结肠癌患者Wnt信号通路的变化和作用

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Wnt信号通路

3.心脑血管疾病
LRP
（low density lipo-protein receptor related protein）
Cys
Wnt信号受损冠心病
Arg
Thank you！
Ⅱ. 黑素干细胞Wnt信号通路的失活可导致脱色素，头发即呈现出灰色。 Ⅲ. 头发毛囊干细胞中的异常Wnt信号会阻止头发的再生。
10 June 2011
Wnt信号通路与人类疾病
1.癌症
APC基因突变
β-catenin基因突变
β-catenin降解复合物合成障碍
β-catenin无法被磷酸化和泛素化降解
功能
1、参与胚胎发育
促进体节形成
胚胎形成
促进体轴形成
抑制头形成
组织器官发生生殖系统发生
脑、心脏、肺……
Wnt-4抑制雄激素合成
功能
2、参与干细胞的更新和分化
Brain Area-Specific Effect of TGF-β Signaling on Wnt-Dependent Neural Stem Cell Expansion
机理
机理
Wnt信号通路概括 Wnt→Fzd→Dsh→ β-Catenin降解复合体解聚→ β-Catenin入核→
TCF/LEF→下游基因转录
机理
机理
Wnt信号通路中的重要蛋白
Wnt蛋白
Frizzled（Fzd或Frz） Dishevelled（Dsh或Dvl） GSK3 CK1
Axin
APC β-Catenin TCF/ LEF
功能
2、参与干细胞的更新和分化
Coordinated Activation of Wnt in Epithelial and Melanocyte Stem Cells Initiates

