白芍综述

一、白芍化学成分研究 1、单萜及其苷类成分 1963 年, Shibata S. 等首次从白芍的根中分离得到一种蒎烷单萜苷,命名为芍药苷paeoni-florin [1 ] 。在1972年,Kaneda M.等用X射线单晶衍射法确定了它的结构,并同时分离得到了羟基芍药苷oxypaeoniflorin,苯甲酰芍药苷benzoylpaeoniflorin和白芍苷albiflorin [2 ] 。随后,Kitagawa等从牡丹皮中分离得到苯甲酰羟基芍药苷benzoyloxypaeoniflorin[3]， Murakami N.等分离出了氧化苯甲酰芍药苷[4 ] 等成分。 1981 年,日本学者Shimizu M.等从芍药的根中分离得到了新的单萜芍药苷元酮 paeoniflorigenone [5] , 此外，Shibutani S. 也得到了gallotan-nin [6 ] 。1983 年,郎惠英等从白芍的根中分离得到两个单萜苷,分别是β-10-蒎烯基-β-巢菜苷（Z）-(1S,5R)-β-pinen-10-yl-β-vicianoside[7]和药新苷lactiflorin[8]。在1990年，Jin Yu等修正了郎惠英等人会出的该化合物的结构式[9]。1985 年, Hayashi T 等人从芍药根中分离得到Paeonilacto-neA、B和C[10 ] 。20世纪90年代初, Kadota S.等人又得到一种新的类萜palbinone[11] ,并采用2D-NMR技术确定了它的结构。1996年日本学者Murakami N. 等人从日本芍药根甲醇提取物中分离得到了一种具有生物活性的单萜苷6-O-β-D-glucopyranosyl-lactinolide和两个新的单萜lactinolide. paeonilactinone以及新的单萜苷1-O-β-D-gluc-opyranosyl-paeonisuffrone[4 ]。 2002年，张晓燕等[12]从白芍根中分离得到一种新的单萜苷类化合物，并命名为白芍苷R1 albiflorin R1。 2、三萜及其苷类化合物 1995年,Ikuta A.等首次报道了从芍药中分离的三萜类化合物[13]：11α,12α-epoxy-3β,23-di-hydroxyolean-28,13β-olide. 3β-hydroxy-11α,12α-epoxy-olean-28-13β-olide. 3β-hydroxy-11-oxo-olean-12-en-28-oicacid.oleanolicaeid.hederagenin. Betulinicacid. 23-hy-droxybetulinicacid. 30-norhederagenin。 1997 年,Kamiya K.等从白芍中分得一个新的三萜类化合物[14] :11α,12α-epoxy-3β,23-dihydroxy-30-norolean-20-en-28. 13β-olide[9 ],同时还报道了6个其他的三萜.分别是oleanolic aeid. Hederagenin. 11α,12α-epoxy-3β,23-dihydroxyolean-28,13β-olide. 30-norhederagenin. 3β-hydroxyolean-12-en-28-al. betulinic acid。 3、黄酮及其苷类化合物 1997年K.Kamiya等从芍药中分离得到2个黄酮类化合物，分别是：kaempferol-3-O-β-D-glucoside和Kaempferol-3,7-di-O-β-D-glucoside。