ASCO胰腺癌进展介绍
晚期胰腺癌二线治疗的研究进展
ｍｇ／（ｍ２・ｄ），可评价３５例，疾病控制率
综
为３７％，至疾病进展时间为２．２个月，从接受 卡培他滨治疗开始计算中位生存期为７．５个月， 主要副作用为手足综合征、贫血、腹泻、恶心 呕吐及中性粒细胞减少【９Ｊ。卡培他滨亦联合其 他药物被广泛使用，在不同的Ⅱ期临床试验中， 卡培他滨的用量为８００—２５００ ｍｇ／（ｍ２・ｄ）不 等。Ｘｉｏｎｇ等对４１例患者使用卡培他滨联合草 酸铂（ＸＥＬＯＸ）二线治疗晚期胰腺癌，３９例可 评价，疾病控制率为２８．２％，无进展生存期为 ９．９周，中位生存期为２３周，主要副作用为乏 力，无严重血液学及神经方面毒副作用¨０｜，也
癌症进展杂志２００９年５月第７卷第３期
２７５
为止，ＶＥＧＦ抑制剂在一线治疗上的数据令人 失望，贝伐单抗联合吉西他滨的Ⅲ期临床试验 及索拉非尼的１项小型初步研究均未证实其一 线治疗疗效优于单药吉西他滨［３１，３２］。其他联合 方案及新药希望能在相对传统化疗副作用更小 方面显示优势。据治疗其他肿瘤的经验，吉西 他滨不是联合贝伐单抗的理想药物，ＦＯＬＦＯＸ、 ５一Ｆｕ、卡培他滨、紫杉醇或伊立替康和ＶＥＧＦ 抑制剂联合使用可能有协同抗肿瘤作用，有关 试验正在设计或进行中。
１．２铂类药物
西紫杉醇‘圳及上述的Ｇ—ＦＬＩＰ方案［６１在二线治 疗上均未显示生存优势，且副作用大。 卢比替康作为口服喜树碱类药物的疗效让 人失望。在１项开放的Ⅱ期临床试验中，单药 卢比替康的有效率仅为７％，中位生存期为３个 月［２５】。在１项Ⅲ期临床试验中，４０９例二线治 疗患者被分为口服卢比替康组及最佳选择组 （其中使用其他方案化疗的患者占８９％，支持 治疗占１１％），无进展生存期为５８天傩．４８天 （Ｐ＝０．００３），中位生存期为１０８天傩．９４天 （Ｐ＝０．６２６），口服卢比替康组副作用明显，其 中Ⅲ～Ⅳ度副作用主要为粒细胞减少（２８％傩． １４％）、贫血（２ｌ％掷．９％）、恶心（１４％傩．
不可手术切除的晚期胰腺癌治疗新进展
不可手术切除的晚期胰腺癌治疗新进展作者：钟玉川赵光徐新生张大鹏来源：《医学信息》2016年第22期摘要：胰腺癌是恶性程度非常高的恶性肿瘤，占全世界新发癌症的3%。
胰腺癌的主要治疗方式是手术切除和化疗，根治性手术是唯一可能治愈胰腺癌的方法。
相比不可切除的胰腺癌，可切除的胰腺癌预后较好。
5年生存率达到20%。
对于不可切除的胰腺癌患者，采取化疗治疗方法，1年生存率不到20%。
对于晚期不可手术治疗的胰腺癌患者，需要根据患者病程发展阶段制定个体化的治疗方案。
本文就对此进行论述。
关键词：晚期；不可手术切除；胰腺癌胰腺癌的发病率逐年升高。
由于恶性度较高，早期即可出现远处转移，死亡率高达84.4%，总体生存期小于1年，是癌症死亡的第四大原因。
受到病因和诊断技术的限制，早期诊断胰腺癌非常困难，早期诊断并适合手术切除治疗的仅有15%左右。
大部分患者确诊时已经为局部晚期或出现远处转移。
对于晚期胰腺癌患者，临床通常采取姑息性化学疗法，即化疗。
通常的化疗方案为含吉西他滨的联合化疗或标准剂量（1000mg/m2）单药化疗，相对于氟尿嘧啶化疗，含吉西他滨化疗方案总体生存期可达到8个月，1年生存率可超过20%。
如果患者化疗采用多药联合，并不能延长患者的1年生存率。
但临床实践表明，吉西他滨联合白蛋白紫杉醇/厄洛替尼，或氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康+奥沙利铂（FOLFIRINOX）方案能延长患者无进展生存期（PFS）及中位生存时间。
因此，针对晚期胰腺癌患者，可直接采用多药联合化疗。
但是对于不耐受全身化疗的晚期患者，还需要以营养支持为主的姑息治疗。
1 全身化疗1.1术后辅助性化疗根治性手术是唯一可能治愈胰腺癌的方法，相对于不可切除胰腺癌患者，可切除胰腺癌患者的预后明显改善，且5年生存率相对较高。
国外胰腺癌研究人员指出，在患者手术后实行辅助性化疗可有效减少胰腺癌复发和全身性转移。
与此同时，也有学者在此后进行研究论证，表明手术后展开辅助性化疗可明显提高无病生存期、中位生存期以及5年总生存期。
