡调节。水通道蛋白（ａｑｕａｐｏｒｉｎ－４，ＡＱＰ４）在多种神经系统疾病中导致脑水肿的形成过程中起到了关

键的作用¨。，同时脑出血后使得血肿周围脑组织氧化抗氧化平衡紊乱及自由基反应病理性加剧。本文

ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－４３７８２０１１．１２．０２９

作者单位：３３０００６，南昌大学研究生院医学部（陈珊）；南昌大学第二附属医院麻醉科（徐国海）

就脑水肿形成机制以及和ＡＱＰ４、氧自由基研究进展综述如下。

１脑出血脑水肿形成机制近来相关实验证实，脑出血后脑水肿形成机制主要包括３个阶段：早期（出血后几小时内），局部流体静脉压增强和血凝块的回缩，从而导致水分渗透到脑组织内形成水肿；第二阶段（出血后２ｄ内），

凝血级联反应激活使凝血酶产生；第三阶段（３ｄ

后），红细胞溶解和血红蛋白降解产生毒性作用。另外，脑实质中补体系统激活在第二和第三阶段也起到重要的作用，脑出血后脑组织内可见中性粒细胞和巨噬细胞浸润，星状胶质细胞激活和炎性因子参与的炎症反应也是脑水肿形成的重要原因¨。。脑出血后脑水肿按照有无血脑屏障（ｂｌｏｏｄ．ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒ，ＢＢＢ）的破坏可分为血管源性水肿和细胞毒性水肿。血管源性脑水肿ＢＢＢ受到损伤，水电解质通透性增加，随着血液再灌流，多种细胞因子炎症介质释放，氧自由基、一氧化氮（ＮＯ）生成增多，一系列蛋白水解酶分泌并活化攻击毛细血管周

万方数据垦匿壁醍堂皇复蔓苤查垫！！生！！旦箜！兰鲞箜鱼塑！坐！垒！！！尘垦！！坚：望竺！婴！堕垫！！！∑！！：！！！堕逝围的基底膜，降解一些基质蛋白如胶原、黏蛋白及层黏素，使血管的完整性受到破坏，损害ＢＢＢ的功能，使水、电解质及大量蛋白质外流，促使血管源性脑水肿的形成；细胞毒性脑水肿（ＢＢＢ完好无损）是由于胞外毒性物质的作用使得脑实质细胞被损伤以及钠钾ＡＴＰ酶转运失败引起低钠血症，导致细胞胞体肿胀，而脑细胞间质收缩‘４１，形成的水肿液为血浆超滤液，以过多的水进入脑实质细胞引起细胞肿胀为特点。脑出血后脑水肿中，上述两种类型水肿共存，加上血肿的占位效应，溢出的血液化学成分的毒性作用和造成的渗透压增高，缺血／再灌注损伤造成的ＢＢＢ损伤，溢出血的化学成分及经红细胞的降解产物加重了组织和细胞水肿。