[15] 4、鞣质类 1980年，Nishizawa等从芍药根中分离得到了 没食子酰鞣质类化合物（penta-,hexa-,hepta-,octa-,nona-,and decagalloylglucose）,1983年，他们用13C-NMR的方法确定了其中的1,2,3,6-O-四没食子酰基葡萄糖和1，2，3，4，6-O-五没食子酰基葡萄糖（1，2，3，6-tetra-和1，2，3,4,6-penta-O-galloyl-β-D-glu-cose)的结构。 1998年，张继振等[16]从杭白芍中分离得到β-谷甾醇、没食子酸、苯甲酸等化合物，其中，没食子酸是首次从白芍中分得。 5、多糖 1993年，Tomoda等[17]从白芍中分离得到了2个具有免疫活性的多糖SA和SB。1994年，他们又从白芍中分离得到了另一个酸性多糖PA[18]。 二、白芍药理 近年来白芍及其化学成分的抗炎、免疫调节、抗病毒、抗氧化、抗惊厥、胃肠道疾病、 护肝和心血管疾病等的药理研究已取得显著进展。以下就白芍的现代药理研究做一简要概述。

1 镇痛、镇静、抗惊厥作用 高崇凯等[19] 用TGP 粉针剂100~ 300mg/ ( kgd) 静脉滴注可显著减少醋酸引起的小鼠扭体次数, 揭示该药具有镇痛作用。王永祥等[20] 利用大鼠热板反应和扭体反应检测TGP 对痛觉的影响, 发现TGP 在一定范围内呈剂量依赖性抑制小鼠扭体和嘶叫, 且该作用不能被纳洛酮阻断,提示其镇痛作用可能与吗啡受体无关。而TGP 对白细胞介素- 2 的抑制作用, 可能参与其镇痛机制。Kobayashi M等[21] 通过动物实验证实, 白芍有抗胆碱能作用, 因而具有止功效。AGP呈剂量依赖性抑制小鼠扭体、嘶叫、热板反应和延长大鼠热板反应潜伏期, 作用高峰在小时, 并对吗啡、可乐定抑制小鼠扭体反应有协同作用[22]〕。芍药苷与甘草的甲醇提取液FM100， 在镇痛方面表现为协同作用[23] 〕, 与甘草甜素合用对离体小鼠隔神经肌标本呈阻断作用, 而二者任一单独应用都无此作用。国内动物实验研究证实TGP 具有抗惊厥作用。张艳等[24] 采用最大电休克发作法、士的宁惊厥法和戊血氮最小阈发作法, 观察TGP 对动物惊厥的影响。实验结果表明, TGP 呈剂量依赖性对抗小鼠的最大电休克发作, TGP[ 60~ 100mg/ ( kgd) , ig] 能对抗士的宁引起的小鼠和大鼠的惊厥。TGP[ 40~ 80 mg / ( kgd) , ig] 对小鼠的戊血氮最小阈发作无影响。TGP[ 40~ 80 mg/ ( kgd) , ig] 对小鼠最大电休克发作的作用高峰时间在0.5~ 1.5h 之间。白芍对戊四氮、士的宁诱发的惊厥均有对抗作用[25]。

2 抗炎作用 TGP 粉针剂50~ 150mg/ ( kgd) 静脉滴注可明显抑制角叉菜胶引起的大鼠足肿胀和大鼠棉球肉芽肿的形成, 并对佐剂性关节炎有明显的预防和治疗作用; 100~ 300mg/ ( kgd) 静脉滴注可显著抑制小鼠耳二甲苯所致的炎症, 揭示该药对急性、慢性和免疫性炎症均有抑制作用[26] 。进一步发现, 松果腺切除大鼠角叉菜胶致炎前5d, 每日给予TGP50mg/ kg 可以显著抑制松果腺切除引起的大鼠足爪的过度肿胀, 且与褪黑素有协调作用, 其作用机制可能与TGP 抑制炎症局部致炎因子, 如前列腺素E2 白三烯B4 的合成有关。周强等[27] 综述说明TGP 对白三烯B4 前列腺素E2 和一氧化氮的抑制作用可能参与TGP 的抗炎机制。近期, 魏伟等人对TGP 对胶原性关节炎大鼠滑膜细胞的作用及机制进行了系列研究[28- 29] , 结果发现, TGP 能有效改善胶原性关节炎大鼠滑膜细胞超微结构的变化, 并抑制其过度增殖反应和产生白细胞介素- 1、干扰素和前列腺素E2 的水平。