抗高血压药的研究进展
[医学]抗高血压药研究进展
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三、β受体阻断药
常用药物：普萘洛尔、美托洛尔、 阿替洛尔
降压特点： 1．生效缓慢、降压平稳 2．用量个体差异大 3．长期用药可逆转左心室肥厚 4．不致水钠潴留，无耐受性
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降压机理
1.阻断心脏β1-R，↓心排出量 2.阻断肾小球旁细胞β1-R，↓肾素释放，
↓RAS活性 3.阻断去甲肾上腺素能神经突触前膜β2-R，
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醛固酮受体阻断药
螺内酯（spironolactone） 竞争性阻断醛固酮受体， 可影响雄激素和孕酮受体。
依普利酮（eplerenone） 选择性阻断醛固酮受体，
不影响雄激素和孕酮受体。
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心房肽(ANP)调节药
心房肽（atrial natriuretic polypeptide, ANP ） 排钠、利尿、扩张血管、抑制细胞增殖等。
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降压特点
1.降压稳定、可靠（↓15%25%） 2.不伴有反射性心率加快。 3.不影响电解质和脂质代谢 4.降压时不降低心、脑、肾血流量 5.防止和逆转高血压患者心血管重构 6.提高生活质量，降低死亡率。
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降压机制
1.抑制循环中的RAAS
AngⅡ↓→醛固酮分泌↓→血容量↓→BP↓ →血管扩张→外周阻力↓→BP↓
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内皮素受体阻断药
选择性ETA受体阻断剂有BQl123、PDl47953 等； 非选择性ET受体阻断剂有PDl45065、 PD142893、Ro46-2005、Bosentan(波生坦) 等。
Ro46-2005和波生坦属非肽类，口服有效，其
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5-HT受体阻断药
抗高血压药物盐酸贝那普利的研究进展
西南国防医药 ?’’P 年第 &P 卷第 ? 期
!"#$% ，&! 个月血压下降幅度为 &’#’! ( )#$**+,，结论是长 期服用盐酸贝那普利降压效果肯定，同时又是安全的。越来 越多的证据表明，对组织（局部） -./ 的抑制在 -./ 抑制剂 的药理作用中具有非常重要的意义。组织肾素 0 血管紧张素 系统（1-2）来源于局部的自分泌和旁分泌，目前认为在心 脏、血管、肾脏、肾上腺存在组织 1-2，这一系统在靶器官 保护 及疾病慢性过程中可能具有比循环 1-2 更重要的意义。 .345 6# 等 就 不 同 -./ 抑 制 剂 对 心、肺、肾、主 动 脉 组 织 -./ 的抑制效力进行了研究，发现盐酸贝 那 普 利 拉 对 组 织 -./ 具有高度的亲和力（苯那普利拉 7 赖诺普利及培哚普利 拉 7 雷米普利拉 7 依那普利拉 7 福辛普利拉） 。 !"# 盐酸贝那普利对心脏的作用 盐酸贝那普利能显著改善 心衰患者的血液动力学参数，临床症状和体征，运动耐量和 动脉顺应性。894: ;# 等的研究证明，盐酸贝那普利能够逆转 心肌肥厚。 .:<94 =# 等
