抗高血压药物缬沙坦的合成方法研究进展
沙库巴曲缬沙坦治疗急性心肌梗死后心力衰竭的研究进展
当代医学2020年12月第26卷第34期总第585期ContemporaryMedicine，Dec.2020，Vol.26No.34IssueNo.585doi：10.3969/j.issn.1009-4393.2020.34.083--综述--沙库巴曲缬沙坦治疗急性心肌梗死后心力衰竭的研究进展
胡惠媛，周卫华，向红菊（吉首大学医学院，湖南吉首416000）
摘要：沙库巴曲缬沙坦是一类具有双效抑制血管紧张素受体-脑钠肽酶的药物，在治疗慢性射血分数减少性心力衰竭患者中作为欧美指南中Ⅰ类推荐用药。但是目前大量基础实验和临床研究表明其有潜力治疗更多的心血管疾病。本文检索近年来国内外临床治疗及动物试验报道，旨在探讨沙库巴曲缬沙坦的作用机制在急性ST段抬高型心肌梗死伴心力衰竭中的应用价值，为该类患者的临床治疗提供更多的治疗选择。关键词：沙库巴曲缬沙坦；急性心肌梗死；左室重构
急性ST段抬高型心肌梗死（acuteSTsegmenteleva-tionmyocardialinfarction，STEMI）是一种以血管闭塞或梗死为主多发性血管病变[1]。心肌梗死时心肌细胞缺血坏死及急诊经皮冠状动脉介入治疗（percutaneouscoronaryintervention，PCI）后再灌注损伤，心室舒张与收缩功能异常，进而极易引发心力衰竭（heartfailuer，HF）[2]。同时神经激活与其形成HF和心室重构的正再生循环[3]，故该病并发的症状性心衰发病急、发展快、发病率高。现临床上多应用血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensincongvertingen-zymeinhibition，ACEI）与β受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂作为治疗心力衰竭的“金三角”方案[4]，但STEMI患者预后因心衰住院风险和病死风险仍居高不下。因此，针对更有效的新药开发迫在眉睫。由诺华公司研发的一类具有双效血管紧张素受体-脑钠肽酶抑制作用（angiotensinrecep-torneprilysininhibitor，ARNI）的药物——沙库巴曲缬沙坦（LCZ696），现已被2016年欧洲心脏病学会（EuropeanSocietyofCardiology，ESC）和2017年美国心脏病学会（AmericanCollegeofCardiology，ACC）/美国心脏协会（AmericanHeartAssociation，AHA）/美国心力衰竭协会（HeartFailureSocietyofAmerica，HFSA）指南列为治疗射血分数降低的心衰患者ⅠB类推荐[5-6]。但目前该药物多应用于慢性心力衰竭的治疗，针对急性心肌梗死有心衰风险的患者是否也可以早期使用沙库巴曲缬沙坦仍有待商榷。本文将从沙库巴曲缬沙坦的药理机制、实验研究治疗与评价等方面进行综述，以期进一步提高心肌梗死后心衰患者的临床治疗效果。1STEMI合并HF的发病机制心力衰竭时，调节心脏功能的生物学原理最主要在于心肌收缩时产生的压力与全身循环血容量之间的关系[7]。STEMI合并HF发生后，心脏收缩功能下降，冠脉灌注量减少，不仅心肌缺血加重，全身有效血液循环也会随之减少，引起神经内分泌途径过度激活，其中交感神经系统（sympathet-icnervoussystem，SNS）及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS）是维持心脏血压、心率和血容量稳定的主要代偿机制。正常生理状态下，利钠肽系统（natriureticpeptidesystem，NPS）是平衡RAAS和SNS以维持稳态的关键因素。由SNS与RAAS的过度激活及脑啡肽酶（Neprilysin，NEP）对其降解增加导致NPS的相对不足和绝对减少，血容量和血压持续升高出现充血性心衰，同时引起心肌纤维化、心室重塑的恶性循环，进一步限制心脏功能。
抗高血压药物的研究新进展(53页)
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2011年以后 阿齐沙坦40-80mg 非马沙坦 30mg 阿利沙坦 80-240mg
• 国内已批准的沙坦类药248个，替米沙坦达到121个；缬沙坦为 36个；最少的是奥美沙坦酯（5个）。
新型ARB---阿奇沙坦酯
药动学特征
阿奇沙坦酯 2011 年 获 FDA 批准上市
Edarbi label. Package insert: 2011.