Wnt信号通路在自身免疫性疾病中的作用研究进展

doi:10.3969/j.issn.1000⁃484X.2021.02.025Wnt 信号通路在自身免疫性疾病中的作用研究进展①陈　爽　张晓敏　(天津医科大学眼科医院,天津300384) 中图分类号　R⁃1 文献标志码　A 文章编号　1000⁃484X (2021)02⁃0254⁃05①本文为国家自然科学基金项目(81671642)㊂作者简介:陈　爽,女,在读硕士,主要从事自身免疫性葡萄膜炎的发病机制和防治方面的研究,E⁃mail:cs1356824572@㊂通信作者及指导教师:张晓敏,女,博士,教授,博士生导师,主要从事眼免疫性疾病发病机制和新型治疗方法的研究,E⁃mail:xzhang08@㊂[摘　要]　Wnt 信号通路可调控多个重要生理病理过程,包括细胞增殖㊁组织再生㊁胚胎发育等㊂研究表明,Wnt 信号通路的异常表达在多发性硬化㊁类风湿关节炎㊁炎症性肠病等自身免疫性疾病(AID)的发生㊁发展中发挥重要作用㊂本文就Wnt 信号通路在AID 中发挥的作用进行综述㊂[关键词]　Wnt 信号通路;自身免疫性疾病;多发性硬化;类风湿关节炎;炎症性肠病Research progress on role of Wnt signaling pathway in autoimmune diseasesCHEN Shuang ,ZHANG Xiao⁃Min .Tianjin Medical University Eye Hospital ,Tianjin 300384,China[Abstract ]　Wnt signaling pathway can regulate many important physiological and pathological processes,including cellproliferation,tissue regeneration,embryonic development and so on.Studies have shown that the abnormal expression of Wnt signaling pathway plays an important role in the occurrence and development of autoimmune diseases (AID)such as multiple sclerosis,rheumatoid arthritis,inflammatory bowel disease.This article reviews the role of Wnt signaling pathway in AID.[Key words ]　Wnt signaling pathway;Autoimmune disease;Multiple sclerosis;Rheumatoid arthritis;Inflammatory bowel disease 自身免疫性疾病(autoimmune disease,AID)是一类免疫应答紊乱致使免疫系统对自身抗原攻击所产生的疾病㊂已知的AID 有80多种,其分类广泛,患病率为7.6%~9.4%,但其发病机制尚不明确[1]㊂AID 的治疗多选用激素和免疫抑制剂,长期使用会对机体产生较大的副作用;新型生物制剂具有更强的靶向性,但其长期疗效和安全性还需进一步研究[2]㊂通过研究AID 的免疫学和分子生物学机制,可采用基因治疗的方式调节炎症因子的水平以及淋巴细胞浸润的部位,提高临床疗效[3]㊂Wnt 信号通路在淋巴细胞的发育㊁分化及功能维持中发挥重要作用,Wnt 信号传导可调控Th17细胞的分化㊁细胞毒性T 细胞的活化㊁DC 的免疫耐受性㊁CD8+记忆性T 细胞的形成㊁调节性T 细胞的数量和功能[4⁃7]㊂多项研究表明,Wnt 信号通路在多种AID 中异常表达,在动物模型中,改变Wnt 信号的激活状态可有效改善AID 病情[8⁃11]㊂1　Wnt 信号通路的组成结构Wnt 信号通路是一条高度保守的信号转导通路,最早发现于36年前,研究小鼠病毒性乳腺肿瘤时发现了原癌基因int1,后来证实其与果蝇无翅基因(Wingless)同源[12]㊂于是将二者合并命名为Wnt,目前在哺乳动物中发现了19种Wnt 配体㊂除Wnt 配体外,Wnt 信号通路的主要组成成分还包括跨膜受体㊁抑制剂和靶基因㊂Wnt 信号通路分为Wnt /β⁃catenin 信号通路㊁Wnt /Planar Cell Polarity (PCP )信号通路和Wnt /Calcium(Ca 2+)信号通路;其中,Wnt /β⁃catenin 信号通路被称为Wnt 经典通路,而后两者被称为非经典Wnt 通路㊂2　Wnt 信号通路的调控机制2.1　经典Wnt 信号通路　Wnt /β⁃catenin 信号通路的标志是β⁃catenin 向核内聚集转移㊁在核内激活目的基因㊂轴蛋白Axin㊁腺瘤样结肠息肉易感基因APC㊁酪氨酸蛋白激酶CK1㊁糖原合成酶激酶GSK3共同组成Axin 复合体,调节细胞质中β⁃catenin 的稳定性,在Wnt /β⁃catenin 信号输出中起关键作用[13⁃14]㊂在缺乏特异性Wnt 配体时,细胞膜内的β⁃catenin 结合在Axin 复合体上,CK1和GSK3依次磷酸化β⁃catenin 的氨基端,使β⁃catenin 被E3泛素连㊃452㊃中国免疫学杂志2021年第37卷接酶亚基β⁃Trcp识别,随后β⁃catenin被泛素化并降解[13⁃14]㊂当Wnt配体与跨膜蛋白Frizzled(Fzd)受体和共受体低密度脂蛋白受体相关蛋白LRP6结合,形成类似于Wnt⁃Fz⁃LRP6的复合体时,Wnt/β⁃catenin信号通路被激活;同时招募支架蛋白Dishevelled(Dvl),导致LRP6磷酸化并活化,Axin复合体与磷酸化的LRP6结合;同时Axin复合体介导的β⁃catenin磷酸化被抑制,β⁃catenin稳定聚集并转移进入细胞核,同TCF/LEF结合形成复合体,激活Wnt下游靶基因转录表达[13⁃14]㊂2.2　非经典Wnt信号通路　Wnt/Ca2+信号通路是通过磷脂酶介导的,导致细胞内游离钙离子瞬时增加,进而激活蛋白激酶PKC和钙调蛋白介导的蛋白激酶CaMKⅡ,促进活化T细胞核因子NFAT的转录过程㊁阻断β⁃catenin信号通路或参与细胞黏附等[15]㊂Wnt配体与Fzd受体结合,和共受体Ror1/2相互作用,膜结合酶PLC使膜结合型磷脂酰肌醇二膦酸脂产生肌醇三磷酸IP3和二酰基甘油DAG,而Dvl㊁Axin和GSK组成Dvl⁃Axin⁃GSK三联复合体,介导共受体Ror的磷酸化㊂IP3引起内质网释放Ca2+,随后Cn和CaMKⅡ被激活,进而分别激活NFAT和NFκB;DAG被内质网释放的Ca2+激活,随后激活PKC,进而激活NFκB和CREB;NFAT㊁NFκB和CREB转移入核并转录下游基因[15]㊂Wnt/PCP信号通路的核心分子包括Fzd㊁Van Gogh(Vang)㊁Dvl㊁Prickle和Diego,在细胞内形成Fzd⁃Dvl⁃Diego⁃stan复合体和Vang⁃Prickle复合体,其中Diego连接Dvl正向调节Wnt/PCP信号通路,而Prickle通过阻断两者的连接负向调节Wnt/PCP信号[16⁃17]㊂Wnt/PCP信号通路导致GTP酶RhoA和Rac1的激活,从而激活氨基末端激酶JNK和Rho相关的蛋白激酶ROCK,并导致细胞骨架的重塑㊁细胞黏附和运动的改变[16⁃17]㊂3　Wnt信号通路与AIDWnt信号通路在淋巴细胞的增殖分化,以及功能维持中发挥重要作用㊂Wnt信号通路调节胸腺和外周淋巴组织中T细胞的发育和分化过程,在T细胞分化的任何阶段,该途径的功能障碍可导致严重的自身免疫,包括实验性自身免疫性脑脊髓炎或免疫缺陷[18]㊂Wnt信号可以调控DC引起强大的调节性T细胞反应,Wnt信号通路代表抗原提呈细胞抑制过度炎症的分子开关,从而保护宿主免受免疫介导的病理损伤[19]㊂在多种AID中,Wnt信号存在异常表达㊂3.1　Wnt信号通路与多发性硬化(multiple scler⁃osis,MS)　MS是一种中枢神经系统(central nervous system,CNS)脱髓鞘疾病,其特征在于髓鞘丢失和神经元变性㊂实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)的小鼠已被广泛用于模拟MS相关的神经系统并发症,包括CNS脱髓鞘㊁神经炎症和运动损伤㊂SCHNEIDER等[20]检测了EAE小鼠脊髓中Wnt信号蛋白的表达,发现Wnt信号通路在脊髓中显著上调,且Wnt信号通路的异常激活有助于EAE相关慢性疼痛的进展㊂随后,LENGFELD等[21]发现在人MS和小鼠EAE模型的CNS内皮细胞中,经典Wnt 