医药论文
泡腾技术的研究进展
丁文超
摘要:泡腾技术作为加快制剂崩解,促进药物溶出的技术,常用于速释制剂中,随着相关技术与理论研究深入,泡腾技术越来越广泛应用于缓控释制剂和脉冲释药系统中,调节释药制剂行为.主要介绍了泡腾技术在泡腾片制剂中研究应用,以及泡腾制剂共性关键技术研究进展,有利于泡腾制剂研究与开发.，以及开发研究泡腾技术对社会的意义。
关键词：泡腾技术泡腾片研究制剂
引言:泡腾技术作为加快制剂崩解,促进药物溶出的技术,常用于速释制剂中,随着相关技术与理论研究深入,泡腾技术越来越广泛应用于缓控释制剂和脉冲释药系统中,
调节释药制剂行为.泡腾片具有片剂计量准确、性能稳定、贮运方便、使用安全,遇水后溶解迅速,药物在水中分布均匀,生物利用度高等特点.
泡腾片是近年来国外泡腾技术开发应用的一种新颖片剂。它与普通片剂的不同之处，就在于它还含有泡腾崩解剂，当泡腾片放入饮水中之后，在泡腾崩解剂的作用下，即刻产生大量气泡（二氧化碳），使片剂迅速崩解和融化，有时崩解产生的气泡还会使药片在水中上下翻滚，加速其崩解和融化。片剂崩解时产生的二氧化碳部分溶解于饮水中，使饮水喝入口中时有汽水般的美感。
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1.常用辅料·生产设备介绍
1.1制作泡腾片材料［1］
1.1.1粘合剂
常用黏合剂有羟丙甲纤维素（兼有发泡功能）水溶液、PVP乙醇（水）溶液、烯酸树酯水溶液、淀粉浆、乙醇、糖浆等。用PVP乙醇（水）溶液作黏合剂时，容易
吸潮，有人建议，使用聚乙烯吡咯酮与聚醋酸乙烯酯的共聚物做黏合剂。此外，异丙醇、PEG(12 000～20 000)的异丙醇或乙醇溶液及低相对分子质量的PEG (4 000～6 000)也可用作黏合剂可保证制成的颗粒硬度适中、大小均匀、崩解迅速,常用粘合剂有水、乙醇、PVP、L-HPC。
1.1.2润滑剂
成颗粒后、压片前须加入润滑剂，使颗粒润滑，减少与冲模的摩擦.常用水溶性润滑剂包括聚乙二醇4000或6000、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、L-亮氨酸、苯甲酸钠、油酸钠、氯化钠、醋酸钠、硼酸等.
1.1.3矫味剂、甜味剂、香精、色素
口服泡腾片中加入适量的矫味剂、甜味剂和香精，可以改善口感，增加患者的顺应性。
矫昧剂主要有薄荷油、薄荷醇、人造香草、肉桂及各种果味，一般用量为0.5%～3%，以喷雾干燥的矫味剂效果最为理想。
香精有甜橙味、柠檬味、橘味、苹果味、菠萝味等多种口味，可根据需要选择使用。口服泡腾片可酌情加入少量符合国家食品添加剂标准的色素，加入量应符合规定。湿法制粒压片时，色素通常是先与部分辅料混匀，再加入到干燥后颗粒中去。
1.1.4泡腾崩解剂
泡腾崩解剂包括酸源和碱源，常用酸源有柠檬酸、苹果酸、硼酸、酒石酸、富马酸、无机矿酸(盐酸)等，其中酒石酸吸湿性小，有利于提高泡腾片的稳定性，但价格较贵；无水柠檬酸口感好，水溶性好，但其吸湿性大，压片时容易黏冲。