阿利沙坦酯，上海艾力斯 自主研发的1.1类新药， 于2013年在中国上市
• 药效学研究：
临床结果提示，阿利沙坦酯降 压疗效不劣于氯沙坦钾，且起 效早，一致性好，波动小；无 特别的安全性问题
新型ARB---阿利沙坦酯
不良反应研究：阿利沙坦酯使用周期治疗中、低危原发性 高血压患者具有较好的安全性与耐受性
Drug Interactions
has no changes in systemic exposure with hydrochlorothiazide or amlodipine, showed large interindividual pharmacokinetic variations
Pharmacodynami cs
改善危险因素等）
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9、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定 。2021/5/152021/5/15Saturday, May 15, 2021
缬沙坦胶囊治疗伴有非酒精性脂肪肝的高血压患者的疗效观察
缬沙坦胶囊治疗伴有非酒精性脂肪肝的高血压患者的疗效观察张苏江;林璐【摘要】Objective To explore the effect of valsartan on patients with hypertension and non-alcoholic fatty liver disease ( NAFLD). Methods A total of 148 patients suffered hypertension and NAFLD were included in the study. Patients were divided into the observed group the compared group, which were given valsartan and amlodipine respectively. The difference of the blood pressure, liver ultrasound, liver function, serum lipids, insulin resistance index ( RI ) and clinical curative effect were compared between the two groups. Results The curative effect in the observed group (93.24% ) was significantly higher than that in the compared group (81.08% ) ; After treatment, the alanine aminotransferase, cholesterol, triglyceride, low density lipoprotein and RI in the observed group were significantly lower than that in the compared group(P＜0. 05＝. Conclusion The valsartan had a good effect on patients suffered hypertension and NAFLD.%目的探讨缬沙坦胶囊治疗伴有非酒精性脂肪肝( NAFLD)的高血压患者的疗效.方法将符合纳入标准患者随机分成试验组和对照组.试验组给予缬沙坦胶囊；对照组给予氨氯地平片.比较两组血压、肝脏超声、肝功能、血脂、胰岛素抵抗指数(RI)的差别及临床疗效.结果缬沙坦胶囊组总有效率(93.24％)显著高于对照组(81.08％),差异有统计学意义(x2=4.891,P=0.027)；治疗后,试验组谷丙转氨酶、胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白及RI均显著低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05).结论缬沙坦胶囊治疗伴有NAFLD的高血压患者具有更好疗效.【期刊名称】《药学实践杂志》【年(卷),期】2012(030)004【总页数】3页(P299-301)【关键词】缬沙坦胶囊;高血压;非酒精性脂肪肝【作者】张苏江;林璐【作者单位】浙江省台州市第一人民医院,浙江台州318020;浙江省台州市第一人民医院,浙江台州318020【正文语种】中文【中图分类】R972.4高血压伴发非酒精性脂肪肝(NAFLD)在临床中较为常见，而降压药物的选择缺乏循证医学证据。
缬沙坦的临床应用进展
综述与进展缬沙坦的临床应用进展肖翠君(综述),张文奇(审校),杨彩霞(综述),李敬蕊(综述),张冰(综述)河北医科大学附属哈励逊国际和平医院,河北衡水053000作者简介:肖翠君(1970 ),女,河北饶阳县人,副主任医师。
研究方向:老年心脑血管疾病。
主题词:缬氨酸/类似物和衍生物;四唑类/治疗应用中图分类号:R972.4 文献标识码:A 文章编号:1009 6647(2011)22 5319 02 缬沙坦为血管紧张素 (Ang )受体拮抗剂。
血管紧张素的作用表现在如下方面:(1)动脉:刺激收缩平滑肌增生。
(2)心脏:加强收缩,导致心室肥厚。
(3)脑:产生渴感,释放抗利尿激素。