信号通路上调㊂通过Wnt信号转导报告小鼠Axin2 (LacZ),SCHNEIDER等[20]还发现Wnt信号传导的增强可能支持神经源过程以应对免疫介导的神经炎症时的神经元缺陷㊂最近有一项研究证明,中枢神经系统脱髓鞘后,脱髓鞘白质内的离散生态位中形成的独特微环境决定了少突胶质前体细胞OPCs分化为再生髓鞘少突胶质细胞OLs还是再生髓鞘雪旺细胞SCs[22]㊂通过转录组图谱比较,这一生态位富含骨形态发生蛋白(bone morphogenetic proteins, BMPs)和Wnt信号通路的分泌配体,这些配体由激活的OPCs和内皮细胞产生;而非血管区的反应性星形胶质细胞表达BMP/Wnt的双重拮抗剂Sostdc1[22]㊂血脑屏障(blood brain barrier,BBB)的破坏是MS的一个明确而早期的特征,它直接损害CNS,促进免疫细胞浸润,并影响临床疗效㊂在EAE/MS中,CNS血管中活化的Wnt/β⁃catenin信号恢复了部分BBB的功能,限制了免疫细胞向中枢神经系统的浸润[21]㊂全基因组关联研究显示,单核苷酸多态性rs1335532的微小变异与MS的低风险相关,保护性的rs1335532等位基因为Wnt信号通路的靶基因ASCL2转录因子创造了功能结合位点;在保护性的rs1335532等位基因存在的情况下,Wnt信号通路的激活导致CD58启动子活性增加,CD58结合CD2受体刺激调节性T细胞,发挥对MS的保护作用[23]㊂Wnt信号通路在MS中显著上调,发挥保护作用㊂3.2　Wnt信号通路与类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)　RA是一种病因不明的对称性多关节AID,目前认为是由类风湿因子和抗瓜氨酸肽抗体ACPA2种已知抗体引起的,其特征是滑膜炎症和增殖㊁伴有软骨侵蚀和骨丢失,临床表现为持续的滑膜炎症㊁关节炎症和关节破坏[24⁃25]㊂成纤维细胞样滑膜细胞(fibroblast⁃like synoviocytes,FLS)在RA㊃552㊃陈　爽等　Wnt信号通路在自身免疫性疾病中的作用研究进展　第2期的发病机制中发挥重要作用,而β⁃catenin信号通路有助于RA中FLS的稳定活化㊂Wnt拮抗剂Dickkopf⁃1(DKK⁃1)是FLS在炎症中分泌的,该蛋白被认为是RA成骨细胞⁃破骨细胞轴失衡的主要调节因子[26]㊂通过荟萃分析评估发现,RA患者血清DKK⁃1水平较健康对照组升高,表明DKK⁃1在RA 的发病机制和治疗中具有重要作用[27]㊂肿瘤坏死因子生物抑制剂的治疗会迅速降低RA患者血清中DKK⁃1水平,减少骨吸收㊁增加骨形成[28]㊂Wnt信号通路拮抗剂的过度分泌导致成骨细胞的分化和功能受损,破坏骨侵蚀的修复能力㊂另一项研究通过Wnt5a敲除小鼠检测内源性Wnt5a对于关节的影响,结果显示Wnt5a敲除小鼠对关节炎发展具有抗性㊁Wnt5a通过促进炎症和破骨细胞融合来调节关节炎的发展[9]㊂胶原溶解基质金属蛋白酶MMP1和MMP13对软骨胶原的不可逆破坏是与关节炎等组织破坏相关的病理过程中的一个关键因素,而炎症诱导的活化蛋白⁃1(activator protein⁃1,AP⁃1)转录因子是MMP1和MMP13基因的重要调节因子㊂MACDONALD等[29]已经证明CFOs与近端MMP1启动子内的AP⁃1顺式元件结合,CFOs对MMP1的表达有显著的促进作用,而沉默Wnt相关的富含半胱氨酸的核蛋白CSRNP1导致MMP1的大量抑制; DNA结合分析表明,CSRNP1选择性地促进人软骨细胞MMP1地表达,减弱炎症组织损伤㊂3.3　Wnt信号通路与炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)　IBD是一种胃肠道衰弱疾病,主要包括克罗恩病(crohn′s disease,CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)[30]㊂IBD的病因尚不明确,以腹痛㊁腹泻㊁肠梗阻㊁肠穿孔等为主要临床表现,以肠黏膜慢性反复发炎㊁引起血性腹泻和严重腹痛等为主要特征,反复的组织损伤和修复最终导致黏膜功能的丧失,并可能引发结肠炎相关癌症[31]㊂CD的特点是Paneth细胞产生的抗菌α⁃防御素的特异性减少和黏膜黏附菌的存在,UC的特点是结肠黏液层缺陷和杯状细胞数量减少[32⁃33]㊂小鼠中Dkk⁃1的全身性表达导致Wnt靶基因的表达迅速被抑制,小肠和结肠的增殖受到抑制,说明Wnt是成人小肠和结肠的重要生长因子[34]㊂在小鼠Tcf⁃4基因敲除模型中,Tcf⁃4在杂合子小鼠中表达的降低足以引起Paneth细胞α⁃防御素水平和细菌杀伤活性的显著降低,导致CD的产生[32]㊂炎症性肠病相关大肠癌的全基因组测序分析显示,在IBD患者的肿瘤中,SOX9和EP300的突变频率更高或更独特;还揭示了GTP酶RhoA和Rac1成分的重复突变,表明Wnt信号通路在IBD大肠肿瘤的发生中发挥了作用[35]㊂WISP1是分泌的基质细胞蛋白,在IBD中增加并且有助于肠道中的促炎性级联反应,可以调节Wnt/β⁃catenin途径[36]㊂WiF⁃1是Wnt信号通路的一种抑制蛋白,在CD和UC的活检组织中,WiF⁃1的表达明显增强[37]㊂IBD小鼠中miRNA31表达量增加,调节Wnt和Hippo信号通路促进上皮再生,免疫反应减弱,减轻炎症程度[38]㊂调节性T细胞中β⁃catenin的稳定表达提高了调节性T细胞的存活率,并诱导了非调节性T细胞无应答[39]㊂在IBD模型小鼠中,阻断DC中β⁃catenin的表达增强了炎症反应和疾病,β⁃catenin使DC处于耐受状态,限制了炎症反应[40]㊂3.4　Wnt信号通路与其他AID　系统性红斑狼疮(system lupus erythematosus,SLE)是一种病因不明的慢性AID,其特征是多种免疫异常,包括丧失对自身抗原的免疫耐受㊁异常淋巴细胞活化和自身抗体产生;miRNA分析发现潜在靶基因主要富集于发育过程,且参与调控Wnt信号通路[41]㊂白癜风是最常见的人类色素性疾病,其特征在于成熟的表皮黑色素细胞的进行性自身免疫性破坏,Wnt/β⁃catenin在不同色素沉着系统中具有增殖㊁迁移和分化作用[42]㊂在黑色素瘤患者中,长链非编码BANCR普遍存在高表达,可通过激活Wnt/β⁃catenin信号通路调控黑色素瘤细胞迁移和侵袭能力[43]㊂系统性硬化症(systemic sclerosis,SSc)是一种自身免疫性结缔组织病,导致皮肤纤维化㊂有研究表明,Wnt/β⁃catenin信号通路在SSc小鼠的皮肤和肺中过度活化[44]㊂甲基帽结合蛋白MeCP2通过Wnt拮抗剂sFRP1的表观遗传抑制积极调节细胞外基质的表达,导致增强的Wnt信号传导,启动和驱动SSc中成纤维细胞活化[45]㊂在结缔组织病相关的肺间质病变(CTD⁃ILD)中,下调Wnt/β⁃catenin信号通路可降低CTD⁃ILD纤维化的发生[46]㊂马复发性葡萄膜炎是马中严重且常见的致盲疾病,其呈现自身反应性侵入性T细胞,导致内眼破坏㊂HAUCK等[10]发现补体和凝血级联的显著上调和经典Wnt信号传导的负旁分泌调节剂的下调,包括Wnt抑制剂DKK3和SFRP2㊂4　结语综上所述,Wnt信号通路在AID的发生发展中发挥重要作用,但具体机制有待进一步研究㊂AID常因病因不明给治疗带来困扰,探索针对Wnt信号通路的新的治疗靶点,将为AID的诊治提供新方向㊂㊃652㊃中国免疫学杂志2021年第37卷参考文献:[1]　COOPER G S,BYNUM M L,SOMERS E C.Recent insights in theepidemiology of autoimmune diseases:improved prevalence estimates and understanding of clustering of diseases[J].J Autoimmun,2009,33(3⁃4):197⁃207.DOI:10.1016/ j.jaut.2009.09.008.[2]　WOLFE R M,ANG D 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Wnt细胞信号通路在肝癌发生、发展及治疗中的意义及其研究进展