heartitsinhibitionvivo1clin1exper1pharm1andphysio30910lij1etal1benazepriltissueangiotensinconvertingenzymecellularproliferationrestenosisafterexperimentalangioplas2ty1j1cardiovascularpharmacol1199779011张蓓茹翟东川1苯那普利治疗原发性中轻度高血压临床疗效观察1辽宁药物与临床200010911012高海青苯那普利治疗原发性高血压40例临床观察1临床心血管杂志199531831913曹卫华盐酸苯那普利在老年高血压患者中应用的流行病学监测1中国慢性病预防与控制2001515214曹卫华盐酸苯那普利药物上市后的流行病监测1中华流行病学杂志200019019115amamotos1etalgeneralpharmacologynovelangiotensincon2vertingenzymeinhibitorbenazeprilhydrochloride1arzneim1forsch1drugres91316孙兴昌张朝阳苯那普利对原发性高血压患者心率变异的影响1高血压杂志2002666817张厅惠苯那普利治疗慢性充血心力衰竭临床分析1潍坊医学院学报200018018118ivenm1b1etal91919沙小宁洛汀新短期治疗糖尿病临床观察1镇江医学院学报1997232420龚宇盐酸苯那普利治疗36例肾性高血压的临床分析右江民族医学院学报199719920021张振军盐酸贝那普利治疗难治性肾病综合征18例疗效观察1广西医学1999632633收稿日期
抗高血压药物的研究新进展(53页)
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15、一个人炫耀什么，说明他内心缺 少什么 。。2021年5月 2021/5/152021/5/152021/5/155/15/2021
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16、业余生活要有意义，不要越轨。2021/5/152021/5/15May 15, 2021
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17、一个人即使已登上顶峰，也仍要 自强不 息。2021/5/152021/5/152021/5/152021/5/15
2011年以后 阿齐沙坦40-80mg 非马沙坦 30mg 阿利沙坦 80-240mg
• 国内已批准的沙坦类药248个，替米沙坦达到121个；缬沙坦为 36个；最少的是奥美沙坦酯（5个）。
新型ARB---阿奇沙坦酯
药动学特征
阿奇沙坦酯 2011 年 获 FDA 批准上市
Edarbi label. Package insert: 2011.
阿利沙坦酯，上海艾力斯 自主研发的1.1类新药， 于2013年在中国上市
• 药效学研究：
临床结果提示，阿利沙坦酯降 压疗效不劣于氯沙坦钾，且起 效早，一致性好，波动小；无 特别的安全性问题
新型ARB---阿利沙坦酯
不良反应研究：阿利沙坦酯使用周期治疗中、低危原发性 高血压患者具有较好的安全性与耐受性
Drug Interactions
has no changes in systemic exposure with hydrochlorothiazide or amlodipine, showed large interindividual pharmacokinetic variations
Pharmacodynami cs
改善危险因素等）
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9、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定 。2021/5/152021/5/15Saturday, May 15, 2021
抗高血压药物的研究进展
抗高血压药物的研究进展高血压是一种常见的心血管疾病，长期不加控制会导致心脑血管疾病的发生，严重影响患者的生活质量和寿命。
目前，世界各地的科学家们正在不断进行关于高血压的研究，以开发更有效、更安全的抗高血压药物。