２ＡＱＰ４与脑水肿的关系

ＡＱＰ是膜水通道蛋白家族，为调节跨细胞水平衡的选择性孔道，影响水跨膜转运和调节细胞内外环境平衡。迄今至少有１０种以上的ＡＰＱ被证实存在于哺乳动物和各种生物和植物中。５。。ＡＱＰ４是１９９４年新发现的一种ＡＰＱ，是胶质细胞缝隙连接的组成部分，原位杂交实验显示ＡＱＰ４ｍＲＮＡ分布于导水管系统的室管膜细胞、构成脑皮质边缘的星形胶质细胞、下丘脑的视上核和室旁核中分泌加压素的神经元，并认为其在中枢神经系统作为渗透压感受器介导和调节水的运输和平衡∞。。ＡＱＰ４在颅内主要分布于神经细胞与脑组织环境交界处，有３种途径Ｈ。：①海马、ｄ，Ｎ、脑干神经核团和部分皮质神经元；②室管膜和脉络丛上皮细胞；③下丘脑视上核、室旁核神经元及相应区域胶质细胞。其直接参与了血脑及脑和脑脊液之间的水分子的跨膜转运过程嘣。，与脑的血液灌注及水肿形成和消退有着密切的关系，大量的实验证明，无论是血管源性水肿还是细胞毒性水肿，ＡＱＰ４是最终的或者是主要的途径。脑出血时，ＡＱＰ４表达增高，与脑水肿形成一致，且缺失ＡＱＰ４的转基因小鼠在急性低钠血症和脑出血所致脑水肿时一定程度上具保护作用。而脑损伤和脑水肿模型上ＡＱＰ４的表达发生显著性改变，随着出血时间的推移，出血侧表达强度不断增强，与脑水肿严重程度呈正相关口。。提示脑出血能导致细胞内外水和电解质失衡，激活位于胞膜上的ＡＱＰ４，进而促进水和电解质通过ＡＱＰ４进人胞内导致细胞水肿。实验证实，大鼠在水７５６中毒后ＡＱＰ４的高表达在星状胶质细胞终足末端产生的脑水肿液增多‘ｌＯｊ。ＡＱＰ４的水通道通过ＢＢＢ在星状胶质细胞被渗透梯度所限制，而血管源性脑水肿由于ＢＢＢ被破坏通过ＡＱＰ４一种依赖性通道形成脑水肿，因此，ＡＱＰ４通过ＢＢＢ消除降低了渗透性从而调节了水的运输和平衡，而ＡＱＰ４的消除增加血管源性脑肿胀提示血管源性水肿水分的消除通过ＡＱＰ４依赖性通道细胞转运¨“，在脑出血后脑水肿整个过程中，ＡＱＰ４是一个动态变化的过程，随着相关因素如凝血酶、红细胞、细胞毒性物质的变化，对于这些相关机制协同导致的脑水肿的具体过程还未被完全阐明，还需要更多的基础和临床的研究。由于ＡＱＰ４直接参与了脑出血后脑水肿的过程，在掌握其作用机制的前提下，如果能使用ＡＱＰ４的选择性抑制剂或找到其调控因子，对控制脑水肿的发生和发展，改善患者预后将会有很大的帮助。研究表明，ＡＱＰ４的激动剂和抑制剂在中枢神经系统研究中将起到了重要的作用。１２Ｊ。ＡＱＰ４抑制剂减

可能会在细胞性脑水肿保护脑组织而ＡＱＰ４激动剂可能会促使血管源性脑水肿的清除，目前研究显示，在星形细胞瘤和神经胶质细胞瘤中心和周边ＡＱＰ４的表达均显著上调，增加星状胶质细胞吸收水分的能力，加重细胞水肿¨…，由此猜测：脑肿瘤周围胶质细胞内的ＡＱＰ４表达水平可能决定肿瘤内液体清除率。有学者研究发现，用蛋白激酶ｃ的激活

剂调节ＡＱＰ４的表达并获得成功，而地塞米松在大鼠脑出血模型中下调了ＡＱＰ４的表达，从而降低了脑水肿和程度¨…。

３氧自由基与脑水肿的关系正常情况下，机体产生少量自由基，但由于机体存在超氧化物歧化酶（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅｄｉｓｍｕｔａｓｅ，ＳＯＤ）、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶等自由基清除剂，使自由基得以及时清除，不致造成危害；病理条件下，自由基产生过多，酶活性下降，自由基攻击神经元膜性结构，引起膜脂质过氧化反应，使神经细胞损伤。脑出血后由于血肿对周围脑组织以及微血管的压迫，使局部血流量降低，随着脑水肿的不断发展，在中心坏死组织周围产生大范围低灌注区，从而产生血肿周围的缺血陛损害¨６Ｉ。脑缺血使细胞膜磷脂中不饱和脂肪酸过氧化产生大量氧自由基，

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