Wnt细胞信号通路在肝癌发生、发展及治疗中的意义及其研究进展发表时间：2013-08-20T17:21:50.857Z 来源：《医药前沿》2013年第21期供稿作者：杨斌[导读] 肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。

由于肝癌对化疗的耐药性,手术治疗及其他物理治疗如冷冻、栓塞、微波等是治疗肝癌的主要手段。

杨斌 (邛崃市医疗中心医院内三科四川成都 611530)【摘要】 Wnt细胞信号通路的改变可能是肿瘤发生的共同途径。

已经发现Wnt细胞信号通路的信号传递及其下游分子的激活在肝癌的发生与发展中有重要的意义。

了解肝癌细胞中Wnt信号通路在肝癌的发生及发展中的具体作用,以及Wnt通路各调节因子的相互作用;对深入探讨肝癌发生、发展及转移的机制,及寻找新的肝癌治疗靶点提供理论依据。

【关键词】 Wnt细胞信号通路肝癌【中图分类号】R73-3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）21-0350-03The significance and progress of Wnt cell signal pathway in the occurrence,development and treatment of hepatocellular carcinoma 【Abstract】Wnt cell signal pathway may be the common pathway of cancer cell proliferation.It have found that the activation of Wnt cell signal pathway and its downstream molecules has important significance in the occurrence and development of hepatocellular carcinoma.For further study the mechanism of hepatocellular carcinoma’ carcinogenesis,development and metastasis,so far as to find new therapeutic targets and provide a theoretical basis.It is very necessary to study both the specific role of Wnt signaling pathway in the occurrence and development of hepatocellular carcinoma and the interaction of the Wnt pathway regulating factor.【Key words】 Wnt cell signal pathway hepatocellular carcinoma引言肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。

E M T 即上皮间质转化背景

E M T 即上皮间质转化,是指上皮细胞在特定的生理和病理情况下向间充质细胞转分化的现象, 这一概念是Greenber和Hay在1982年提出的, 他们发现晶状体上皮细胞在胶原凝胶中可以形成伪足, 转变为间质细胞样形态。

其后陆续有报道很多物种的原肠胚形成、神经嵴细胞迁移形成神经管, 心瓣膜、颅面结构以及肌肉骨骼系统的形成都有赖于E M T。

在各类细胞中, E M T现象与肿瘤的浸润转移密切相关。

发生E M T的上皮细胞在经历了短暂的结构改变后,极性丧失, 与周围细胞和基质的接触减少, 细胞的迁移和运动能力增强, 同时细胞表型发生改变, 上皮表型, 如角蛋白丝、 E 钙粘素逐渐丧失, 而获得了间质表型, 如波形蛋白、纤维连接蛋白、N 钙粘素、α-S M A的表达等。

