心肌营养素_1在心肌细胞中的作用及其信号转导通路

・综　述・
心肌营养素21在心肌细胞中的作用及其信号转导通路
胡　琴(第三军医大学新桥医院心内科,重庆400037)
Effect of Cardiotrophin21on Cardiac Myocyte and Its Signal Transducer Path2 ways
HU Qin(Depart ment of Cardiology,Xi nqiao Hospital of The Thi rd M ilitary Medical U niversity, Chongqi ng400037,Chi na)
Abstract:As a member of IL26related cytokine family,cardiotrophin21(CT21)can maintain cardiomyocyte survival and protect cardiomyocyte.In the meantime,it can promote hypertrophy of cardiomyocyte.CT21 can activate MAP K,JA K/STA T3,PI23K signaling pathway through binding with gp130,in this paper, above problem were summarized.
K ey w ords:Cardiotrophin21;Cardioprotection;Cardiac myocyte hypertrophy
摘要:心肌营养素21作为IL26细胞因子家族的一员,能维持心肌细胞的存活、保护心肌细胞,同时有促进心肌细胞肥大的作用。

心肌营养素21通过gp130激活MAP K、JA K/STAS3、PI23K等信号通路产生上述作用。

本文就此作一综述。

关键词:心肌营养素21;心肌保护;心肌肥大
中图分类号:Q26 文献标识码:A 文章编号:100128174(2002)0420216202
1995年Pennica首先成功克隆心肌营养素21(Cardiotrophin2 1,CT21)[1]。