本文将重点讨论近年来抗高血压药物的研究进展。
1.血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻断剂（ARB）：这两类药物是治疗高血压常用的药物之一、近年来的研究表明，ACEI和ARB对预防和治疗高血压及其并发症有一定的疗效。
此外，一些研究还发现，ACEI和ARB对慢性肾脏病、糖尿病肾病等肾脏疾病的治疗也具有一定的益处。
2.钙离子拮抗剂（CCB）：CCB也是治疗高血压的重要药物之一、最新的研究表明，CCB对高血压患者的降压效果显著，并且可以减少心脑血管事件的发生。
此外，CCB还可以改善冠脉病变、充血性心力衰竭等心脏疾病。
3.利尿剂：利尿剂是治疗高血压的经典药物之一、研究发现，利尿剂可以有效地降低血压，减少心脑血管事件的发生。
此外，利尿剂还可以减轻浮肿和水肿症状，改善患者的生活质量。
4.β受体阻断剂：β受体阻断剂是治疗高血压和心脏疾病的重要药物之一、近年来的研究表明，β受体阻断剂在降低血压、改善心脏功能和预防心脏事件方面具有显著的疗效。
然而，一些研究还发现，长期使用β受体阻断剂可能增加糖尿病和哮喘等并发症的风险。
5.RAS双抑制疗法：最新的研究显示，将ACEI和ARB两种药物联合应用，可以更有效地降低血压，并且在预防和治疗高血压及其并发症方面具有良好的效果。
RAS双抑制疗法对心脏病、肾脏疾病等合并症的治疗也显示出一定的益处。
总之，抗高血压药物的研究进展非常迅速，不断涌现出新的药物和疗法。
科学家们正不遗余力地探索和发现更好的治疗方法，以提高高血压患者的生活质量和延长其寿命。
随着研究的不断深入，相信未来会有更多更有效的药物面世，给高血压患者带来福音。
抗高血压药市场研究报告
抗高血压药市场研究报告抗高血压药市场研究报告背景和目的：高血压是一种常见的慢性疾病，全球范围内都存在着高发病率。
随着人口老龄化和不良生活习惯的普遍增加，高血压患者数量也在快速增长。
本报告旨在研究抗高血压药市场的规模、发展趋势、竞争格局和前景。
方法：本研究主要采用市场调研和数据分析的方法来获取相关数据和信息。
收集和分析的数据包括市场规模、市场增长率、竞争格局、产品种类和销售渠道等。
主要结果和发现：1. 市场规模：全球抗高血压药市场规模已经超过1000亿美元，预计在未来几年内将继续增长。
亚太地区是抗高血压药市场的最大消费地区。
2. 市场增长：高发病率和治疗需求的增加是市场增长的主要驱动力。
政府和医疗机构对高血压防治的重视也促进了市场的增长。
3. 竞争格局：抗高血压药市场竞争激烈，存在许多主要参与者。
市场主要被大型制药公司占据，同时也有一些小型制药公司和地区性参与者。
4. 产品种类：常见的抗高血压药包括利尿剂、β受体阻断剂、ACE抑制剂和钙通道阻断剂等。
不同的药物类别有着不同的机制和效果。
5. 销售渠道：抗高血压药普遍通过处方药销售，医生的处方是患者获取药物的主要途径。
此外，一些药物也可以通过非处方销售。
结论：抗高血压药市场是一个庞大而增长迅速的市场，受到全球高血压患者数量不断增加的影响。
作为竞争激烈的市场，制药公司需要不断创新和改进药物来满足患者不断增长的需求。
政府和医疗机构的支持和合作对市场的发展也起着重要的促进作用。
未来，随着科技的进步和人口老龄化的加剧，抗高血压药市场有望继续扩大。
抗高血压药物的研究进展和临床应用
抗高血压药物的研究进展和临床应用一、本文概述高血压，作为一种全球性的重大健康问题，其有效管理和治疗一直是医学领域的研究重点。
抗高血压药物作为治疗高血压的主要手段，其研究进展和临床应用情况直接关系到高血压患者的生活质量和健康状况。
本文旨在全面综述抗高血压药物的研究进展，包括新型药物的开发、药物作用机制的深入研究，以及传统药物的优化等方面。
本文还将重点关注抗高血压药物在临床实践中的应用情况，包括治疗效果、副作用、药物相互作用以及患者依从性等问题。
通过对抗高血压药物的研究进展和临床应用的综合分析，本文旨在为临床医生、药物研发人员以及高血压患者提供更全面、更深入的了解，以期推动抗高血压药物的研究和发展，提高高血压的治疗效果和患者的生活质量。