在实体瘤中, 肿瘤中央的细胞呈现上皮表型, 而周围的细胞常分散呈现间质细胞表型, 这些细胞有较强的运动能力, 可浸润和转移。

一旦这些细胞转移到淋巴结则重新呈现上皮表型。

即所谓的上皮间充质转化和间充质上皮转化Wnt 信号具有重要的生理功能，在早期的胚胎生长发育过程中，Wnt信号通路是脑和神经系统形成的必要因素。

同时，Wnt信号与干细胞自我更新和分化调控也密切相关，Wnt信号通路对于造血干细胞的自我更新有着重要意义，还维持小肠组织的稳定性，调节骨密度以及脂肪细胞的分化。

然而，Wnt信号转导途径的失调与多种已知的高发性癌变有关。

根据Wnt 蛋白转导信号的方式不同，Wnt 信号转导可以分为经典Wnt信号通路和非经典的。

经典Wnt通路通过核内β链接蛋白( β-catenin) 的累积，激活Wnt 相关靶基因，这条通路中的成分( β-catenin，Axin) 活化过度或者失调可引起肿瘤的形成;非经典通路又主要分为两条:(1) Wnt /Ca2 + 通路由Wnt5A 和Wnt11 激活，通过钙调蛋白依赖的激酶Ⅱ( CamkⅡ) 、钙调蛋白敏感的蛋白磷酸酶(Calcn) 和T 细胞核因子NF-AT 的作用，引起细胞内Ca2 + 增加并激活蛋白激酶C ( PKC ) ，调节肿瘤细胞之间的黏附。

Wnt信号通路在胃癌发生中的作用

育的很多过程。已知在哺乳动物的染色体中存在ｌ９
种Ｗｎ基因，这些基因的突变可能导致发育异常。ｔ
合Ｉ型钙黏蛋白的胞浆区结构形成的必需蛋白，参
与一黏蛋白与细胞骨架中肌动蛋白的连接。Ｗｎ钙ｔ
Ｗｎ信号通路主要由以下几种蛋白组成：ｔ白，ｔＷｎ蛋卷曲蛋白（ｉｌｄＦｚ，密度脂蛋白受体相关蛋ｆｚｅ，ｒ）低ｒｚ白５６ＬＰ５６，乱蛋白（ｉｅｅｅ，ｓ）糖原／（Ｒ／）散ＤｓｖｌｄＤｈ，ｈｌ合成酶激酶（Ｓ一Ｂ，ＧＫ３）结肠腺瘤腺瘤性息肉病蛋白
结合，量与ＡＣＧＫ３少Ｐ、Ｓ一Ｂ及Ａｉ合成复合体，ｘｎ结经泛素一白酶体途径而降解，细胞质内游离Ｂ蛋 — ｃｔｉａｅｎ水平极低，ｎ不足以产生Ｗｎ信号。只有当该ｔ信号通路成分或调节因子发生质和量的变化时，才
子，巴样增强因子（Ｃ／Ｅ）淋ＴＦＬＦ。Ｗｎ蛋白与卷曲蛋ｔ
白和ＬＰ５６结合后，Ｒ／启动Ｗｎ信号通路。研究发ｔ
现Ｗｎ信号通路主要有三种：① 经典Ｗｎ信号通ｔｔ
路（ｅｃｎｎｃｌＷｎ／一ａｎｎｐｔｗｙａ）ｈａ３［ｅｈＷｎ／一ａｎ『ＬＦｒＦ途径。通路通过稳定核内ｔｃｔｉ／Ｅ／Ｃ３［ｅｌｒ此
受体ＬＰ此为ｗｎ信号通路活化的重要起始步Ｒ，ｔ骤『１１。Ｗｎ蛋白与上述两种受体结合形成三聚体，ｔ将Ｗｎ信号通路是生物体中保守的信号通路，ｔ存

wnt通路转录因子

wnt通路转录因子
Wnt通路转录因子是一类在Wnt信号传导通路中发挥重要作用的蛋白质。

Wnt通路是一种参与细胞增殖、分化和体轴形成的信号传导通路，对于胚胎发育和成人组织再生都具有重要作用。

Wnt通路转录因子通过调控基因的转录来影响细胞命运和组织发育。

Wnt通路转录因子的代表性成员包括β-catenin、TCF/LEF（T-cell factor/lymphoid enhancer factor）、以及其他辅助转录因子。

其中，β-catenin是Wnt信号传导通路中的核心分子，它在没有Wnt信号时被特定的蛋白质复合物标记并降解，而在Wnt信号激活时，β-catenin得以稳定并进入细胞核，与TCF/LEF等转录因子结合，从而调节靶基因的转录。

Wnt通路转录因子在胚胎发育、干细胞命运决定、肿瘤发生等生物学过程中发挥着重要作用。

在胚胎发育中，Wnt通路转录因子参与了胚胎体轴的形成和器官的分化。

在成人组织中，Wnt通路转录因子也参与了组织的再生和修复过程。

此外，异常的Wnt通路转录因子活性与多种肿瘤的发生和发展密切相关，如乳腺癌、结肠癌等。

总的来说，Wnt通路转录因子作为Wnt信号传导通路的关键调节因子，对于细胞命运的决定、组织发育和疾病发生都具有重要作用，因此对其功能和调控机制的研究具有重要的理论和临床意义。

健脾通络方调控Wnt

·论著·健脾通络方调控Wnt/β-catenin信号通路对结直肠癌肝转移模型小鼠的影响及机制研究刘怡任建琳靖琳储金砚赵勇周霖吴杏黎【摘要】目的探讨健脾通络方对结直肠癌（CRC）肝转移模型小鼠的血清中转化生长因子-β（TGF-β）、IL-10表达和肝组织中Wnt3a、β-连环蛋白（β-catenin）和Ki-67蛋白表达的影响，并探讨其作用机制。

