第十八章透皮给药制剂培训讲学
药剂学：透皮给药制剂
其他3% 透皮制剂10%
缓控释制剂 13%
口服控释制剂 51%
肺部吸入制剂 23%
发展: 第三代制剂研究重点之一,美国 2002年TTS销售量占10% 未来: TTS市场份额将继续上升
现状与未来
由表可见，透皮吸收制剂的销售呈上升幅度较大的一类
经皮给药的优点：
可以避免肝首过效应及胃肠灭活
可维持恒定的最佳血药浓度或生理效 应，减少胃肠给药的副作用
控释膜
复合膜型经皮给药系统的制备工艺流程
2. 充填封闭型经皮给药系统的制备工艺流程
药物
混悬 介质
混合
药 物 混 悬 液
定 量 注 射 泵
背衬膜 控释膜
成 型 机 械
保护 膜
压敏 胶
包成 装品 机 械
封闭型经皮给药系统的制备工艺流程
3. 聚合物骨架型经皮给药系统的制备工艺流程
亲水胶、 水、
丙二醇等
• 药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性的 聚合物骨架中，分剂量成固定面积大小及 一定厚度的药膜
4.微贮库型
(microreservoir-type) •兼具膜控释型和骨架扩散型
的特点
二 经皮制剂的研究
（一）、影响药物经皮吸收的因素
生理因素： 年龄、皮肤水合作用、角质层厚度、皮肤
条件、 皮肤的结合作用与代谢作用
2、压敏胶(PSA)
指在轻微的压力下即可实现粘贴同时又 容易剥离的一类胶粘材料。 常用的压敏胶
聚异丁烯(PIB)类压敏胶 丙烯酸型压敏胶：溶液型、 乳剂型 硅橡胶压敏胶
3、背衬材料、防粘材料与药库材料
背衬材料：多层复合铝箔、PET、高密度PE 防粘材料：PE、PP 药库材料：卡波沫、HPMC、PVA
医药的制造-药剂学-第十八章 经皮吸收制剂
一、TDDS 的发展与特点
优点：
• ①可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭 活；
• ②可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃 肠给药的副作用；
• ③要防止控制释放速度的薄膜破裂或损坏，否则 会引起释放速度的剧烈增加，可能导致严重的后 果。
TDDS 的发展
• 较早上市的TTS制剂有：1974年美国上市的Transderm-Scop 镇晕剂东莨菪碱, 1981年Transderm-nitro硝酸甘油的透皮贴 剂。
• 日本和韩国的TTS研究与开发也处于领先地位。世界市场上 TTS药物的总销售额1993年的16亿美元，2002年，约为80亿 美元。2005年，透皮制剂市场达127亿美元。
• 背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯 乙烯、聚乙烯、聚酯等制备而成。
– 由日本北陆公司上市 – 商品名Hokunalin® Tape – 1999年获BASF创新奖
• 避孕贴剂
– Ortho-McNeil公司生产 – 商品名Ortho Evra （炔雌醇，甲基孕酮） – 持续释药7天，每个周期用三片 – 避孕有效率96% – 美国时代杂志称其为2002年最酷的发明
三、经皮吸收制剂的分类
– Millistrol tape
日本科药
• 硝心痛——心肌供血不足
– Frandol tape
日本山之内
经两次工艺改进，面积减至40cm2，皮肤刺
激性大为降低
• 东莨菪碱——晕动症
– Transderm-Scop – Kimite-Patch
第十八章经皮吸收制剂
1、表面活性剂 、 • 表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与皮 肤成分相互作用，改变皮肤透过性质。 肤成分相互作用，改变皮肤透过性质。 • 非离子型主要增加角质层类脂流动性，刺 非离子型主要增加角质层类脂流动性， 激性小，透过促进效果也最差， 激性小，透过促进效果也最差，可能是由 于临界胶团浓度(CMC)较低，药物容易被 较低， 于临界胶团浓度 较低 增溶在胶束中而较少释放有关。 增溶在胶束中而较少释放有关。 • 离子型与皮肤的相互作用较强，但连续应 离子型与皮肤的相互作用较强， 用后会引起红肿、干燥或粗糙化。 用后会引起红肿、干燥或粗糙化。