二、抗高血压药物的分类抗高血压药物是用于治疗高血压病症的重要药物类别，其分类方式多种多样，但最常见的是按照药物的作用机制和化学结构进行分类。
利尿剂（Diuretics）：利尿剂主要通过增加尿量，降低血容量，从而达到降低血压的效果。
这类药物包括噻嗪类、呋塞米、螺内酯等。
血管紧张素转换酶抑制剂（ACE抑制剂，ACE inhibitors）：ACE抑制剂通过抑制血管紧张素转换酶，阻止血管紧张素II的生成，从而起到降压作用。
常见的ACE抑制剂有卡托普利、依那普利、雷米普利等。
血管紧张素受体拮抗剂（ARBs，Angiotensin II Receptor Blockers）：ARBs通过阻止血管紧张素II与其受体结合，达到降压效果。
常见的ARBs有氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦等。
钙通道阻滞剂（Calcium Channel Blockers，CCBs）：钙通道阻滞剂通过阻止钙离子进入细胞，松弛血管平滑肌，从而降低血压。
这类药物包括二氢吡啶类、苯烷胺类、苯噻氮卓类等。
β受体阻滞剂（Beta Blockers）：β受体阻滞剂通过阻断心脏和血管上的β受体，减缓心率，降低心肌收缩力，从而减少心脏输出量，降低血压。
抗高血压药物的应用现状以及研究进展
抗高血压药物的应用现状以及研究进展摘要】高血压严重威胁着人类的生命健康，并且它是引发心力衰竭，脑卒中，心肌梗死，和慢性肾病的重要因素。
近年来，我国高血压的发病率呈不断上升趋势。
高血压的治疗成为了一个急需解决的课题。
目前临床用于治疗高血压的药物更新非常快速，基于原有药物，越来越多的创新药应用于高血压的治疗。
本篇就抗高血压药物的应用现状以及研究进展进行了综述，为高血压药物的进一步发展提供依据。
【关键词】抗高血压药 Ca2+通道阻滞剂利尿药抑制交感神经【中图分类号】R972+.4 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）34-0135-02高血压严重威胁着人类的生命健康，不仅引起心悸，头晕，头痛等症状，而且也是引发心力衰竭，脑卒中，心肌梗死，和慢性肾病的重要因素。
我国的高血压发病率比较高，在成人中已达到20%。
人体体内血压的调节受多种机制的综合影响，使用任意相关靶点的药物均可对血压起到调控作用，因此目前临床用于治疗高血压的药物也是多种多样，并且基于原药，不断有各种创新药的问世，使治疗高血压的药物更新换代速度非常快。
此篇，笔者就抗高血压药物的应用现状以及研究进展进行了综述，力图为高血压药物的进一步发展提供依据。
1 临床常用抗高血压药物分类1.1 肾上腺受体阻滞药1.1.1 α1受体阻滞剂作用于血管平滑肌，α1受体阻滞剂对其突触后膜上的α1受体具有特异性阻滞作用，从而扩张血管，减少血液回心量，使血管的外周阻力下降，起到同时降低血管舒张力和收缩力的作用。
因此α1受体阻滞剂的作用靶点具有高度的特异性和针对性，尤其对于在小动脉的结构性能没有发生改变之前，只血管平滑肌单纯的张力异常使血管舒张受阻而导致血压升高的患者，作用非常明显。
而且长期服用该类药物，可以改善周围组织对胰岛素的敏感程度，也对体内的脂质以及糖代谢有调节作用。
临床使用的α1受体阻滞剂类的药物有特拉唑嗪和哌唑嗪，另还有近年刚研制成功的曲马唑嗪和多沙唑嗪。
论文：抗高血压药物的研究进展
抗高血压药物的研究进展XXX摘要：高血压是最常见的心血管疾病之一，严重威胁着人类的健康。
高血压的药物治疗必须针对高血压不同类型综合进行，并通过循征医学不断探讨新的药物和治疗方法。
以如不加以治疗，常引起脑、心、肾的损害。
高血压治疗的目的不仅仅是降低血压，更重要的是保护靶器官，降低心血管病的发生率，病死率和致残率，改善病人生活质量。
本文通过抗高血压药物应用、发展相关的文献信息，综述了该类药物的研究进展，对目前抗高血压药在临床的应用进行评价。
供临床科学、合理治疗高血压疾病的参考。