方法选取36只SPF级BALB/c裸鼠，通过在其脾脏注射人结肠癌细胞 HCT116建立CRC肝转移异位种植瘤模型，造模成功后采用随机数表法分为对照组、健脾通络方组、5-氟尿嘧啶（5-FU）组和健脾通络方＋5-FU组。

间隔1 d称量各组体重并观察活动度等情况；4周后使用小动物活体成像仪对肝转移情况进行拍照分析；采用ELISA法检测小鼠血清TGF-β、IL-10表达水平；采用H-E染色法观察各组的肿瘤转移情况；采用免疫组织化学染色法检测各组肝组织中Wnt3a、β-catenin和Ki-67蛋白表达情况。

结果随着给药时间延长，各组的体重均呈增加趋势。

在给药第21、28天，与对照组相比，其余3组的体重均较对照组显著降低（P均＜0.05），提示3组的体重增加趋势均较对照组显著减缓。

3个药物干预组的血清TGF-β、IL-10表达水平均较对照组显著降低（P均＜0.001）。

小动物活体成像显示，3个药物干预组的肝区荧光光子数均较对照组显著减少（P均＜0.05），提示3组的肝转移情况均较对照组显著减轻。

与对照组相比，其余3组的肝转移灶均减少，健脾通络方＋5-FU组的肝组织结构较完整，转移灶最少且体积较小。

与对照组相比，其余3组的肝组织中Wnt3a、β-catenin和Ki-67蛋白阳性表达率均显著降低（P均＜0.05）。

结论健脾通络方可降低CRC肝转移小鼠的血清TGF-β、IL-10表达水平，减轻免疫抑制，抑制 Wnt/β-catenin 通路信号相关蛋白的表达，从而抑制CRC的远处转移。

Wntβ-catenin信号通路与骨肉瘤

WmB∙catenin信号通路与骨肉瘤引言骨肉瘤是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，常发生在儿童和青少年的长骨中。

Wntβ-catenin信号通路被广泛认为在骨肉瘤的发生和发展中起着重要的作用。

本文将对Wntβ-catenin信号通路的基本机制以及其与骨肉瘤之间的关系进行详细的探讨。

Wntβ-catenin信号通路的基本机制Wntβ-catenin信号通路是一种重要的细胞信号通路,参与了胚胎发育、细胞增殖、分化和细胞极性的调控。

在正常情况下，Wnt信号的传导是通过细胞膜上的受体来启动的。

Wnt蛋白通过结合Frizz1ed受体和其共受体1RP5/6,激活和抑制一系列信号传导蛋白，最终导致β-catenin在胞浆中的积累。

积累的β-catenin 进一步进入细胞核，与转录因子进行结合，调控靶基因的转录活性。

Wntβ-catenin信号通路与骨肉瘤的关系Wntβ∙catenin信号通路是骨肉瘤发生和发展的关键信号通路之一。

许多研究表明，Wnt信号通路的活化在骨肉瘤中起着重要的作用。

首先，一些研究发现骨肉瘤患者中Wnt信号通路的成员如Frizz1ed受体、1RP5/6和β-catenin的表达水平明显升高。

其次，Wnt信号通路的激活可以促进骨肉瘤细胞的增殖和侵袭能力，同时抑制细胞凋亡。

最后，抑制Wnt信号可以抑制骨肉瘤细胞的增殖和侵袭，甚至诱导细胞凋亡。

Wntβ-catenin信号通路在治疗骨肉瘤中的应用由于WntB∙catenin信号通路在骨肉瘤中的重要作用，研究人员开始探索利用该信号通路进行骨肉瘤的治疗。

一些研究发现，通过抑制Wnt信号通路的活化，可以抑制骨肉瘤细胞的增殖和侵袭能力，并诱导细胞凋亡。

目前，一些针对Wnt信号通路的靶向药物也已经进入临床试验，展现出一定的治疗潜力。

结论WntB∙catenin信号通路与骨肉瘤之间存在着密切的关系。

该信号通路的活化在骨肉瘤的发生和发展中起着重要的作用，而抑制该信号通路的活化则有望成为骨肉瘤治疗的新策略。

Wnt／β-catenin信号通路与发育和疾病研究进展

Wnt／β-catenin信号通路与发育和疾病研究进展Wnt信号通路是参与发育过程的关键信号网络，能够参与组织特化和细胞迁移等的发育过程。

Wnt信号通路在成体动物组织内稳态的维持过程中同样发挥着重要的作用，异常的Wnt信号常与多种癌症的发生密切相关。

本文概述了近两年来Wnt信号通路的激活机制、与其他功能蛋白和通路间的交互影响及其在发育和疾病方面的最新进展。

1Wnt/β-catenin信号通路概述β-catenin是一个多功能蛋白分子。

细胞未激活时，细胞质中的β-catenin与细胞粘附分子相互结合，共同定位在细胞连接处，起维持细胞连接的作用，其余大部分自由β-catenin被降解。

当有特殊刺激诱导时，β-catenin降解受到抑制，并转移到细胞核中与转录因子TCF和LEF家族相互作用调节基因表达。

由Wnt 配体触发依赖于β-catenin的信号通路被称为canonical Wnt/β-catenin信号通路。

然而另一些Wnt配体能够通过不依赖β-catenin的机制引发Wnt信号通路的激活。

哺乳动物中，Wnt家族包括19个成员，其配体家族有10个，共受体有LRP5和6、Ryk和Ror2。

不同Wnt与配体的组合能够触发细胞特异性复合体的形成以及特异信号通路的激活并产生不同的效应[1]。

研究表明其它受体和配体同样能够影响Wnt或β-catenin信号通路，例如R-spondins信号通路能够通过孤儿G蛋白偶联的受体促进Wnt/β-catenin信号通路的活性[2]；此外，粘附分子NCAM诱发的信号亦能促进β-catenin的转录活性[3]。