2020CSCO胰腺癌诊疗指南
S-1单药(GEST):S-1单药用于转移性胰腺癌患者的总生存 期不劣于GEM单药治疗(J Clin Oncol. ) 2013;31(13):1640-1648.
对照组（171例）：
GEM：1g/m2 d1, d8, d15； 每4周重复
mOS：11.1个月 vs. 6.8个月
mPFS：6.4个月 vs. 3.3个月
GEM+白紫（MPACT）
试验组（431例）：
➢ 白蛋白紫杉醇125mg/m2 d1, d8, d15
➢ GEM: 1g/m2 d1, d8, d15； 每4周重复
周 厄洛替尼 100mg/d或150mg/d GEM+安慰剂组（277例）： GEM 1g/m2，qw*7 休1周；qw*3 休1
周
mOS
该研究人群为高加索人 群，且实际获益有限， 故作为Ⅲ级推荐。
mPFS
转移性胰腺癌一线化疗
GEM单药：与5-FU相比，GEM单药可显著提高mOS (5.6月 vs 4.4月；J Clin Oncol. 1997 ) Jun;15(6):2403-13.
5.2 转移性胰腺癌的二线化疗
一线进展，体能状态仍能耐受化疗的患者
5.3 转移性胰腺癌的二线及后线化疗
二线进展，对体能状态良好患者，可将一线未使用药 物用于后线治疗
5.4 转移性胰腺癌的维持化疗
完成4-6个月的化疗，疾病稳定或PR，进入维持治疗 一线FOLFIRINOX:
FOLFIRI或FOLFOX或希罗达维持
不可切除胰腺癌的分子靶向药物治疗进展
不可切除胰腺癌的分子靶向药物治疗进展胡润，李俊蒽，姚沛，桂仁捷，段华新湖南师范大学附属第一医院，湖南省人民医院肿瘤科，长沙 410005通信作者：段华新，****************（ORCID： 0000-0001-9596-5013）摘要：胰腺癌作为消化系统最常见的恶性肿瘤之一，其发病率及死亡率正逐年上升，大多数胰腺癌患者因分期较晚而失去了手术机会。
尽管以吉西他滨、氟尿嘧啶为主的化疗方案在一定程度上延长了患者的生存期，但仍有部分患者因无法耐受化疗而失去治疗机会。
随着精准医疗时代的来临，分子靶向药物治疗展现出的优异疗效使其成为对抗肿瘤的重要治疗手段之一，但由于胰腺癌高度的异质性及复杂的免疫微环境，针对胰腺癌的分子靶向治疗并未取得显著效果，因此亟需探寻新的治疗靶点及药物攻克这一难题。
本综述基于胰腺癌常见分子靶点及肿瘤免疫相关靶点探究在不可切除胰腺癌中分子靶向药物治疗研究的最新进展，为胰腺癌患者提供新的治疗策略。
关键词：胰腺肿瘤；分子靶向治疗；免疫疗法基金项目：湖南省自然科学基金（2020JJ8084）Advances in molecular-targeted therapy for unresectable pancreatic cancerHU Run，LI Junen，YAO Pei，GUI Renjie，DUAN Huaxin.（Department of Oncology，The First Affiliated Hospital of Hunan Normal University， Hunan Provincial People’s Hospital， Changsha 410005， China）Corresponding author： DUAN Huaxin，****************（ORCID： 0000-0001-9596-5013）Abstract：Pancreatic cancer is one of the most prevalent malignant tumors of the digestive system， and its incidence and mortality rates are increasing year by year. Most patients with pancreatic cancer are unable to receive surgery due to the advanced stage. Although