关键词：抗高血压药物；研究进展；临床应用0 引言高血压指以体循环收缩压持续身高为主要临床表现或不伴有多种心血管危险因素的综合征，通常简称为高血压。
高血压病是一种以动脉血压持续升高为主要表现的慢性疾病，常引起心、脑、肾等重要器官的病变并出现相应的后果。
研究人员针对各个血压调节系统或环节而开发的新型看高血压药取得了一定成效，已有新药试用于临床或正处在临床前研究阶段。
高血压严重危害人们的身体健康，人类仍在积极寻找理想的抗高血压药物。
今后研发的重点应该是可以平稳降压、改善靶器官损伤、病人容易耐受、而且有较好效应的长效抗高血压药物。
为了回应挑战，人们想了种种方法，其中新药的研制和应用是重要的一环，并已经获得了显著的进展，现将抗高血压药物研究进展作一综述。
1 利尿降压药利尿降压药适合于各级高血压患者的治疗，老年高血压患者适当选用利尿药治疗，能收到良好的效果，世界卫生组织推荐利尿药作为老年性高血压治疗的主要药物。
剂量应从小量开始，根据病情适当加量，尤其老年患者用强效降压利尿剂时，初始剂量应小，以防排钠过多、血压过低。
利尿降压药分强效利尿剂、中效利尿剂和弱利尿剂三类。
1.1速尿速尿通用名为呋塞米，适用于一、二级高血压，尤其是老年高血压或并发心衰者。
临床上用于治疗心脏、肾性水肿，肝硬变腹水、降压等症。
多用于其他利尿药无效的严重病人。
与其他利尿药一样，当治疗进展中的肾脏疾患而有血清尿素氮值增加和少尿现象发生时，应立即停止用药。
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抗高血压药的研究进展研究人员针对各个血压调节系统或环节而开发的新型抗高血压药取得了一定成效,已有新药试用于临床或正处在临床前研究阶段。
2.1 肾素抑制剂肾素是一种蛋白水解酶,由340个氨基酸组成,在体内的作用是促进血管紧张素原转化为血管紧张素Ⅰ,血管紧张素原是它的唯一底物,因此,抑制肾素的活性可使肾素2血管紧张素2醛固酮系统的限速过程受阻,导致体内血管紧张素Ⅰ,Ⅱ(AngⅠ,Ⅱ)及醛固酮含量下降,进而引起血管舒张,水钠排出量增加,血压下降。
由于肾素在体内作用单一,肾素抑制剂的不良反应相对较少,不太可能产生类似于应用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)而产生的干咳等不良反应,因此开发特异性的肾素抑制剂在高血压疾病治疗控制方面具有良好的前景。
早期的肾素抑制剂是一类肽类化合物,因其生物利用度低,故口服无效,相应的不良反应也较多,如肾素抑制肽。
近年,着重于开发高选择性的、口服有效的非肽类药物。
尽管如此,仍有一些肽类肾素抑制剂处在积极研究之中,并试用于临床, 如依那克林(enalkiren),雷米克林(remikiren)。
enalkiren是一种二肽化合物,是第一个进行抗高血压临床研究的肾素抑制剂,口服无效。
临床研究发现,在限钠的健康志愿者身上,静注该药后,血浆肾素活力(PRA)和AngⅡ水平下降,且呈剂量依赖性,但血浆总肾素水平呈剂量依赖性上升。
在原发性高血压患者身上静注不同剂量的enalkiren,也发现PRA被显著抑制,与健康志愿者身上的试验相似,只有剂量超过0.1mg·kg- 1时,才可引起血压下降,且在降压的同时不伴有反射性心动过速。
另一个肽类肾素抑制剂remikiren[7], 其降压作用强于enalkiren和CGP38560A,但三者对RAAS的抑制作用相似。
remikiren不同于早期的肽类肾素抑制剂,口服、静注均有效,然而口服生物利用度不高。
最近开发的非肽类肾素抑制剂,如A274273[8],CI992[9]等,动物试验中显示出显著的降压作用,它们的降压作用与对PRA的抑制相平行,且克服了肽类肾素抑制剂口服无效或生物利用度低、消除快等缺点。
这一类肾素抑制剂可能成为治疗高血压的理想药物[2]。
2.2 血管紧张素受体拮抗剂血管紧张素是体内主要的血管收缩因子,它可使血管收缩,同时也可刺激醛受体阻滞固酮分泌增加,使血管内水钠滞留,引起总血管阻力上升,血压升高。