Luckert等[4]通过两种蛋白组学的方法研究一条通路中的多个蛋白，发现了一种特定肝癌细胞系是如何响应canonicalWnt配体Wnt3a，稳定β-catenin，并同时响应noncanonical Wnt配体Wnt5a。

然而在某些特定情况下，两种配体对蛋白量或是蛋白磷酸化的状态起到的作用是截然相反的。

铁死亡调控信号通路以及在相关疾病中的研究进展

铁死亡调控信号通路以及在相关疾病中的研究进展一、本文概述铁死亡（Ferroptosis）是一种新型细胞死亡方式，其特点在于铁离子依赖性的脂质过氧化反应导致细胞死亡。

自2012年铁死亡概念被首次提出以来，其在生物学领域的研究逐渐深入，尤其在疾病发生机制和治疗策略中的应用前景备受关注。

本文旨在综述铁死亡调控信号通路的研究进展，并探讨其在相关疾病中的作用。

文章将首先简要介绍铁死亡的基本概念和调控机制，然后重点论述铁死亡在癌症、神经退行性疾病、心血管疾病等领域的研究现状，最后展望铁死亡作为潜在治疗靶点的未来发展方向。

通过本文的阐述，希望能为深入理解铁死亡的生物学意义及其在疾病治疗中的应用提供有益的参考。

二、铁死亡调控信号通路概述铁死亡是一种新型的细胞死亡方式，其特点在于铁依赖性的脂质过氧化物的积累导致了细胞死亡。

铁死亡调控信号通路的研究对于理解这一死亡方式的机制以及其在相关疾病中的作用具有重要意义。

铁死亡调控信号通路主要包括谷胱甘肽过氧化物酶4（GP4）通路、谷氨酸-半胱氨酸连接酶（GCL）通路以及铁代谢相关通路等。

GP4是铁死亡的核心调控因子，其活性受到多种因素的影响。

当GP4的活性被抑制时，细胞内的脂质过氧化物无法被有效清除，从而导致铁死亡的发生。

GCL是谷胱甘肽合成的关键酶，其活性直接影响细胞内谷胱甘肽的含量，进而影响GP4的活性，从而调控铁死亡的发生。

除了GP4和GCL通路外，铁代谢相关通路也是铁死亡调控的重要部分。

铁是铁死亡过程中脂质过氧化物产生所必需的，因此铁代谢的平衡对于铁死亡的调控至关重要。

铁摄入、储存、转运和利用等过程中的多种蛋白和分子都参与了铁死亡的调控。

近年来，对铁死亡调控信号通路的研究不断深入，不仅揭示了铁死亡的分子机制，也为相关疾病的治疗提供了新的思路和方法。

未来，随着研究的进一步深入，铁死亡调控信号通路及其在相关疾病中的作用将得到更深入的理解。

三、铁死亡调控信号通路在相关疾病中的研究进展近年来，随着对铁死亡机制的深入研究，科学家们逐渐发现这一独特的细胞死亡方式在许多疾病的发生和发展中扮演着关键角色。

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结肠癌患者Ｗｎｔ信号通路的变化和作用作者：陈伙辉汪森明陈燕武陈广幸吴凤坚张健来源：《中国实用医药》2009年第07期【摘要】目的探讨结肠癌患者Wnt信号通路的变化情况及其作用意义。

方法利用Human Genome U133 Plus 2.0基因芯片对结肠正常黏膜组织和癌组织基因表达谱进行检测，分析Wnt 信号通路基因表达变化情况。

结果 Wnt信号通路中FRP、Frizzled、CK2、p53、PP2A、CKIα、JNK、CaMKII、CaN、c-jun、cyc-D等关键基因均呈下调，调控着细胞周期、基因转录等。

结论 Wnt信号通路可能是调控结肠癌演变过程的重要信号通路之一。

【关键词】结肠癌; Wnt信号通路; 基因芯片The changes and and roles of Wnt signaling pathway in colon cancer patientsCHEN Di-hui,WANG Shen-ming,CHEN Yan-wu.The Second Peop le’s Hospital of Zhaoqing, Guangdong 526020, China【Abstract】 Objective To study the changes and roles of Wnt signaling pathway in colon cancer patients.Methods The Human Genome U133 Plus 2.0 Array were used to analyze gene expression profiles in colon cancer and normal tissues.The genes related to Wnt signaling pathway were selected through genechip data analyasis.Results The key genes related to Wnt signaling pathway of FRP, Frizzled, CK2, p53, PP2A, CKIα, JNK, CaMKII, CaN, c-jun, cyc-D were down regulation, which controled the cell cycle and gene transcription of the vascular endothelial cell. Conclusion Wnt signaling pathway may be one of the most important pathway to control the development of colon cancer.【Key words】 Colon cancer; Wnt signaling pathway; Genechip结肠癌是我国常见恶性肿瘤之一，早期症状不明显，无特异性，晚期表现为大便习惯改变，早期诊断、有效地判断病情的发展、评估预后对降低结肠癌病死率十分重要。

而进一步深入研究结肠癌发生机制，是更好防治结肠癌的必要基础。

近年研究发现Wnt(果蝇无翅基因wingless与小鼠基因Int-1的缩合)信号途径调节控制着许多生命过程，参与细胞的癌变、增殖、分化、凋亡等[1-2]。

Wnt信号通路与结肠癌之间的关系研究有待进一步深入探讨。

本实验旨在探讨Wnt信号通路与结肠癌形成的部分分子作用机制，以期为结肠癌的临床防治提供一种新的方法。

1 资料与方法1.1 组织标本与分组所有病例标本均取自肇庆市第二人民医院内窥镜室纤维结肠镜摘除活检标本，所有标本均得到患者的知情同意，所有患者检查前均未接受化疗、放疗或其他针对肿瘤的治疗。

