UTD遗传性鱼鳞病概述

UTD:遗传性鱼鳞病概述文献评审有效期至：2018-07. | 专题最后更新日期：2016-12-06.There is a newer version of this topic available in English.该主题有一个新的英文版本。

引言—鱼鳞病也称为角化性疾病，是一组以全身皮肤不同程度脱屑为特征的异质性疾病。

绝大多数鱼鳞病是遗传的，但在恶性肿瘤、自身免疫性或感染性疾病以及营养缺乏的情况下，也可出现获得性鱼鳞病。

大多数遗传性鱼鳞病的分子基础和病理生理学已经明确，目前已发现50多种致病性基因突变，这些基因编码的结构蛋白或酶参与多种不同的细胞功能，从DNA修复到皮肤屏障稳态不等[1]。

其中任何成分异常都会导致相当刻板性的表皮反应，出现表皮增生、角质层增厚并伴随异常脱屑和皮肤表面明显的鳞屑堆积[2]。

本专题将按照2009年鱼鳞病共识会议达成的统一命名法来总结遗传性鱼鳞病的主要类型[1]。

副肿瘤性鱼鳞病将单独讨论。

(参见“内部恶性肿瘤的皮肤表现”，关于‘获得性鱼鳞病’一节)流行病学—寻常型鱼鳞病和X连锁鱼鳞病是最常见的鱼鳞病类型，估计发病率分别为1/250例新生儿和1/6000例男性新生儿[3,4]。

常染色体隐性先天性鱼鳞病罕见，总发病率估计约为1/200,000例新生儿，其包括板层状鱼鳞病(lamellar ichthyosis, LI)、先天性鱼鳞病样红皮病(congenital ichthyosiform erythroderma, CIE)和丑角样鱼鳞病(harlequin ichthyosis, HI)[5]。

表皮的结构与功能—成人的平均皮肤表面积是1.8平方米，包含近850亿个有核细胞，每日需要产生30亿的角质形成细胞来实现简单的更替[6,7]。

这一细胞需求由一群角质形成干细胞来满足，这些干细胞生长周期缓慢，生成具有丝分裂活性的表皮基底层细胞，后者进入终末分化途径。

在单个细胞从基底层到角质层约28日的历程中，通过精确的时间和空间基因表达调控，角质形成细胞分化，使单个细胞出现一系列变化。

这一循环周期需要合成部位相关蛋白，包括黏附分子和结构蛋白，也合成胆固醇和建立脂质屏障所需的其他成分。

在基底层，细胞产生细胞外基质蛋白以确保与下层真皮的紧密黏附，也合成基底层特异性角蛋白5和14，这两者是负责角质形成细胞结构完整性的中间丝家族的成员。

随着基底层细胞进展至棘层，细胞停止分裂，开始表达一系列分化特异性蛋白。

这包括新角蛋白1和10，以及构建脂质屏障所需的物质(即葡糖神经酰胺、磷脂和游离甾醇)，后者被包装成专门的细胞器，称为板层小体[8]。

在颗粒层，细胞合成广泛交联的角化包膜所需的其他蛋白成分并包装成透明角质颗粒。

从颗粒层过渡到角质层，角质形成细胞进入角质化途径，细胞变得无核，并且结构蛋白(如外皮蛋白、兜甲蛋白和envoplakin)和角蛋白中间丝网络之间形成酶性交联。

在这个阶段，来自板层小体的脂质囊膜被挤压进入细胞间隙，形成由神经酰胺、胆固醇和游离脂肪酸组成的脂质屏障[9]。

这个过程会产生富含脂质的角质层，其中主要含角化细胞，角化细胞为扁平的、多面体的、由交联蛋白组成的无核细胞。

通过一些尚未完全清楚的途径(涉及蛋白酶的作用)，角化细胞的黏附力会被改变，允许表皮的表面脱屑[10]。

分类—基于临床表型、遗传方式和分子缺陷，2009年分类共识将鱼鳞病分为两个主要类型：非综合征型和综合征型；前者中疾病的表型表达仅见于皮肤，而后者还累及其他器官或系统(表1A-B)[1]。