AT1剂能在受体水平阻断所有AngⅡ的作用,所以比ACE抑制剂更完全地抑制AngⅡ的不利效应(如血管收缩、醛固酮释放增加、血管增生等)。
最近的大规模临床研究证明,AT受体阻滞剂对高血压患者的心脏、血管和肾脏有直接的保护作用,而且1受体阻滞剂作这种保护作用不依赖于药物的降压效应。
这些特点无疑增加了AT1为降压药的临床应用价值,特别是对高危高血压患者。
AngⅡ受体拮抗剂发展迅速,有不少已进入临床研究,如TCV2116,valsartan,eprosartan,tasosartan等。
这些药物与洛沙坦一样,均可口服。
经健康男性志愿者试验证明,TCV2116可对抗外源性AngⅡ引起的血压升高,其降压作用与剂量呈正相关。
TCV2116的降压活性几乎比洛沙坦大10倍。
与洛沙坦相似,TCV2116在体内的代谢产物也有降压活性。
valsartan也可对抗外源性AngⅡ引起的血压上升,口服起效快,作用时间长,其t1/达8h,给药80mg可维持24h的降压效应。
valsartan的体内代谢物活性极低。
2eprosartan的特点是对尿酸排泄的影响不大。
tansosartan与洛沙坦、TCV2116 一样,在体内产生的活性代谢物能显著降低收缩压和舒张压,该药作用时间长,耐受性好,不良反应轻微。
2.3 中性内肽酶- 血管紧张素转化酶双重抑制剂中性内肽酶-血管紧张素转化酶(neutral endopeptidase and angiotensinconverting enzyme ,NEPACE)双重抑制剂又称血管肽酶抑制剂,能同时抑制血管紧张素转换酶(ACE)及中性内肽酶活性,降低肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性,增加血管舒张性,能提高体内缓激肽和心钠素的浓度及活性,在用于治疗高血压时,比单用ACEI或NEP抑制剂具更好的效用和生物利用度。
大量临床前动物实验及临床研究证实,管肽酶抑制剂(VPI)治疗各种心血管疾病如高血压、心力衰竭等具显著疗效。
最近研制的该类药物有百时美施贵宝公司开发的奥马曲拉(omapatrilat,Vanlev),fasdotrilat 以及山帕曲拉(sampatrilat)等。
这些药物可抑制ACE,使AngⅡ生成减少,增高缓激肽的水平;同时也可抑制NEP,使ANP和肾上腺髓质素(AM)水平增高,扩张血管。
大量的安慰剂对照实验及动物实验都证实奥马曲拉对高血压具显著疗效,且与血浆肾素水平无关。
给正常肾素水平高血压(SHR)、高肾素水平高血压(低盐+SHR)和低肾素水平高血压(DOCA) 的大鼠单次灌胃使用奥马曲拉(50μmol/kg),均显示有降压效应;而ACEI只对高肾素水平高血压大鼠有效,NEP抑制剂仅对低肾素水平高血压大鼠有效。
奥马曲拉对肾功能不全(肾亚全切大鼠,STNx)所致的高血压也有明确疗效。
奥马曲拉10及40mg/kg,可分别将STNx大鼠的收缩压从(174±9)mmHg[(231.4±11.20)kPa]降至(121±13)mmHg[(16.09±1.73)kPa]和(110±3)mmHg[(14.63±0.40)kPa],而福辛普利10mg/kg只能降至(149±5) mmHg[(19.82±0.67)kPa]。
该药在2种剂量下均可改善肾功能,提高肾小球滤过率,降低血尿素氮及血肌酐,改善肾小球及肾小管间质纤维化。
奥马曲拉还可降低ACE及NEP的肾结合率,从而降低对肾血管的局部损害。
目前该药已进入Ⅲ期临床研究。
虽然尚缺乏NEP-ACE双重抑制剂的临床研究资料,但从作用机制来看,这类药物可能是较理想的抗高血压药,在未来抗高血压治疗中将占据重要地位。
2.4 咪唑啉受体激动剂近年来研究发现,脑内有能特异性识别咪唑啉类化合物的部位,即咪唑啉受体(imidazoline receptor,IR)。
咪唑啉受体大体分为I1和I2两种亚型。
I1主要存在于脑干的孤束核,兴奋I1受体可抑制NA的释放,导致血压下降,从而为中枢抗高血压药物开创了广阔的研发前景。