(4)肾上腺:刺激分泌醛固酮。
(5)肾:抑制肾素释放,促进肾小管对钠的重吸收,刺激血管收缩,释放前列腺素。
血管紧张素受体分为两种亚型即AT 1和A T 2:AT 1主要存在于血管平滑肌和心脏,小部分存在于脑、肾和肾上腺[1];AT 2主要存在于脑、肾上腺和肾,子宫及卵巢也可见到。
缬沙坦与AT 1受体亲和力比A T 2受体强20000倍,缬沙坦可持续阻断AT 1受体,长时间用药后,没有迹象表明它的受体阻断作用有积累效应,也没有出现A T 1受体敏感性的下降。
缬沙坦不影响心率,不影响体位变化时的血压调节,也不影响运动后交感神经兴奋引起的血流动力学改变[2]。
目前缬沙坦在临床上的应用主要有以下几个方面:1 缬沙坦治疗高血压缬沙坦是一种强效和特异性的非肽类A ng 受体拮抗剂,选择性作用于A ng 相关的A T 1受体亚型,阻断A ng 引起的血管收缩、醛固酮释放、平滑肌细胞增生等作用,从而降低血压。
戴星波等[3]观察其有效率达88.2%。
且有报道与赖诺普利的疗效比较差异无统计学意义[4]。
2 缬沙坦治疗急性心肌梗死急性心肌梗死可引起急性内分泌R AS(肾素血管紧张素系统)反应,血管阻力增加,心室压力负荷上升和水钠潴留,在心肌梗死恢复期组织RA S 的自分泌和旁分泌机制激活仍可引起局部反应.V A LI AN T 实验证实缬沙坦与血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利的临床疗效相同,而后者已证实对心肌梗死后患者有确切疗效,并且对于心肌梗死合并心衰、左心室功能障碍或两者兼具的患者,缬沙坦在降低死亡、心血管死亡、因心衰或再梗住院的风险方面,与证实剂量的卡托普利疗效相同。
缬沙坦药理临床
缬沙坦的药理作用及临床应用胡晓龙 0809040327（哈尔滨理工大学制药工程08-3）摘要：高血压病是心、脑、血管疾病的主要危险因素,如不加以治疗可导致严重的后果.尽管目前有多种类型的抗高血压药物,但相当多的高血压病患者血压未能得到有效的控制,所以理想的抗高血压药物不但要有效,而且副作用的发生率也要低.血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体(AT1)拮抗剂的出现代表高血压病治疗的一个重要进展,使在受体水平拮抗循环和局部的AngⅡ作用成为当前抗高血压药物治疗的新观念和新方法【1】。
缬沙坦可用于各种类型高血压，并对心脑肾有较好的保护作用。
心肌梗塞、心力衰竭蛋白尿、糖尿病等高血压病人可做为常规使用，可与利尿剂（如氢氯噻嗪）联合使用。
为了更好地认识缬沙坦一类药物本文对缬沙坦的药理作用及其临床应用作一篇综述。
关键词：缬沙坦；药理作用；临床应用一．缬沙坦的药理作用1．对轻中度原发性高血压患者的降压疗效缬沙坦通过与ATl跨膜区氨基酸作用，阻止AngⅡ与ATl受体结合，阻断Ang Ⅱ诱导的生物学效应，包括平滑肌收缩、交感神经兴奋、醛同酮的释放等而引起降压作用，国外有资料显示缬沙坦单用降压有效率为48．00％一55．00％，合用氢氯噻嗪(双氢克尿噻)的降压有效率为56.00％～70.00％，国内报道缬沙坦降压有效率为60．30％一86．80％不等。
缬沙坦除降压外，还能选择性改善肾小球通透性，使肾小球滤过膜孔的半径保持不变，持续地降低慢性肾功能衰竭患者的尿蛋白，且该效应不依赖于肾小球血流动力变化】2】、。
2．对原发性高血压左室重构的作用RAS系统在原发性高血压(EH)的形成和发展中起重要作用，肾小球入球小动脉球旁细胞分泌肾素，促使血管紧张素(Ang)原生成Ang I，Ang I通过血管紧张素转换酶(ACE)的作用转变为Aug ll。
AngⅡ是RAS系统中最为重要的效应因子，目前所知的AngⅡ的血流动力学和非血流动力学作用包括升高血压，对水电解质平衡的影响及高血压导致的血管系统形态和功能的改变，均被证实为ATI受体被激活后的主要效应。
缬沙坦片的作用原理
缬沙坦片的作用原理缬沙坦片是一种用于治疗高血压和心力衰竭的药物。
它属于一类称为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的药物。
它通过作用于血管紧张素Ⅱ受体，发挥其药理效应。
下面将从血管紧张素系统，缬沙坦的作用机制以及临床应用来详细介绍缬沙坦片的作用原理。
血管紧张素系统是一个重要的体内调节系统，它对血压、血容量和电解质平衡起着重要作用。
该系统的核心物质是血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ），它通过作用于血管紧张素Ⅰ受体（AT1）发挥生理和病理效应。
当血管紧张素Ⅱ与AT1受体结合时，会导致血管痉挛、促进交感神经活性、增加水钠潴留以及诱导细胞增殖等效应，进而提高血压和引起心脏病变。
而缬沙坦是一种选择性血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，在AT1受体表面发挥其作用。
缬沙坦与AT1受体结合，阻断了血管紧张素Ⅱ对该受体的作用，从而发挥了治疗高血压和心力衰竭的药理效应。
首先，缬沙坦能够降低血压。
血管紧张素Ⅱ的活性能引起血管收缩，导致血管阻力增加，从而提高血压。
而缬沙坦抑制了血管紧张素Ⅱ与AT1受体的结合，减少了血管痉挛，使血管扩张，降低了外周阻力，从而降低了血压。
其次，缬沙坦还能减轻心力衰竭。
在心力衰竭的发展中，心脏受到长期的应激刺激，导致心肌肥厚和舒张功能障碍。