(参见下文‘非综合征型遗传性鱼鳞病’和‘综合征型鱼鳞病’)非综合征型遗传性鱼鳞病常见鱼鳞病寻常型鱼鳞病—寻常型鱼鳞病(MIM #146700)是最常见的遗传性鱼鳞病。

它是由丝聚蛋白基因(FLG)功能丧失性突变所致，以常染色体半显性方式遗传，不完全外显[11,12]。

有一个突变等位基因的个体表型轻微，而2个基因都突变者会表现为严重的疾病。

组织学方面，寻常型鱼鳞病的特点是透明角质颗粒减少或无颗粒层。

临床表现包括白色到灰色的细鳞屑，分布以腹部和四肢伸侧最明显，皮褶处和面部不受累(图片1A-C)。

掌、跖皮肤纹理增加(图片2)。

许多患者出现毛周角化病(毛囊周围角化性隆起)，以上臂和腿部最明显。

严重程度有明显的季节性变化，温暖和阳光充足且环境湿度高时会改善，而干燥、寒冷时会加重。

寻常型鱼鳞病与特应症风险增加有关，特应症包括哮喘、过敏和特应性皮炎[13,14]。

使用润肤剂、保湿剂和/或角质剥脱剂治疗通常足以改善症状。

X连锁隐性鱼鳞病— X连锁隐性鱼鳞病(X-linked recessive ichthyosis, XLRI，MIM #308100)通常影响男性后代，这些个体从其无症状的基因突变携带者母亲那里遗传了带有突变基因的X 染色体。

XLRI是由位于Xp22.3的STS基因突变所致，该基因编码类固醇硫酸酯酶，此酶能水解硫酸酯，包括胆固醇硫酸盐和硫酸类固醇激素。

在大多数情况下，突变是完全基因缺失，不过约10%的病例会出现单纯的点突变。

罕见情况下，基因缺失会扩展到相邻的基因，导致相邻基因综合征。

(参见下文‘相邻基因综合征’)XLRI在新生儿期表现为全身脱屑(图片3A)，婴儿期表现为躯干和四肢细小的鳞屑(图片3B)。

随着时间的推移，鳞屑变得更大片，更易附着在皮肤上，呈褐色。

肘前窝、腘窝和面中部不受累，但腋下和颈侧经常被累及(图片3C)。

通常XLRI与寻常型鱼鳞病在临床上难以区分。

无症状的角膜后弹力层病变导致的角膜混浊可见于大约50%的成年患者和可多达25%的无症状携带者[15]。

XLRI儿童出现隐睾的风险可能增加，与睾丸未降无关的睾丸癌发病风险也增加[16-18]。

外周血白细胞类固醇硫酸酯酶功能检测能明确诊断。

血清脂蛋白电泳显示低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)更快速的移动也提示诊断[19]。

可以通过荧光原位杂交(fluorescent in situ hybridization, FISH)或染色体微阵列技术来显示STS缺失。

XLRI可以在产前被诊断出，基于唐氏综合征和神经管缺陷产前筛查所用的产妇血清标志物[20]。

胎盘硫酸酯酶活性降低与低水平雌三醇有关，这可能导致分娩发动和进展困难[21]。

治疗包括使用润肤剂、保湿剂和角质剥脱剂。

常染色体隐性先天性鱼鳞病—常染色体隐性先天性鱼鳞病(autosomal recessive congenital ichthyosis, ARCI)是一组异质性非综合征型角化障碍，包括LI、CIE和HI。

在这些疾病中，HI 是临床上最独特的基因同质性疾病，由ABCA12基因功能丧失性突变所致。

相比之下，LI和CIE是由TGM1、ALOXE3、ALOX12B、NIPAL4、CYP4F22、ABCA12和其他未知的基因突变引起的一组疾病。

这些疾病中，尚未发现明确的基因型-表型关联，因为相同基因突变可能出现极为不同的表型。

板层状鱼鳞病和先天性鱼鳞病样红皮病—虽然人们最初认为LI(MIM #242300)和CIE(MIM #242100)是两种独立的疾病，但两者显示有临床和遗传学重叠[22]。