常用碱源有碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙等，其中以碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾最为常用。碱源的作用机理是与酸反应生成二氧化碳。使用方法一般是将PVP乙醇溶液与酸分开制粒，或取结晶状态的碱直接压片。使用碳酸氢钠、碳酸氢钾时应注意干燥颗粒的温度不能高于60℃，否则，易使碳酸氢盐分解，产生碳酸盐、水和二氧化碳。常用二氧化碳源有NaHCO3，Na2CO3及其二者的混合物，如1：9 Na2CO3一NaHCO3。特殊的泡腾片如钠离子含量低或不含钠离子泡腾片，则可使用KHCO3，，CaCO3等作为二氧化碳源，例如用CaCO3／KHCO 为碱源制备的VC泡腾片适用于高血压和肾炎等应控制钠摄人量的病人服用。酸碱比例对泡腾片的制备及稳定性影响显著，一般认为酸的用量超过理论用量，有利于泡腾片的稳定及改善口感。以泡腾片的硬度和崩解时间为考察指标，通过正交实验方法筛选出复方阿莫西林泡腾片中枸橼酸与NaHCO3的最佳酸碱比例为2：1。
1.2生产设备及环境
粉碎机（60目以上），烘干机, 干法制粒机，生产车间（湿度少于30%）例如板蓝根泡腾片要LGJ干法制粒机(宁波市江东华中机械制造厂)，MA45快速水分测
定仪(赛多利斯公司)，脆碎度测定仪}-T一2000(天津矽新科技有限公司)，THP一10型花篮式压片机(上海天祥制药机有限公司)，电热真空干燥箱ZK-025B(上海试验仪器有限公司)。
生产环境也有要求例如柠檬酸易溶于水、口感好，但具有很强的吸湿性，在65%～75%的相对湿度下即可吸收大量水分，生产和贮藏过程中，常造成粘冲、颗粒难烘干、易涨片等问题生产时应控制车间温度在（18～20）℃，湿度30%以下；储藏时应采用密闭性好的防潮容器。
2.制法
2.1酸碱混合制粒
碱源+酸源?药粉、辅料+粘合剂?制软材、制颗粒?润滑剂?混匀、压片在无水条件或干燥环境中制备，粘合剂的溶媒用非水溶剂（无水乙醇），如以10％PVP无水乙醇溶液为黏合剂制备的维生素C泡腾片，酸碱分开制粒的维生素C 泡腾片发泡量大、酸度差较别小且稳定。
例如维生素C泡腾片[2]的酸碱混合后非水制粒压片法：将所有物料分别干燥并粉碎过100 目筛备用。香精加入到乳糖中使其充分吸收,干燥后过100 目筛,取处方量以等量递加的方法加入主药及其他辅料,过筛混匀,用1 %PVP 乙醇溶液为润湿剂制软材,过18 目筛得湿颗粒,干燥得干颗粒,整粒后加润滑剂混匀压片即得。采用酸碱混合非水制粒法和粉末直接压片法制得的泡腾片各项评价指标均较好。
2.2、酸碱分别制粒
酸源药粉、辅料+粘合剂?制软材、制粒 +润滑剂?混匀、压片
碱源药粉、辅料+粘合剂?制软材、制粒
采用分开制粒方法，有效防止了酸源和碱源在操作过程中发生反应，提高制剂的稳定性。
例如富硒茶多糖（TPS）泡腾片的制备用酸碱分别制粒法：酸、碳源各与TPS、辅料混匀，湿法制粒，干燥、加聚乙二醇、压片。崩解不完全、有丝状沉淀。酸碱混合后非水制粒法:酸、碳源混合，加TPS、辅料，以1%PV P 无水乙醇液为润湿剂制粒，加聚乙二醇压片。崩解完全、硬度合适、整洁美观。
将酸性颗粒和碱性颗粒、甜橙粉末香精混匀、压片。碱性颗粒包衣- 酸性颗粒包衣- 非水制粒工艺分别制备碱性颗粒和酸性颗粒并包衣，与甜橙粉末香精混匀后压片。确定出第一种工艺方法最佳，既有效隔离酸源与碱源,增加了稳定性, 又增加了碳酸氢钠的溶解速度, 极大地降低了崩解时间。
2.3．直接压片