血管紧张素Ⅱ的存在会加剧这些病理过程。
而缬沙坦的使用可以阻止血管紧张素Ⅱ对心脏的负性调节作用，减少心脏负荷，改善心肌重塑，从而改善心力衰竭的症状。
此外，缬沙坦还具有抗氧化应激和抗炎作用。
研究发现，缬沙坦通过调节一系列与氧化应激和炎症相关的分子，如NF-κB、NAD(P)H氧化酶等，能够减轻心脏和肾脏的损伤，保护心肾功能。
缬沙坦片是一种常用的抗高血压药物，适用于原发性和继发性高血压的治疗。
临床研究表明，缬沙坦片在降低血压的同时，还能保护靶器官，如心脏、肾脏和大血管。
此外，缬沙坦片还可用于治疗心力衰竭，并已被广泛应用。
总结起来，缬沙坦片通过选择性拮抗血管紧张素II受体，发挥其降压、扩血管、改善心肌肥厚、抗氧化和抗炎等多种药理效应。
抗高血压药物的研究进展综述
综述抗高血压药物的研究进展摘要：高血压是当今世界上危害人类健康和导致死亡的主要原因之一。
一旦患病将终身用药。
因此，治疗高血压的药物具有巨大的市场潜力和发展前景。
本文旨在对抗高血压药的发展作简要综述。
关键词：抗高血压药；进展；综述Abstract：High blood pressure is harmful to human health in the world today an d is one of the leading causes of death. Once got the disease, it must be life-l ong medication. Therefore, antihypertensive agents have huge market potential a nd development prospects. The aim of this article is to give a brief review about the hypertensive agents.Keyword: antihypertensive; advancement; review高血压是一种发病率很高，且到目前为止尚无特别有效治疗手段进行根治的心血管系统疾病之一。
高血压常伴随有许多并发症，如脑卒中、心肌梗死、心力衰竭、冠心病等。
因此防治高血压是防治心脑血管系统疾病的关键。
[1]抗高血压药物按其作用机理分为:①作用于交感神经系统；②血管扩张药物；③血管紧张素转换酶抑制剂；④钙离子拮抗剂；⑤利尿药；⑥其他。
1.作用于交感神经系统的药物1.1.作用于中枢神经系统的药物中枢性降压药主要是使药物进入中枢后能抑制α2受体和咪唑啉受体，降低交感神经冲动的发放，从而使心率减慢，心输出量及外周阻力降低，血压下降。
长期服用无积蓄性，不增加肾素分泌，无明显体位性低血压，但可以引起水钠潴留，故长期使用宜与利尿剂合用，不可突然停药，以免引起戒断症状，必须逐渐减量后停药。
缬沙坦联用叶酸治疗老年高血压肾病临床效果观察
缬沙坦联用叶酸治疗老年高血压肾病临床效果观察目的研究缬沙坦联合叶酸治疗老年高血压肾病临床效果及对肾功能的保护作用机制。
方法选择2010年1月～2011年12月长春市第二医院确诊为高血压肾病的患者合计120例，随机分为实验组和对照组，每组60例，实验组采用缬沙坦联合叶酸治疗，对照组单用缬沙坦治疗。
观察实验组和对照组治疗前以及治疗后8周的血压、血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、同型半胱氨酸（Hcy）、叶酸、维生素B12的浓度变化以及尿白蛋白排泄率（UAE），估测肾小球滤过率（eGFR）的变化。
结果治疗后实验组收缩压（SBP）[（135.34±8.79）mm Hg]、对照组的SBP[（145.65±8.58）mm Hg]与实验组舒张压（DBP）[（75.43±5.79）mm Hg]、对照组DBP[（86.54±6.87）mm Hg]均低于治疗前，差异有统计学意义（P 0.05），具有可比性。
所有受试的患者进行本次研究之前均签署知情同意书。
1.2 治疗方法实验组使用缬沙坦联合叶酸进行治疗，治疗剂量为缬沙坦80 mg/d（美国诺华制药公司生产）+叶酸0.8 mg/d（北大药业有限公司产品）治疗；对照组仅使用缬沙坦进行治疗，治疗剂量为80 mg/d，两组均连续用药8周。
1.3 观察指标实验组和对照组所有患者在治疗前及治疗后第8周末进行随访，测量坐位的舒张压（diastolic blood pres sure，DBP）、收缩压（systolic blood pressure，SBP）。
分别测定给药前、给药后8周使用全自动生化分析仪测定血浆尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）和肌酐（creatinine，Cr）的浓度，使用荧光偏振免疫分析法（fluorescence polarization immunoassay，FPIA）血浆Hcy水平；使用放射免疫法测定尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAE）；使用免疫增强比浊法血浆半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（cysteine protease inhibitors，Cys C）浓度；使用离子捕捉免疫分析法（ICIA）测定血清叶酸浓度、使用微粒子酶联免疫分析法（microparticle enzyme immunoassay，MEIA）测定血浆维生素B12浓度。