chemotherapy regimens based on gemcitabine and fluorouracil have prolonged the survival time of patients to some extent，some patients cannot tolerate chemotherapy and hence lose the opportunity for treatment. With the advent of the era of precision medicine， molecular-targeted therapy has exhibited an excellent therapeutic efficacy and has thus become one of the most important treatment techniques for tumors； however， due to the high heterogeneity of pancreatic cancer and its complicated tumor microenvironment， molecular-targeted therapy for pancreatic cancer has not achieved notable results. Therefore， it is imperative to seek new therapeutic targets and medications to overcome this issue. This article reviews the latest advances in the research on molecular-targeted therapy for unresectable pancreatic cancer based on common molecular targets and tumor immunity-related therapeutic targets， in order to provide new treatment strategies for patients with pancreatic cancer.Key words：Pancreatic Neoplasms； Molecular Targeted Therapy； ImmunotherapyResearch funding：Natural Science Foundation of Hunan Province of China （2020JJ8084）胰腺癌是一种起病隐匿、进展迅速、疗效及预后极差的恶性肿瘤，大多数患者确诊时已经属于晚期。
2012年ASCO会议关于胰腺癌诊疗解读
１ ． ２ ％和 １ ５ ％。以年手术量 ０ １ 、 １ ５ 、 ＞ ５台划 分 ， 手术死 亡 率分 别 为 １ ６ ％、 １ ２ ％、 ４ ％（ Ｐ ＜ ０ ． ０ ０ １ ） 。 多伦 多 大学 Ｒ ｏ ｂ ｅ ｒ ｔ Ｂ ｅ ｌ ｌ 按 年 手术 量 ＜ １ ０、 １ ０ １ ９ 、 ＞ ２ ０台划分 ，手术 死亡 率 为
４ Biblioteka 岭南现代 临床外科 ２ ０ １ ３年 ２月第 ｌ ３卷第 １ 期Ｌ ｉ ｎ ｇ ｎ ａ ｎ Ｍｏ ｄ ｅ ｍ Ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ｓ ｉ ｎ Ｓ ｕ ｒ ｇ ｅ ｒ ｙ ， Ｆ ｅ ｂ ． ２ ０ １ ３ ， Ｖ ｏ １ ． １ ３ Ｎ ｏ ． １
年 定义为 大医疗机 构 ．结果 大和小 医疗 机构 Ｐ Ｄ手 术死亡
６ ． ５ １ ％、 ４ ． １ ９ ％、 １ ． ９ ５ ％（ Ｐ ＜ ０ ． ０ ０ １ ） 。Ｎ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｒ ｅ ｃ ｌ ａ ｉ ｍｓ