选择适当的药物组分和辅料，不经过制粒直接进行压片，具有省时节能、工艺简便、可以避免与水接触而增加泡腾片稳定性等优点。粉末直接压片工艺对崩解完全、硬度合适、整洁美观。
选择适当的药物组分和辅料，不经过制粒直接进行压片，具有省时节能、工艺简便、可以避免与水接触而增加泡腾片稳定性等优点。粉末直接压片工艺对辅料要求严格。例如将维生素C、柠檬酸、Na2C03-NaHC03(1：9)、乳糖．甘露醇(10：1)、PEG 6000混合均匀后直接粉末压片法制备的维生素C泡腾片硬度合格，崩解迅速完全。
2.4沸腾床制备法[ 3]
其原理大致是这样的：将加工泡腾片所需的各种原料磨成细粉混合后放人沸腾床的热风中悬浮向沸腾床中喷人适量水雾，使泡腾粉末发生轻微反应并使颗粒稍稍膨胀成为10～30目的粒子。然后，收集彻底干燥的粒子备用。此法最大优点是，可省去干燥炉、托盘以及研膳等工序，而且沸腾床最适于不问断连续化(批量)生产泡腾颗粒。沸腾床加工泡腾颗粒时酸碱发生的少量中和反应产生的热量足以使原料中的水分散发殆尽，该法可省去成品的干燥工序和节约能源费用。
例如乳酸左氧氟沙星阴道泡腾片的制备：原料药乳酸左氧氟沙星过3号筛，辅料枸橼酸、富马酸和碳酸氢钠分别过4号筛。称取聚维酮、聚山梨醇酯加适量乙醇溶解制成粘合剂，备用
准确称取处方量的乳酸左氧氟沙星、枸橼酸和碳酸氢钠．混合均匀，加粘合剂成软材+制粒。所得颗粒置于60℃沸腾床通风干燥，整粒，加入低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁充分混合均匀，测定半成品颗粒的含量，冲压片，即得。
3.泡腾片的质量控制项目
3.1硝酸芬替康唑阴道泡腾片质量控制[4]
3.1.1发泡量检查
取本品5片研细，加入水中，搅拌使其溶解，依法测定，pH应为4.0～5．5 发泡量取25mI具塞刻度试管10支(内径1．5 cm)，各精密加水2mL，置(37±1)℃水浴中5min后，各管中分别投入1片泡腾片，密塞，观察发泡时间和最大发泡量的体积.
3.1.2崩解时限
水的烧杯中，水温为 15---25℃，有许多气泡放出，当片剂或碎片周围的气体停止逸出时，片剂应溶解或分散在水中，无聚集的颗粒剩留。各片均应在 5min 内崩解。
3.2宫颈宁阴道泡腾片制备工艺的研究[5]
3.2.1发泡量检查
取 25 m L 具塞刻度试管(内径1．5cm )10支，各精密加水2 mL，置(37±1)℃水浴中5 min后，各管中分别投入本品1片，密塞，20 min内观察最大发泡量的体积，平均发泡体积应不少于6.0 mL，且少于4.0 m L的不得超过2片。
3.2.2酸度
取本品2片，加水30 m L，加热，搅拌使溶解，置5 min后测定。pH值应为4．5—6.0(《中华人民共和国药典)2005年版一部附录Ⅶ G).
除以上的质量控制项目以外,还有其性状,鉴别等.
4.各类应用举例
目前已有的泡腾产品
名称用途组成或制法
平胃泡腾片[6]
具有燥湿运脾,行气和
胃之功效。临床常用于慢性
胃炎、消化道功能紊乱、消
化道性溃疡、慢性肠炎、病
毒性肝炎等属湿困脾胃者
平胃散出自《简要剂众
方》,由苍术、厚朴、陈皮、
甘草、生姜、大枣组成。
双黄连泡腾片[7]
具有一定的推广价值
的阴道泡腾片。制备工艺
宫颈宁原为医院制剂，由黄
柏、大黄等8味药材制成，
具有清热解毒、利湿活血、
祛腐生肌、收敛止血之
效......