所取标本一部分在离体后60 s内迅速放入冻存管，置入液氮罐保存。

其余所有标本均经病理组织学观察证实。

根据病检结果分为正常组织组（A组）和结肠癌组（B组），每组各纳入3例标本。

1.2 基因表达谱芯片检测 TRIzol一步法提取上述2组标本总RNA，并进行纯化和质检。

以各组总RNA为模板合成双链cDNA；体外转录生成生物素标记的cRNA;纯化和片段化处理后，取10 μg cRNA与Human Genome U133 Plus2.0 Array进行杂交、洗脱、染色扫描检测信号。

1.3 芯片图像的采集与数据分析采用Affymetrix扫描仪进行扫描。

差异表达基因的判断标准为：change为I，Ratio≥1，实验组Detection为P的为上调基因；change为D，Ratio≤－1，对照组Detection为P的为下调基因。

1.4 pathway查询分析通过kegg pathway database (www.genome.jp/kegg/)查询B vs A的差异基因参与的pathway信号通路。

2 结果2.1 股静脉组织的总RNA提取及电泳图各组股静脉组织总RNA的OD260/OD280介于1.8～2.0之间，行琼脂糖凝胶电泳，28SRNA和18SRNA条带整齐，28S与18S的吸光值之比约为2，制备的总RNA样品合格（图1）。

2.2 差异基因表达2.2.1 概况见表1。

2.2.2 pathway查询结果主要涉及了Wnt、MAPK、Focal adhension、Toll-like等多个信号通路。

Wnt信号通路上游基因FRP；通路下游基因CK2、p53、PKA、PP2A、β-catenin、CKIα、Rac、CaMKII、CaN以及通路末端基因fra-1、cyc-D均呈上调差异表达；而Wnt信号通路上游基因PLC则呈下调状态。

图中是B vs A对比的差异表达基因映射入Wnt信号通路结果，红色代表基因表达上调，蓝色代表基因表达下调（图2）。

3 讨论结肠癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，随着生活水平的提高和饮食习惯的改变，其发病率呈逐年上升的趋势[3]。

在过去的几十年，许多新药和新方法的综合应用使得结肠癌患者的生存率有了相当的提高。

但结肠癌的转移与复发仍然是临床上面临的主要难题，是治疗失败的主要原因。

所以很有必要对结肠癌发生的分子机制进行深入研究。

既往的研究表明结肠癌的形成是一个涉及多基因，多系统的疾病[4,5]。

这些基因构建成庞大的信号转导系统，影响着肿瘤的演变状态。

细胞外各种刺激通过相应介质与细胞膜上相应受体结合后诱发细胞内一系列级联反应，使细胞增殖分化或周期停滞，构成细胞信号转导系统。

Wnt信号通路有3条主要分支[6-9]：①经典的Wnt-β-catenin-LEF/TCF通路。

这条通路激活后将募集细胞内β-catenin，后者活化转移人细胞核，与转录因子LEF/TCF等共同作用激活特异基因的转录；②细胞极性通路。

调控细胞骨架的重排；③Wnt/Ca2+通路，通过钙依赖性激酶、钙调蛋白和转录因子NF-AT起作用。

β-catenin不能被GSK-3β磷酸化，避免β-catenin经泛素一蛋白酶体系统降解，导致β-catenin在细胞质内聚集，聚集到一定量后转位到胞核中，与转录因子TCF/LEF结合而激活下游靶基因的转录，引起细胞增殖加快、凋亡抵抗。

在此系统中，癌基因的激活和抑癌基因的失活刺激细胞加速增殖与无限生长或抑制凋亡，导致肿瘤发生。

有研究表明[10,11]：Wnt-β-catenin 通路调节TCF/LEF基因在一些肿瘤中广泛被过度激活，例如黑素瘤、肝细胞癌、毛囊癌、成神经管细胞瘤等；对Wnt通路的组分结构功能以及相互作用的研究，发现Wnt-β-catenin与TCF的结合位点与APC、cadherin和Axin不同，可以为分子药物设计提供潜在的靶位，该通路的抑制剂可能成为新的抗癌前体药物。

本实验研究之信号通路显示，差异表达之基因均呈现下调趋势，有FRP、CK2、p53、PKA、PP2A、β-catenin、CKIα、Rac、CaMKII、CaN、fra-1、cyc-D、PLC等。

这些基因通过网络传递信息，相互协调、相互调控。

FRP为Wnt信号通路的上游基因，在机体受到外界的刺激后，呈现下调抑制状态，调控影响着下游基因，如CK2、p53、PKA、PP2A、β-catenin、CKIα、Rac、CaMKII、CaN等，而这些基因将不同信号传导通路介导的信号加以整合,起着多种信号的交汇点或共同通路的作用。

末端效应基因如fra-1、cyc-D等基因异常表达，调控细胞的细胞周期和基因转录等，进而影响细胞生长状态与功能。

本实验提示：结肠癌发生有多个基因表达的异常表达，通过所编码的蛋白质表达质与量的改变，使细胞的生长调控失常，代谢状态异常等，最终导致了细胞的生长失去正常调控，向恶性转化。

临床上如干扰其中的转导途径，就有可能预先中止肿瘤的发生或者减轻肿瘤的危害程度，从而为临床结肠癌的防治提供新的方向和靶点。

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