总之 ， 对胰 腺癌患者 、 要 多学科综合 治疗 （ ＭＤ Ｔ ） 参与 下 制定诊 治方 案 ， 以Ｒ ０切除为 目标 、 辅以科学合 理的综合 治 疗， 逐步 建立胰 腺癌 手术 医院 和术 者 的准入 机制 、 提高 手
３ ４ ％和 ６ ３ ％， 死亡 率为 ０ － ８ ％和 ２ ２ ％。术者 的经验 、 即年手 术例数 （ ＞ １ ５台次 ） 和术 后 ２ ４小 时的特殊 护理 和术后 并发 症 的积极 处置也 是影响手术 转归 的重 要因素 。 尽 管手术量 的标准在 上述各 研究 中并不相 同 ， 但结 果 却高 度一致 ； 同其 他大 型手 术 比 ． 手术 量对 胰腺 癌手 术转 归 的影 响最显著 。因此建议 胰腺癌 手术应 在年手 术量＞ ２ ０ 台 的大型 医院进行 ． 且 由年手 术＞ １ ５台的术 者率领 的专业
2019年—2020年胰腺癌放射治疗新进展
得到一定改善，但与其他肿瘤疗效相比仍较差。胰腺癌患者１ 性。Ｃａｒａｖａｔｔａ 等［３］进行了一项多中心参与的胰腺肿瘤勾画研
年总生存（ｏｖｅｒａｌｌ ， ｓｕｒｖｉｖａｌ ＯＳ）率为３０％ ，其中非转移性为 究，评估ＭＲＩ 与ＣＴ 在胰腺癌大体肿瘤体积（ＧＴＶ）和十二指肠
６０％ ，转移性为１５％ ［２］。
刀治疗胰腺癌，高剂量少分次放疗剂量模式也相应提出，数据 质子放疗相比，减少了早反应细胞的丢失和晚期纤维化，而并
结果优于常规剂量模式。回顾近两年胰腺癌放疗相关文献，内
没有降低对肿瘤的抑制。Ｂｏｕｒｈｉｓ
等使用“ ［５］
ＦＬＡＳＨ
”治疗了世
容主要包括剂量模式、放疗技术、临床结果、联合治疗及预后影 界第１ 例临床肿瘤患者，该患者患有多重耐药ＣＤ３０ ＋ Ｔ 细胞性
Ｎ１ ＨＲ ＝ ０． ６８ ９５％ ＣＩ ０． ６２ ～ ０． ７６ Ｐ ＝
目的治疗中，在应用于可见病灶、放化疗为主的治疗方式时，推 ）和 （ ０ ００７ Ｎ２ ＨＲ ， ： ＝ ０． ５９ ９５％ ＣＩ ０． ５４ ， ）。 ～ ０． ６４ Ｐ ＝ ０． ０４
荐采用包括大分割、ＳＢＲＴ 的高剂量少分次放疗模式。Ｘｉａｎｇ ３． ３ 局部晚期患者放疗 局部晚期胰腺癌放疗的报道目前多
Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｆｒｏｍ ２０１９ ｔｏ ２０２０
， （ ， ， ， ） ＲＥＮ Ｇａｎｇ ＷＡＮＧ Ｙｉｎｇｊｉｅ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ Ａｉｒ Ｆｏｒｃｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ Ｂｅｉｊｉｎｇ １００１４２ Ｃｈｉｎａ
： ； ； Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｎｅｏｐｌａｓｍｓ Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｍｏｄａｌｉｔｙ Ｔｈｅｒａｐｙ
进展期胰腺癌的手术时机及新辅助治疗选择
胰腺癌是我国常见的一种恶性肿瘤，其中进展期胰腺癌占80%～90%，目前全身辅助化疗加手术切除是患者获得长期生存的最佳选择，然而，只有10%～20%的胰腺癌患者被诊断为局限性的，可通过手术切除［1］。
随着外科手术和全身化疗技术的进步，手术切除的适应证已扩大到包括局部晚期肿瘤，胰腺癌手术的许多方面，以前认为不可切除的肿瘤采用新辅助治疗后手术切除的应用都在迅速发展，本文综述进展期胰腺癌手术时机及新辅助治疗的进展，以期为临床诊治提供一定的帮助。
1胰腺癌手术的时机选择1.1胰腺癌手术现状在经济发达的国家，胰腺癌是导致癌症相关死亡的第四大最常见原因，在未来几年将成为癌症相关死亡的第二大原因［2，3］。
手术切除联合全身化疗是胰腺癌治愈或长期生存的最佳选择［4］。
然而，只有大约10%的患者可以标准手术切除，60%的患者存在转移性疾病和/或患者自身状态不佳，因此无法进行完整手术切除，其余30%的患者患有局部晚期肿瘤，临床医生通过使用新辅助化疗方案使局部晚期肿瘤降期，使其更易于手术切除［5，6］。