现在已有一些选择性比较高的I1受体激动剂试用于临床,如莫索尼定(moxonidine)、利孟尼啶(rilmenidine)等。
莫索尼定最早在德国上市,此药对I1受体有高度亲和力,是I1受体的选择性激动剂。
它对I1受体的选择性比对α2受体高40～200倍。
在体内,与I1受体的亲和力和血压下降程度有关。
原发性高血压患者服用本品后,静息时血浆NA水平下降26%～33.5%,血浆肾素活力下降23%～35.5%,口服0.25或0.4mg,收缩压可下降10%～15%,舒张压下降10%～18%。
莫索尼定口服易吸收,生物利用度高达88%,其消除半衰期约为2～3h。
口服莫索尼定的作用时间可长达12h,比其半衰期长得多。
这可能是血浆NA下降迟缓或者莫索尼定在中枢部位消除较慢所致。
莫索尼定的不良反应轻微,与可乐定相比,口干或眩晕的发生率较低。
莫索尼定也不会影响心率、心输出量和心搏量,且可改善左心室肥大,是一优良降压药物。
2.5 钾通道开放剂(potassium channel openers,PCOs)钾通道广泛分布于神经细胞、心肌、血管、气道、膀胱平滑肌及腺体等组织,在调节膜电位和兴奋性方面起着重要作用。
K+浓度在细胞内远高于细胞外,当钾通道阻滞,K+不能外流,膜电位负值变小,膜去极化,动作电位时程和有效不应期延长,细胞兴奋性增高;当钾通道开放时,K+外流增加,膜超极化,缩短动作电位时程,使膜上K+,Ca2 +等电位门控性离子通道开放受抑制,Ca2 +通道拮抗剂敏感的L型通道关闭,细胞对Ca2 +的储存和释放受抑制,这些作用使细胞内游离Ca2 +浓度降低,导致平滑肌舒张,机体血压下降。
PCOs是一类特异性地增强细胞膜对K+通透性的化合物,根据开放的K+通道的类型,可分成两大类:①ATP敏感的钾通道(K+ATP)开放剂,这一类的作用能被选择性K+ATP拮抗剂格列本脲所拮抗。
②混合开放剂,即既能开放K+ATP,又能激活鸟苷酸环化酶依赖的K+通道。
一般地说,这两类K+通道开放剂,均能引起舒张压下降和反射性心动过速。
现在对PCOs研究最广泛的是它们对心血管系统的作用,其中最主要的是它们的抗高血压效应。
PCOs主要有吡那地尔(pinacidil)、色满卡林(cromakalim)、尼可地尔(nicorandil)等第一代K+通道开放剂;二氮嗪(diazoxide),米诺地尔(minoxidil),BPDZ79等二氮嗪衍生物及32吡啶衍生物KRN2391等等。
KRN2391和BPDZ79都是K+ATP开放剂,均能使KCl预收缩的去内皮的离体大鼠主动脉扩张,扩张效应与剂量成正相关,且能被K+ATP阻断剂格列苯脲所拮抗。
在清醒自发性高血压大鼠中进行的试验表明,RN2391具有剂量2效应相关方式扩张血管平滑肌及长效抗高血压特点,在7d的重复给药中没有耐受现象及停药后反跳性现象。
Y227152是经过一期临床试验的长效K+通道开放剂,在体内产生活性代谢物,属于前体药物。
在试验中表现出了良好的耐受性,但它引起降压的同时,伴随着脉率的上升。
食物对Y227152口服吸收有轻微影响,高剂量引起头痛和心悸等不良反应,这可能与它舒张血管有关。
PCOs在临床上的疗效也得到了证实。
在为时一年多的临床试验中,单用吡那地尔,控制BP 有效者占67%～87%,最佳剂量为每天25～50mg,无耐受性和反跳现象出现,尚可改善脂质代谢,与噻嗪类利尿药合用,可提高其降压效果及减轻水肿和反射性心动过速等不良反应,适用于轻度至中度原发性高血压治疗。
在双盲、安慰剂对照的交叉研究表明,单剂量口服克罗地尔(cromakalim)1.5mg,可使高血压患者的卧位收缩压和舒张压下降,在试验中观察到反射性心动过速,但无水钠滞留现象。
鉴于这类药物的使用有反射性心动过速或水肿等不良反应发生,因此宜与β阻滞剂或噻嗪类利尿剂联合使用。
2.6 多巴胺受体激动剂多巴胺(dopamine,DA)是合成肾上腺素和去甲肾上腺素的内源性前体,在临床上主要用于各种休克和心衰治疗。
多巴胺随剂量不同,能激动不同的受体,低剂量的多巴胺通过激动多巴胺受体而发挥作用。