大多数病例是由下列某种基因发生突变所致，包括TGM1、NIPAL4、ALOX12B、ALOXE3、ABCA12和CYP4F22[22,23]。

LI和CIE通常表现为出生时伴火棉胶样膜(图片4)，即一层覆盖新生儿身体的紧绷的半透明膜，涂用润肤剂后在孩子出生后几周内可以脱落。

在LI，取代火棉胶样膜的是较厚的、暗色、板状附着性角化过度鳞屑。

睑外翻突出，通常还存在不同程度的掌跖角化病(手掌和足底增厚)。

角化过度可能损害汗腺功能，导致少汗。

CIE的鳞屑往往比LI的要轻，可能伴有红皮病和睑外翻。

早期的处理集中在支持性治疗，包括预防感染、水分和营养管理，以及眼科治疗[24]。

润肤剂是控制脱屑和改善皮肤屏障功能的主要治疗措施。

外用维A酸类可能有助于减少局部脱屑。

如果脱屑严重，口服维A酸类(如阿维A和异维A酸)是一个重要的治疗选择。

口服维A酸类是已知的致畸剂。

育龄期女性必须接受适当的咨询并避孕。

此外，也必须权衡长期或终生治疗的后果。

长期维A酸治疗的不良作用包括骨骺过早闭合、肌腱和韧带钙化、出现骨质增生和骨质疏松[25-27]。

丑角样鱼鳞病— HI(MIM #242500)是由ABCA12基因功能丧失性突变引起的一种严重角化障碍，不太严重的突变会导致火棉胶样膜和CIE样表现[28,29]。

ABCA12是一种ATP结合盒(ATP binding cassette, ABC)转运子，是能够水解ATP以跨膜转运的蛋白质大家族中的一员。

在脂质屏障形成期间，ABCA12被认为是角质形成细胞中转运脂质到板层颗粒中所必需的脂质转运蛋白[30]。

HI新生儿表现为较厚、裂缝性盔甲样板状角化过度，严重睑外翻(眼睑外翻)，唇外翻(嘴唇外翻)和耳廓畸形(图片5)。

早期并发症来源于角化过度层裂开所致感染，以及物理性胸壁扩张受限引起的呼吸窘迫。

处理包括支持治疗以及治疗角化过度和皮肤屏障功能障碍。

常常需要插管，直到鼻孔通畅。

通过管饲给予营养支持至关重要，直到唇外翻恢复，婴儿能开始接受哺乳。

眼科会诊对于睑外翻的早期治疗很有帮助，开始时睑外翻很明显，会随着鳞屑脱落而缓解。

应每日多次大量涂抹凡士林。

为了避免指(趾)缺血，应仔细清创角化过度的缩窄带。

之前的报告表明，新生儿期HI的死亡率大约是50%，许多HI婴儿在出生后不久死亡，但新生儿重症监护的改进和口服维A酸类早期治疗可能提高生存率[31]。

活过新生儿期的儿童通常会转变为没那么严重的表型，类似严重的CIE。

(参见上文‘板层状鱼鳞病和先天性鱼鳞病样红皮病’)轻微变异型—ARCI的轻微变异型包括自愈性(自行改善)火棉胶样儿和泳衣鱼鳞病(bathing suit ichthyosis)。

自愈性火棉胶样儿—火棉胶样儿是几种非综合征型和综合征型先天性角化障碍出现的表型，如LI、非大疱性CIE、Sjögren-Larsson综合征和毛发硫营养不良(trichothiodystrophy)(表2)。

火棉胶样膜通常在出生后最初几周内脱落，然后转变为确定的表型。

术语“自愈性火棉胶样儿”和“自行改善性火棉胶样儿”指的是儿童出生时出现火棉胶样膜，随后胶膜脱落出现正常或接近正常的皮肤[32,33]。

这种情况似乎是由ALOX12B、ALOXE3和TGM1基因突变引起[34-36]，也有研究报道了该病的局限型，称为“肢端自愈性火棉胶样儿”[36]。

泳衣鱼鳞病—泳衣鱼鳞病是LI的一种罕见变异型，脱屑主要局限于躯干和较温暖部位皮肤[37-40]。

它是由TGM1的常染色体隐性错义突变引起，导致谷氨酰胺转移酶对温度敏感[38,40-42]。