目前，对于可以手术切除患者也未选择手术治疗，美国一项以人群为基础的研究显示，早期（Ⅰ期）胰腺癌切除患者的5年生存率为24.6%，尽管未进行手术的患者无任何明显的手术禁忌，但只有38.2%的Ⅰ期胰腺癌患者进行了手术，未行手术组患者的5年生存率只有2.9%，与诊断为Ⅲ期或Ⅳ期胰腺癌患者的5年生存率相差不大［7，8］。
2017年发表的欧洲和美国的癌症登记研究显示，许多Ⅰ期或Ⅱ期胰腺癌患者未接受手术治疗，不同国家切除率差异很大，切除率为34.8%~68.7%［9］。
患者的年龄和就诊医院的胰手术量都与患者的手术率、术后死亡率和长期生存率密切相关［10，11］。
1.2手术时机的选择局部切除和完全切除范围是由位于胰腺附近的主要血管和邻近器官的肿瘤累及程度决定。
临床中困扰医生决策的任是手术时机的把握，关于可切除胰腺癌及边缘可切除术胰腺癌的评估仍然是临床工作中的难点。
胰腺癌研究报告
胰腺癌研究报告胰腺癌是一种恶性肿瘤，发病率逐年上升并成为世界各国人们的关注焦点。
本报告将介绍胰腺癌的研究进展，包括发病原因、治疗方法和预后。
胰腺癌的发病原因多种多样，但一般认为与遗传因素、饮食习惯、肥胖、吸烟等因素有关。
家族遗传肿瘤综合征如Lynch综合征和BRCA1、BRCA2基因突变与胰腺癌的发生相关。
肥胖、膳食中高热量和高动物脂肪摄入与胰腺癌风险增加密切相关。
此外，长期吸烟、饮酒及高血糖等因素也与胰腺癌的发病密切相关。
针对胰腺癌的治疗方法主要包括手术切除、放疗和化疗。
对于早期胰腺癌患者，手术切除是主要的治疗方法。
然而，早期胰腺癌的症状不明显，很多病例被诊断为晚期胰腺癌时已经失去了手术的机会。
对于晚期胰腺癌患者，放疗和化疗是主要治疗手段。
放疗可以用来控制疼痛和缓解症状，但对胰腺癌的治愈效果有限。
化疗可以延长患者的生存时间，但多数胰腺癌患者对药物治疗的反应不佳。
预后是胰腺癌患者最为关注的问题之一。
据统计，大约80%的胰腺癌患者在诊断时已经处于晚期，预后较差。
虽然发展了一些新的治疗方法，但胰腺癌的5年生存率仍然很低，仅为5-10%。
目前，预后较好的因素包括早期诊断、手术切除、较小的肿瘤、无淋巴结和远处转移以及良好的身体状况。
虽然胰腺癌的研究还有很长的路要走，但近年来取得了一些重要的进展。
例如，基因突变与胰腺癌的发病机制研究已经取得了重要突破，为早期诊断和个体化治疗提供了新的方向。
此外，免疫治疗也成为一个研究热点，通过增强免疫系统对癌细胞的杀伤作用来改善胰腺癌的治疗效果。
总之，胰腺癌是一种恶性肿瘤，发病率逐年上升，对人类健康构成了严重威胁。
虽然目前的治疗方法仍然存在许多限制，但随着研究的不断深入，相信将来会有更多更有效的治疗方法出现，为胰腺癌患者带来希望。
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Median MFS: 30.4 vs 17.7 mos (HR: 0.59; 95% CI: 0.46-0.75; P < .0001)
Median OS: 54.4 vs 35.0 mos (HR: 0.64; 95% CI: 0.48-0.86; P = .003)
DFS benefit favored mFOLFIRINOX across all analyzed subgroups
Median OS: 17.1 vs 13.7 mos, respectively (P = .074) Median DFS: 9.9 vs 7.9 mos, respectively (P = .023) R0 resection: 63% vs 31% (P < .001)
Toxicity comparable between arms
mFOLFIRINOX associated with more toxicity than gemcitabine but AEs generally manageable