1、药物剂量和药物浓度 、 • TDDS首选药物： 首选药物： 首选药物 ①一般是剂量小、作用强的药物；②半衰期短需要 一般是剂量小、作用强的药物； 频繁给予的药物； 频繁给予的药物；③常规口服或注射给药的药效 不可靠或具严重福副作用的药物。 不可靠或具严重福副作用的药物。 2、分子大小及脂溶性 、 • 分子量大于 分子量大于600的物质较难通过角质层。 药物的 的物质较难通过角质层。 的物质较难通过角质层 扩散系数与分子量的平方根或立方根成反比， 扩散系数与分子量的平方根或立方根成反比，分 子量愈大，分子体积愈大，扩散系数愈小； 子量愈大，分子体积愈大，扩散系数愈小；
第十八章经皮吸收制剂 Nhomakorabea第一节 概述
• 经皮传递系统(transdermal drug delivery 经皮传递系统(transdermal TDDS)又称经皮治疗系统(Transdermel 又称经皮治疗系统 systems, TDDS)又称经皮治疗系统(Transdermel TTS)系指经皮给药的新制剂 系指经皮给药的新制剂。 therapeatic systems, TTS)系指经皮给药的新制剂。 该制剂经皮肤敷贴方式给药， 该制剂经皮肤敷贴方式给药，药物透过皮肤由毛细血管吸 收进入全身血液循环达到有效血药浓度， 收进入全身血液循环达到有效血药浓度，并在各组织或病 变部位起治疗或预防疾病的作用。 变部位起治疗或预防疾病的作用。 • 经皮吸收制剂既可以起局部治疗作用也可以起全身治疗作 用，为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗及预防提供一种简 方便和有效的给药方式。 单、方便和有效的给药方式。 • 常用的剂型为贴剂 常用的剂型为贴剂(patch)，还有软膏剂、硬膏剂、涂剂和 ，还有软膏剂、硬膏剂、 气雾剂等。 气雾剂等。
透皮给药制剂课件
-透皮给药制剂
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第三十四页，共五十页。
E-TRANS® 芬太尼透皮贴－患者 自控止痛(zhǐ tònɡ)疗法 (PCA)
静脉PCA: 必须给仪器设置程序，并需通过静 脉导管给药
E-TRANS® (芬太尼): 预置(yùzhì)程序，无 损伤给药
-透皮给药制剂
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第三十五页，共五十页。
Macroflux® 系统(xìtǒng)用于控释贴剂 的使用和药物输送
2、通过皮肤的附属器产生药物的传递透过通道 在超声波的放射压和超微束作用下形成药物的传递通
道。 影响超声波促进药物透皮吸收的主要因素：超声波的
波长 ；超声波的输出功率；药物的理化性质
-透皮给药制剂
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第三十二页，共五十页。
(三)无针注射(zhùshè)系统
-透皮给药制剂
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第三十三页，共五十页。
为脂溶性药物的贮库。
-透皮给药制剂
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第十页，共五十页。
药物在皮肤内的扩散过程，有两条途径：
表皮途径 透过角质层和表皮进入真皮被毛细 血管吸收(xīshōu)进入体循环——主要途径
皮肤附属器途径 毛囊、皮脂腺、汗腺—— 次要途径
一些离子型和水溶性大分子药因难于通过 富含类脂的角质层，多通过第二条途径进入。
本章 内容： (běn zhānɡ)
概述
(ɡài shù)