表明TGP 对胶原性关节炎大鼠功能亢进的滑膜细胞具有明显的抑制作用, 其作用机制可能与其抑制滑膜细胞的过度增殖和分泌能力有关。通过检测滑膜组织Bcl- 2、Bax蛋白的表达, 该项研究还发现, Bcl- 2、Bax 参与胶原性关节炎的发病过程, TGP 可下调滑膜组织中Bcl- 2 表达、上调Bax 表达及降低Bcl- 2/ Bax 的比值, 这可能也是其治疗胶原性关节炎的机制之一。

3 在免疫反应中的作用 白芍水煎剂对巨噬细胞功能有明显的促进作用。50%白芍水煎剂给小鼠胃饲喂0. 8ml/ 只/ 天,连续5 天, 小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬百分率和吞噬指数均较对照组有明显提高[30] 。白芍总甙(TGP) 每天以40mg/ kg 剂量给小鼠灌胃, 连续3 天,也能促进小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能。鲁米诺化学发光试验证明, 白芍总甙在0. 09~ 2. 25mg/ L 范围内浓度可依赖性地增加腹腔巨噬细胞( PM) 的LDCL( 鲁米诺依赖的化学发光) 强度。当TGP 浓度增至11. 25mg/ L 时CL 降低, 量效曲线呈钟罩形趋势, 提示白芍总甙LDCL 的影响有双向作用[31, 32] 。研究表明, 白芍总甙100mg / L 对大鼠腹腔巨噬细胞产生白三烯B4 的抑制作用与同剂量的非甾体抗炎药氟灭酸相当, 但作用较缓慢。TGP0. 001 ~100mg/ L 剂量可依赖性地抑制白三烯B4 产生, 其50%抑制率( IG50) 为0. 66mg/ L。提示TGP 的抗炎和免疫调节作用可能与其影响的白三烯B4 的产生有关[33] 。白芍水煎剂对细胞免疫功能有一定的调节作用。白芍水煎液可拮抗环磷酰胺对外周血T 淋巴细胞的抑制作用, 使之恢复正常水平, 表明白芍可使处于低下状态的细胞免疫功能恢复正常。TGP 既对腹腔巨噬细胞的吞噬功能有调节作用; 还有使正常小鼠迟发型超敏反应增强的作用。另据报道, T GP( 0. 04mg/ L ) 可促进体外刀豆素A时间依赖地诱生L3T4 细胞和Lyt - 2+ ( Ts/ c) 细胞,并分别拮抗环孢霉素A 抑制T h 细胞诱生和左旋咪唑抑制Ts 细胞诱生的作用。提示TGP 促进不同淋巴细胞亚群诱生有明显的机能依赖性特征。试验提示, TGP 小鼠脾淋巴细胞ConA 增殖反应和体外抗诱生呈现浓度依赖性双向作用, 可能与其浓度体依赖性改变L3T4+ / Ly t- 2+ 细胞比值有关。低浓度T GP 促进ConA 增殖反应和Th 细胞诱生可能是经激活巨噬细胞而实现的。应用体内体外诱导特异性与非特异性T 调节细胞模型和MCAbs 直接检测了T 细胞亚群的方法。观察了TGP 对T 细胞的作用,结果显示, TGP 在体内外不仅可促进特异性T 调节细胞的诱导, 亦可增加非特异性T 调节细胞的诱导。提示这可能是发挥免疫调节作用的基础[34~ 37] 。白细胞介素是一类参与风湿性关节炎的重要细胞因子, 梁军山等采用小鼠胸腺细胞增殖法检测了IL- 1 的条件及TGP 对其产生的影响进行探讨。结果表明, 脂多糖( LPS) 诱导小鼠胸腺M产生的最佳浓度8mg / L, T GP 可依赖性地增加IL- 1 的产生, 但高浓度TGP( 0. 25~ 125mg/ L) 时, IL- 1 的产生显著降低, 量效关系呈曲线罩形趋势, 提示TGP 对IL- 1 的产生具有双向作用[38] 。