Investigators conclude that in Western countries mFOLFIRINOX should be considered as new SoC following resection for patients with pancreatic cancer and good performance status
再次进行分层分析，发现含有白蛋白结合型紫杉醇这一具 有去间质化功能药物的AG方案中，SR高的患者预后较SR低 的患者好；而对于其他不含白蛋白结合型紫杉醇的基于吉 西他滨的化疗方案，SR低的患者效果较好。
Ann Surg. 2018 Aug 3
Lewis A阴性的胰腺癌：CEA、CA125的价值
部分胰腺癌患者CA199不升高，其中一个原因就是CA199 是Lewis A 血型抗原的一部分，某9 而 产生假阴性。白种人群占5%~10%。
Ann Surg. 2018 Aug 3
Ann Surg. 2018 Aug 3
在高SR的患者中，可选择吉西他滨+白蛋白紫杉醇
首先在可切除胰腺癌患者中证实了SR和术后病理切片中的 间质比例呈正相关，并且可以预测预后。高SR患者预后较 低SR患者差，SR是可切除胰腺癌的独立预后因素。
其次，分析了局部进展期胰腺癌患者中超声内镜弹性应变 率比值SR的预后价值，令人惊讶的是其并不与预后相关
Conroy T, et al. ASCO 2018. Abstract LBA4001.
新辅助治疗越发受重视：改善生存
PREOPANC研究 可手术胰腺癌患者接受新辅助化疗预后更好 新辅助治疗+手术胰腺癌患者生存期长
PREOPANC研究
PREOPANC: Conclusions
转化性研究
吸烟与胰腺癌 超声内径弹性应变率比值与化疗个体化选择 Lewis A阴性的胰腺癌
吸烟的胰腺癌患者寿命缩短
J Clin Oncol. 2017 Jun 1;35(16):1822-1828.
吸烟、m6A甲基化修饰与胰腺癌
m6A甲基化修饰
m6A（N6-甲基腺嘌呤）是最常见、最丰富的真核生物mRNA 转录后修饰形式之一。
该修饰过程是动态可逆的，并由甲基转移酶复合体（ METTL3，WTAP和METTL14组成）、去甲基酶（FTO和ALKBH5 ）和相应的阅读器（YTHDF或YTHDC等）协同调控。目前， m6A的生物学功能已备受关注，并成为生命科学热门研究 领域之一。
胰腺癌间质、超声内镜弹性应变率比值SR
Ann Surg. 2017 Apr;265(4):800-805.
改变临床实践：FOLFIRINOX辅助化疗 辅助化疗史上最长生存期
PRODIGE 24/CCTG PA.6: Study Design
PRODIGE 24/CCTG PA.6: Conclusions
In patients with resected pancreatic ductal adenocarcinoma, adjuvant mFOLFIRINOX significantly prolonged DFS, MFS, OS, and disease-specific survival vs gemcitabine Median DFS: 21.6 vs 12.8 mos (HR: 0.58; 95% CI: 0.46-0.73; P < .0001)
胰腺癌丰富的间质是其化疗敏感性差的原因之一。间质影 响了化疗药物的运输和弥散，明确胰腺癌间质比例可能有 助于胰腺癌化疗疗效预测和方案选择。
胰腺癌术后患者可以通过病理切片分析获知间质比例，但 对于非手术患者而言，细针穿刺获得的少量标本并不足以 准确分析间质比例。
胰腺癌间质的主要成分是成纤维细胞，成纤维细胞越多， 肿瘤相对越硬。超声内镜弹性应变率比值SR可以反映胰腺 肿瘤的硬度。
2018年ASCO胰腺癌新进展
内容提纲
转化性研究：吸烟与胰腺癌、超声内镜弹性应变率比值与化 疗个体化选择、Lewis A阴性的胰腺癌
改变临床实践：胰腺癌FOLFIRINOX辅助化疗 新辅助治疗越发受重视：改善患者生存 晚期患者化疗:维持化疗、轮替化疗及S1-IROX、二线化疗剂
量调整 免疫治疗：理论与标志物
Serious AEs: 46% vs 39% (P = .28)