沙坦联苯的合成工艺研究

沙坦联苯的合成工艺

摘要:综合分析沙坦联苯的各种合成工艺的利弊之后 ,确定以对溴甲苯和邻氯苯甲腈为原料一步催化合成。并对该工艺的反应配比、催化剂配比、反应温度、滴加速度进行了深入细致的研究 ,确定摩尔比邻氯苯甲腈：对溴甲苯：

NiCl

2·6H2O：PPh

3

：Zn =0.3：0.25：0.125：0.5：0.275可得到收率85%、

含量 99.0%以上产品。

关键词:对溴甲苯;邻氯苯甲腈;沙坦联苯;合成

Study on Syntheti c Techn ique of

Sartanbiphenyl

LU J in2liang

(Chemistry Institute of J iangxi, J iangxiNanchang 330029) Abstract: The writer of this essay tries t o catalyze and synthesize the raw material of p2 br omot oluene

and o2 chl orobenzonitrile int o sartabi phenyl according t o analysis on the advantages and disadvantages

in different kinds of synthesis technics . And the reacti on rati o, reacti on temperature and titrati on rate

of this technics are further studied in the paper . When the rati o of o2 chl orobenzonitrile t o p2 br omot ol2

uene to NiCl

2·6H2O：PPh

3

：Zn =0.3：0.25：0.125：0.5：0.275 (mol) .

The yield and

content of the p roduct can reach 85% and more than 99 . 0 % res pectively .

Key words: p2 B r omot oluene, o2 Chl orobenzonitrile, Sartanbi pheny, Synthesis

目前治疗高血压、心脏病、中风、肾炎等循环系统疾病疗效较好的药物是血管紧张素Ⅱ[简称 A (Ⅱ) ]拮抗体药品 ,如洛沙坦、替迷沙坦、缬沙坦、伊普沙坦、伊贝沙坦。这些药品售价高达每吨数万美元。而 2′ 2 氰基

2 42 甲基联苯是这些优秀的拮抗体药品的基础中间体 ,但由于其生产技术难度大、设备繁杂、可操作性差、工业生产投入高、专利保护等原因 ,只有少数外国公司拥有此项产品的生产技术 ,国内尚处于开发阶段。因此这种中间体的开发研究和生产 ,备受国内各化工、制药企业的重视。

沙坦联苯 (2′ 2 氰基 2 42 甲基联苯 )英文名: Sar2tanbi phenyl ;英文名缩写: OT BN (O2 Tolybenzeni2trile) ;化学名: 2′ 2 氰基 2 42 甲基联苯;化学英文名:2′ 2 Cyano2 42 Methyl B i phenyl ; CAS编号: 1147722 5321;化学分子式: C14H11N;分子量: 38.37;外观:白色或类白色粉末结晶;熔程: 48℃～52℃;含量≥99%;有关杂质含量不大于 0.5%。用途: 用于合成新型沙坦类高血压药 (洛沙坦、替迷沙坦、缬沙坦、伊普沙坦、伊贝沙坦 ) 。沙坦联苯是合成沙坦类药物的关键中间体 , 沙坦联苯不溶于水 ,溶于甲醇、乙醇、 THF、苯、甲苯庚烷等有机溶剂。

2’- 氰基 -4- 甲基联苯主要的合成方法有以下几种类型: (1)保护基多步法[ 1 ],以邻甲氧基苯甲酸为原料先生成唑啉加以保护 ,再和对溴甲苯制成的格氏试剂发生消除甲氧负离子的反应 ,但主要原料 2- 甲基 -2- 氨基丙醇不易得到;或以茴香醛为原料 ,与环己胺反应形成保护基 ,再与对溴甲苯制成的格氏试剂发生消除甲氧负离子的反应。此方法的缺点是污染较大; ( 2 )芳构化闭环合成法[ 1 ]由 4- 甲基苯基丙烯腈和 1, 3丁二烯加成生成目标物; (3)催化偶联反应[ 2～10 ],在 Ni、卤化锌和胺存在下 ,由 4- 溴甲苯卤化镁与邻氯苯甲腈反应生成或在卤化锌催化下 ,苯基卤化镁与 4- 溴苯甲腈反应生成; (4)催化还原法[ 4, 5 ],由 4′ 2 二溴甲基 2 22 腈基联苯或 4′ - 溴甲基– 2- 腈基联苯催化加氢脱溴制得。 ( 4)法中 4′ - 二溴甲基– 2- 腈基联苯或4′ - 溴甲基- 2- 腈基联苯是沙坦联苯合成后再溴化合成的 ,倒过来合成显然不合理 ,

(1)、(2)、(3)法都较复杂 ,且 (2)、(3)法用到格氏试剂 ,反应较为危险。本文以对溴甲苯、邻氯苯甲腈为原料不经格氏试剂一步合成沙坦联苯。

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

1.1.1 仪器熔点用 WRR熔点仪测定 (上海精密科学仪器有限公司 ) ,数据未经校正; 6820型气相色谱仪 (美国 AGI LENT TECHNOLOGIES公司)。

1.1.2 试剂锌粉:依次用 2%盐酸、水、乙醇、乙醚洗涤 ,减压抽干 ,在氮气保护下保存备用;DMF用 4A分子筛处理过夜后 ,在氮气保护下减压蒸出备用;

PPh

3经 T LG检测不含三苯氧磷 ,直接使用;无水 NiCl

2

、 Ni (OAc)

2

由相应

的 NiCl

2·6H2O和 Ni (OAc)

2

·4H

2

O脱水制备;对溴甲苯:无锡市南方化学助

剂厂 ,无色透明液体 , 99.9%;邻氯苯甲腈:常州红旗化工厂 ,白色结晶 , 98.5%。

1.2 反应

工艺流程:将 NiCl

2·6H

2

O ( 11 . 8 g, 0 . 05mol) 和 PPh

3

(26 g, 0 .

1 mol)在氮气保护下于 50℃溶解于 200 mL DMF中 ,为深蓝色溶液 ,加入邻氯苯甲腈 (35 g, 0 . 25 mol) ,在 50 ℃下 ,向其中加入锌粉 ( 40 g, 0 .

06 mol) ,混合物颜色变成红褐色 ,滴入对溴甲苯溶液 ( 47 g, 0 . 25 mol, DMF 100mL) ,保持 50 ℃,反应 5 h,反应过程用 GC跟踪反应毕 ,减压蒸馏DMF,混合物倒入 500 mL 10%的氨水中 ,过滤 ,弃去滤液 ,水蒸汽蒸馏 ,再分别用乙醇和正已烷 2次重结晶 ,得白色固体 (产品Ⅰ)34 . 7g,收率 85%,溶点: 49 ℃～50 ℃(文献 [2 ]49 ℃～51 ℃)。

1 . 3 工艺流程示意