CT21是IL26细胞因子家族的一员。

IL26细胞因子家族包括白血病抑制因子(Leukamia inhibitory factor,L IF)、睫状神经营养因子(CN TF)、IL211、抑瘤素M。

它们以糖蛋白链gp130作为共同的受体和转导子[2]。

此外CT21、L IF、抑瘤素M还有共同的第二个受体即L IF受体亚单位β(L IFRβ)即gp190[3]。

近年发现CT21还有第三个受体,它与CT21有很高的亲和力[4]。

1　心肌营养素21的结构和表达
小鼠的CT21mRNA全长约1.4kb,大、小鼠的同源性达96%。

人的CT21基因成功克隆揭示DNA序列编码201个氨基酸,与大小鼠有79%的同源性。

该基因位于染色体16p11.12 16p11.2,不与其它的IL26细胞因子家族成员相连锁。

编码区由三个外显子组成。

人CT21mRNA全长1.7kb,在心、骨骼肌、卵巢处高度表达,在肾、肺、胰处表达较低,而在脑、肝、脾处几乎无表达[5]。

令人感兴趣的是,已经证实在鼠的胚胎发育过程中CT21首先在原始心管表达(8.5天),并且主要在心房和心室,而在心内膜和其它组织未被检测到。

到胚胎10.5天,其它器官、组织陆续开始表达,但以心脏表达最高。

以后在成体持续表达[6]。

当敲除CT21受体gp130的基因后,心室肌发育不良,胚胎死亡。

因为CT21是心脏发育过程中优先表达的细胞因子,推测可能心肌失去了CT21的作用,而与其它IL26细胞因子家族成员无关。

可见CT21在心脏发育过程中起着十分重要的作用[7]。

2　CT21的心肌保护作用和信号转导通路
2.1　CT21的心肌保护作用　心脏发育成熟后,CT21仍然在心脏表达,势必有它存在的价值,这就是对心肌的保护作用。

体外实验证实CT21能减少病毒和阿霉素对心肌细胞的损伤[8,9]。

研究发现柯萨崎病毒感染的小鼠急性心肌炎模型,CT21的表达优先于TNF2α和IL21α,且CT21能诱导心肌细胞的增生,并减少死亡率[9]。

此外CT21能诱导热休克蛋白hsp70和hsp90的过度表达,后者保护心肌细胞免于高温、缺血、缺氧的应激损伤[10]。

心肌细胞的保护作用主要体现在它能维持心肌细胞的存活,而存活的心肌细胞数量对保证心脏功能及疾病的发生有重要意义。

CT21是一个有效的心肌生存因子(Cardiac survival factor),它依赖信号转导通路,最终抑制凋亡信号的传递,促进终末分化的心肌细胞的生存。

这一抑制心肌细胞凋亡的作用是特异性的,并不代表对心肌细胞有间接的营养作用[11]。

但上述结果在成体心肌细胞培养均未得到证实。

2.2　调控心肌细胞生存的信号通路　CT21和特异的受体结合后,诱导gp130同源二聚体或异源二聚体的形成,从而激活与之结合的胞浆内的酪氨酸激酶。

激活Janus激酶(JA KS)和gp130酪氨酸激酶磷酸化将导致多个信号通路的激活[12]。

如:信号转导子和转录激活子(STA T)、促有丝分裂原激活蛋白激酶(RAS2
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MAP K)和磷脂酰肌醇23激酶(PT23K)。

JA KS家族的三个成员(JA K1、JA K2、T YK2)共同与gp130结合,在CT21作用下发生磷酸化。

磷酸化的JA KS反过来磷酸化细胞浆的转录子STA T3,允许它与目的基因的反应元件结合。

JA K1被认为是该家族通过gp130激活STA T3通路的主要激酶。

STA T3的磷酸化在调整心肌细胞的分化中起重要的作用[13]。

目前的研究证明,MAP K依赖的通路在抑制心肌细胞的凋亡是必要的。

应用MAP K的特异性抑制剂PD098059,能阻止MEK1的激活,阻断了CT21促进心肌细胞生存的作用,导致细胞活力的丧失。

但PD098059对心肌细胞的抑制作用不能被高浓度的CT21所挽救,进一步提示了PD098059选择性作用于CT21依赖的下游通路[14]。

并发现CT21与其特异性的受体结合后,激活p42/ p44MAP K,导致NF2IL6(C/EBPβ)转录因子的苏氨酸磷酸化,来激活基因转录[15]。

IL26相关的细胞因子能够诱导bcl2Xi上调。

bcl2X有两个同工酶,bcl-Xi通过抑制线粒体释放细胞色素C阻止凋亡;而bcl2Xs促进凋亡。

L IF经PI23激酶通路激活Akt,磷酸化Bad(抗凋亡因子)来抑制心肌细胞的凋亡。

新近发现CT21磷酸化也能激活Akt/PI23K,促进促凋亡因子Bad磷酸化来抗凋亡[16]。

3　CT21促心肌细胞肥大和信号转导通路
3.1　CT21的促心肌细胞肥大作用　CT21是最早作为心肌细胞肥大因子被发现的。

研究证明在心房和心室都能合成CT21,而且在心衰模型中CT21合成明显增加,CT21mRNA与左室肥厚紧密相关,说明对心衰结构重塑有重要意义[17]。

Aoyama 等[18]发现急性心肌梗死大鼠梗死后左、右心室CT21和其受体gp130的表达增加,并认为CT21在心肌梗死后心室的重塑中可能起重要作用。

经腹腔给小鼠注射CT21,发现虽然体重未受影响,但心肌和心室的重量与CT21呈剂量依赖性增加[19]。

当用转基因过度表达IL26和可溶性受体来慢性刺激gp130受体(即模仿CT21的作用),可导致转基因鼠的心肌细胞肥大[20]。

但实验发现CT2I与α2肾上腺素诱导心肌细胞肥大在形态学和基因表达模式上是不同的。

因为CT-1诱导早期反应基因ANF (心房利钠因子),但并未诱导αsk2actin(骨骼肌肌动蛋白)基因,所以CT21诱导的心肌细胞肥大表现为细胞的长度增加,没有宽度的变化,肌小节的组装呈串联,而非并联。