双黄连片为中药复方
制剂,由金银花、黄芩、连
翘3味药材组成。由于泡腾
片中含有酸源(柠檬酸等)
和碱源(碳酸氢钠等),制剂
的稳定性对水分非常敏感,
采用湿法制粒制备泡腾片
一般要求用无水乙醇制粒,
严格控制生产环境湿度,生
产成本高。
小儿化痰止咳泡腾片[8]
具有祛痰镇咳作用,临
床用于治疗小儿咳嗽、支气
管炎,具有效优价廉的优
点。该方原以颗粒剂、糖浆
剂广泛用于临床,疗效确
切,副作用少。
小儿化痰止咳颗粒收
载于《中华人民共和国卫生
部药品标准·中药成方制
剂》第九册中,由桔梗流浸
膏、桑白皮流浸膏、吐根酊、
盐酸麻黄碱组成。
复方伊曲克痒泡腾片[9]本品发泡迅速,药物释以伊曲康唑、克林霉素
放快,无刺激性,稳定性良好。适用于阴道炎及子宫颈炎。和左旋氧氟沙星为主药的复方阴道泡腾片。将克林霉素、伊曲康唑、左旋氧氟沙星和酸、碱组分分别制成干燥品,整粒、混合后压片。采用高效液相色谱法测定泡腾片中各组分的含量。
乳酸左氧氟沙星泡腾片[10]
乳酸左氧氟沙星泡腾
片处方、制备工艺简单 ,
质量优良、稳定、易控制 ,
适口性强。乳酸左氧氟沙星
具有抗菌谱广、抗菌作用强
等特点。乳酸左氧氟沙星泡
腾片崩解时产生的二氧化
碳部分溶解于饮水中,口感
优于普通片剂。
乳酸左氧氟沙星为氧
氟沙星的左旋体。以方便老
人及吞咽困难患者使用。用
酸、碱分开制粒法制备乳酸
左氧氟沙星泡腾片 ,并对
其性状、重量差异、崩解时
限、酸度、鉴别、含量测定、
稳定性等进行了检测。
以上主要是关于目前已有泡腾产品的举例说明，其在医学等的用途及其组成或制法。，在生产过程中需综合考虑，提高有效成分的含量，减少服用量，优化最佳工艺。
5.问题：
在现代发展的不同剂型中，泡腾剂具有很多优点，例如便于保存和携带。泡腾片剂崩解快速、服用方便、起效迅速。生物利用度高，能提高临床疗效。特别适用于儿童、老年人以及吞服药丸困难的患者等。由于崩解产生的大量泡沫增加了药物与病变部位的直接接触，更好地发挥其疗效作用，所以泡腾片还用于阴道疾病等的防治用药。在市场中具有非常广阔的发展前景。
同时现在的泡腾剂还是有许多难以解决的问题，生产中存在的主要问题是制剂稳定性差和生产效率低，其原因与制剂处方、生产设备、生产环境、中间产品质量控制、包装方法与材料等密切相关，现有的解决方法和措施有时效果不佳。例如制备成泡滕片需要加入大量的酸碱泡滕剂,这样一来,片剂的片重就会很大,有时侯通过调节酸碱量并不见得能达到泡滕时间的要求,酸碱量若太大.其本身完全泡藤完就需要一定的时间. 稳定性问题：泡腾片中有大量酸碱，故易吸湿反应发生胀袋、爆管等现象，上市后的质量令人难以放心等
6.展望:
综上所述，泡腾技术应用于不同的制剂，在调节药物释放方面具有不同的作
用，在普通泡腾片中可以促进片剂的崩解，在漂浮制剂中能够增加制剂的漂浮能力，在单室渗透泵片中，有利于处方中成分复杂、极性差异大的药物协调释放，而在脉冲制剂中，有利于制剂在时滞后，保证药物迅速释放。
目前，泡腾技术应用于制剂研究和生产中存在的主要问题，影响了泡腾技术的应用与发展，相信随相关理论和技术的不断完善与发展，这些的问题会得到较好的解决，使泡腾技术在药物释药系统中具有更加广泛的应用前景
参考文献
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(6)；8。