透皮给药制剂的研究技术
透皮给药制剂的制备
-透皮给药制剂
1
第二页，共五十页。
第一节 概述(ɡài shù)
一、透皮给药系统的概念
透皮给药系统或称经皮治疗系统是指经皮给药的制剂，即 透皮制剂。(TDDS: transdermal drug delivery systems;TTS: transdermal therapeutic systems)
第十八章_药物制剂分析
用合格的原料药制备，故原料药的检查项目在制剂 分析中一般不再重复；主要检查制剂在制备或贮存过 程中可能产生的杂质。 以相应原料药的鉴别为基础，要考虑辅料的影响。 p468：例3、4
（三）药物制剂检查的特点
1. 杂质检查 制剂制备和储藏过程中可能产生（原料药未控制的杂质） 的杂质； 制剂制备和贮存过程中可能增加的（原料药已控制的杂 质）
2010ChP重量差异检查方法
（1）取供试品20片，精密称定总重量，求得平均片重；
（2）分别准确称定每片的重量；
（3）计算每片片重与平均片重差异的百分率。
重量差异限度
平均重量 0.3g以下 0.3g或0.3g以上
差异限度 ±7.5% ±5%
超出重量差异限度的药片不得多于2片，并不得有一片超出
（五）无菌
检查供试品中是否含有活菌
无菌检查的实验条件：环境洁净度10000(B)级下 的局部洁净度100(A)级的单向流空气区域内进行，全 过程应严格遵守无菌操作，防止微生物污染。检查 中应取相应溶剂和稀释剂同法操作，作为阴性对照。
检查方法：薄膜过滤法和直接接种法，都由阳性 对照、阴性对照和供试品三部分组成。
方法 （1）狭小检测区域 （2）微粒阻挡入射光 （3）信号强度变化 （4）信号频度变化
显微计数法
方法 （1）抽滤、洗涤 （2）干燥 （3）显微测量（100×）
判定依据 （1）标示量100ml以上：每1ml中10um以上微粒不超过12 个，25um以上微粒不超过2个； （2）标示量100ml以下：每个供试容器中10um以上微粒不 超过3000个，25um以上微粒不超过300个。
（二）渗透压摩尔浓度
什么是渗透，渗透压（p476）？ 检查对象：凡处方中添加了渗透压调节剂的制剂 方法：测量溶液的冰点下降来间接测定
透皮给药制剂
主要包含含量测定、体外释放度检验，体外经皮 透过性测定及粘着性能检验等。
2、体内评价
主要是指生物利用度测定和体内外相关性研究
透皮给药制剂
第38页
(二)其它一些质量控制
粘性是TDDS制剂主要性质之一。
1、粘附力测定
粘附力指是贴剂与皮肤或与基材充分接触后产生 抵抗力。
通常采取测定剥离力方法，普通使用剥离角度为 180°。
药品释放是先溶解在水溶性聚合物中，继而向骨 架分配，扩散经过骨架到达皮肤表面。
透皮给药制剂
第19页
三、经皮吸收制剂分类
包囊储库型：
将药品制成微型胶囊后分散在胶粘剂中，涂布在 背衬膜上，加保护膜而成。亦能够将经皮吸收促 进剂制成微型胶囊，与药品一起分散在压敏胶或 聚合物骨架中，促进剂释放速率控制药品经皮吸 收速率。
透皮给药制剂
第14页
三、经皮吸收制剂分类
充填封闭型：
与复合膜型不一样是其药品储库是液体或软膏和 凝胶等半固体充填封闭于背衬膜与控释膜之间。
透皮给药制剂
第15页
三、经皮吸收制剂分类
多储库型：
该类系统能够有经皮吸收促进剂和药品两个储库， 二者之间用控释膜隔开，控释膜用于控制经皮吸 收促进剂释放速度进而控制药品经皮吸收速度。 该类系统适合用于药品与促进剂长久接触会产生 相互作用或促进剂需控制释放情况。
透皮给药制剂
第16页
三、经皮吸收制剂分类
使用者活化型：
有些药品制成经皮给药系统在存放过程中不稳定， 为克服这个问题，有些人设计了(UATS)，这种系 统含有没有渗透活性药品及活化剂，二者之间由 隔膜分隔开，无渗透活性药品在存放过程中较稳 定，应用前使用者稍施压力使隔离膜破裂，无渗 透活性药品与活化剂混合转变成具渗透活性药品。
11-透皮给药制剂
胶粘层亦可用聚丁烯压敏胶，加入药物作为负荷剂量。
三、经皮吸收制剂的分类
充填封闭型：
与复合膜型不同的是其药物储库是液体或软膏和
凝胶等半固体充填封闭于背衬膜与控释膜之间。
三、经皮吸收制剂的分类
多储库型：
该类系统可以有经皮吸收促进剂和药物两个储库， 二者之间用控释膜隔开，控释膜用于控制经皮吸 收促进剂的释放速度进而控制药物的经皮吸收速 度。
该类系统适用于药物与促进剂长期接触会产生相
互作用或促进剂需控制释放的情况。
三、经皮吸收制剂的分类
使用者活化型：
有些药物制成经皮给药系统在存放过程中不稳定， 为克服这个问题，有人设计了(UATS)，这种系统 含有无渗透活性的药物及活化剂，二者之间由隔 膜分隔开，无渗透活性的药物在存放过程中较稳 定，应用前使用者稍施压力使隔离膜破裂，无渗 透活性的药物与活化剂混合转变成具渗透活性的 药物。
架粘贴在背衬材料上，在骨架周围涂上压敏胶， 加保护膜即成。
四、经皮吸收制剂的分类
微孔骨架型：
由背衬膜、含药微孔骨架和胶粘层组成。 微孔骨架的材料可以是聚氯乙烯、聚氨酯、纤维 素酯类等，将微孔骨架浸渍在含有药物的扩散介 质中，药物均匀的分布在微孔结构中，扩散介质
可以是水、低级醇类、聚乙二醇和矿物油等。
促进药物经皮吸收的新技术
1、物理学方法：
①除去角质层；
②角质层的水化作用；
③离子渗透法；
④电致孔法；
⑤超声波法； ⑥温热热能法；
⑦无针注射系统，包括无针液体注射器、
无针粉末注射器。
2、化学方法
①脂质类物质的合成；
18经皮吸收制剂ppt课件
精品ppt
10
二）促进药物经皮吸收的新技术 1. 物理学方法： 2. 化学方法： 3. 生物学途径：
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第二节 经皮吸收制剂的研究
一、经皮吸收制剂的研究内容 一）经皮吸收制剂的处方研究步骤 1. 处方前工作 2. 处方设计与实验室评价 3. 临床评价与生产
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经皮吸收制剂的研究内容
5. pH与pKa：离子型药物一般不易透过角质层，而 非解离型药物具有相对较高的渗透性；
6. TDDS中的药物浓度：
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三、 促进药物经皮吸收的方法
一）使用经皮吸收促进剂
渗透促进剂（penetration enhancers):是指能加速药 物渗透穿过皮肤的物质。
应具备条件：
1.对皮肤及机体无药理作用、无毒、无刺激及无过 敏反应；
物透过皮肤吸收的主要途径
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药物通过皮肤的途径
药物从介质中释放 表面皮脂层
通过表皮 角质层
通过附属器
毛囊、皮脂腺
汗腺
细胞内 细胞间
活性表皮
真皮
毛精细品血pp管t 吸收
6
第二节 经皮吸收制剂的研究
一、影响药物经皮吸收的因素
一）生理因素：
1. 皮肤的水合作用：水合程度高，药物渗透性增加 2. 角质层的厚度：与用药部位、年龄、性别等多种因
经皮吸收制剂既可起局部治疗作用也可以起全身
治疗作用。
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2. TDDS优点
1）避免了口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭 活，提高了疗效；
2）维持恒定的血药浓度或生理效应，增强了治疗效 果，减少了胃肠给药的副作用；
3）延长作用时间，减少用药次数，改善患者用药顺 应性；
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第十八章 透皮给药制剂
一、问答题
1、什么是经皮吸收制剂？应用特点？由哪几部分组成？
2、经皮吸收过程怎样？影响吸收的因素有哪些？常用的透皮吸收促进剂有哪些？
3、试述膜控释型TDDS的基本结构。
4、经皮吸收制剂的特点是什么，可分为哪几种类型?
5、有哪些因素会影响离子导入的有效性？
二、单选题
1、下列因素中，不影响药物经皮吸收的是（ ）
A、皮肤因素 B、经皮吸收促进剂的浓度 C、背衬层的厚度
D、基质的pH E、药物相对分子质量
2、下列有关药物经皮吸收的叙述，错误的为
A、皮肤破损时，药物的吸收增加
B、当药物与组织的结合力强时，可能在皮肤内形成药物的储库
C、水溶性药物的穿透能力大于脂溶性药物
D、非解离型药物的穿透能力大于离子型药物
E、同系药物中相对分子质量小的药物的穿透能力大于相对分子质量大的
3、下列关于透皮给药系统的叙述，正确的是
A、药物分子量大，有利于透皮吸收 B、药物熔点高，有利于透皮吸收
C、透皮给药能使药物直接进入血流，避免了首过效应
D、剂量大的药物适合透皮给药 E、透皮吸收制剂需要频繁给药
4、以下各项中，不是透皮给药系统组成的是
A、崩解剂 B、背衬层 C、粘胶剂层（压敏胶） D、防粘层 E、渗透促进剂
5、药剂中TDS或TDDS的含义为
A、药物靶向系统 B、透皮给药系统 C、主动靶向给药系统 D、智能给药系统
6、适于制备成经皮吸收制剂的药物是
A、在水中及油中的溶解度接近的药物 B、离子型药物
C、熔点高的药物 D、每日剂量大于10mg的药物
E、相对分子质量大于600的药物
7、下列物质中，不能作为经皮吸收促进剂的是
A、乙醇 B、山梨酸 C、表面活性剂 D、二甲基亚砜 E、月桂氮酮
8、药物透皮吸收是指（ ）
A、药物通过表皮到达深层组织
B、药物主要通过毛囊和皮脂腺到达体内
C、药物通过表皮在用药部位发挥作用
D、药物通过表皮。被毛细血管和淋巴吸收进入体循环
E、药物通过破损的皮肤，进入体内的过程
三、配伍选择题
[1-4]
A、背衬材料 B、防粘层 C、油酸 D、聚丙烯酸类压敏胶 E、醋酸
1、可在经皮给药系统中作为经皮吸收的促进剂的是（ ）
2、在经皮给药系统中用于支持药库或压敏胶等的薄膜（ ）
3、主要用于经皮给药系统中作为粘胶层的保护的是（ ）
4、在经皮给药系统中起到把装置黏附到皮肤上作用的是（ ）
[5-9] 请将以下选项与透皮给药系统的结构相对应
A、乙烯-醋酸乙烯共聚物 B、药物及透皮捉进剂
C、复合铝箔膜 D、压敏胶 E、塑料薄膜
5、控释膜（ ）
6、粘附层（ ）
7、保护膜（ ）
8、药物库（ ）
9、裱背层（ ）
四、多选题
1、透皮给药系统常由（ ）组成。
A、裱背层 B、药物贮库 C、控释膜 D、粘附层 E、保护膜
2、可用作透皮吸收促进剂的有： (BE)
A、液体石蜡 B、二甲基亚砜
C、硬脂酸 D、山梨酸
E、月桂氮卓酮
3、影响透皮吸收的因素是： (ABCDE)
A、药物的分子量 B、药物的低共熔点
C、皮肤的水合作用 D、药物晶型
E、透皮吸收促进剂
4、TDDS的制备方法有（ ）
A、骨架黏合工艺 B、超声分散工艺
C、逆相蒸发工艺 D、涂膜复合工艺
E、充填热合工艺
5、可以在经皮给药系统中作为渗透促进剂的是（ ）
A、月桂氮酮 B、聚乙二醇200 C、二甲基亚砜 D、薄荷醇 E、尿素
6、经皮吸收制剂中常用的压敏胶有（ ）
A、乙烯酸类 B、聚硅氧烷类 C、水凝胶类
D、聚异丁烯类 E、聚丙烯酸类’
7、下列关于经皮给药系统的质量控制，正确的为
A、经皮吸收制剂的生物利用度应与口服制剂接近
B、经皮吸收制剂可不进行药物含量检查
C、经皮吸收制剂需进行体外释放度测定
D、一般情况下，经皮吸收制剂中药物的释放速率应小于药物的透皮速率
E、经皮吸收制剂应进行黏合性能的检查