这与瓣膜关闭不全引起的容量负荷增加所致的心肌细胞肥大一致[21]。

去甲肾上腺素(N E)作用下,心肌细胞的CT21的mRNA的表达增加,但在非心肌细胞上未见表达。

Funamoto[22]用缺失突变构建CT21基因启动子分析表明,N E反应元件位于启动子-2174/ -1540,这一区域有cAMP反应元件(CRE)。

电泳迁移率变化分析(EMSA)显示N E刺激下与CRE域结合活性增加。

推测CRE可能是CT21的一个顺式作用元件,并证明了在N E刺激下CT21在转录水平的调控不同于其它IL26的相关细胞因子。

3.2　调控心肌细胞肥大的信号通路　STA T3的过度表达能诱导心肌细胞肥大和C2fos、ANFmRNA的表达;但抑制STA T3信号则减弱上述作用。

当MAP K活性抑制时,甚至在过度表达STA T3条件下,上述基因的表达和蛋白的合成被抑制[8]。

说明两条信号通路JA K/STA TS和MAP K在心肌细胞肥大中发生“对话”/交汇(Crosstalk)。

此外,CT21经JA K/STA T通路上调肾素2血管紧张素系统诱导心肌细胞肥大。

已经发现激活STA T3增加心肌血管紧张素原mRNA的表达,即CT21能使STA T3酪氨酸磷酸化,STA T3同源二聚体结合到血管紧张素原启动子St域,后者激活启动子。

已知血管紧张素Ⅱ受体1能与G蛋白藕联诱导心肌细胞肥大。

说明CT21诱导的心肌细胞肥大部分是依赖于上调的血管紧张素原和血管紧张素Ⅱ,也说明了G蛋白藕联与细胞因子受体存在着相互作用[23]。

最近的研究发现PI23K与gp130依赖的肥厚调控有关。

激活gp130,观察到PI23K活性的增加,故PI23K在L IF诱导的肥大信号转录中是一重要的调控子。

但CT21是否有此作用,尚未见报道。

4　CT21对心脏的其它作用
CT21能增加主动脉和肺诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)的表达。

CT21依赖NO产生降血压、增加心率等血流动力学作用[23]。

CT21能增加心肌细胞血管内皮生长因子(V EGF)的表达,控制心室重塑过程血管的生成[24]。

总之,CT21促进心肌细胞肥大及维持心肌细胞存活的功能已经得到证实。

但作为一个细胞因子,CT21受体本身并不具有酪氨酸激酶活性,而是依赖配体与相应的蛋白结合,即凭gp1302L IFRβ依赖的通路,通过JA K/STA TS、MAP K、PI23K等信号路径,产生上述作用。

在未来的研究中,如果我们能生成出模拟CT21的保护心肌细胞、无促心肌细胞肥大作用的药物,那么这种模拟药物在临床将有很好的应用前景。

(本文承蒙第三军医大学新桥医院李隆贵教授审阅,特此致谢!)
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作者简介:胡　琴(19722),女,四川人,博士在读,研究方向:高血压及左室肥厚的发病机制。

・病例报告・
上消化道多发性癌肿1例
龚彩琴(甘肃敦煌市医院,甘肃,敦煌736200)
关键词:食管癌;胃癌;病理诊断
中图分类号:R735.1;R735.2 文献标识码:D 文章编号:100128174(2002)0420218201
1　病例报告
患者,女,56岁。

因进行性吞咽困难,体重减轻10余斤,于1990年6月26日入院。

X线钡餐检查示食管中下段约5cm处粘膜破坏、管腔狭窄。

临床诊断:食管癌。

经纤维胃镜活检为食管中下段鳞癌。

术中见食管中下段约5cm处有一肿物,3. 8cm×2.5cm×2cm,质硬,周围可扪及数个蚕豆大小淋巴结,局部无浸润。

剪开横膈检查腹腔,见胃底有一约3.5cm×3cm肿块,质硬。

病理检查:肉眼观:食管长11cm,周径3～5cm,距下切缘1cm处见息肉状物,3.6cm×2.5cm×2cm,表面溃烂,切面呈灰白色,粗糙无光泽,浸润肌层。

另一块为贲门及胃组织8cm ×5cm×4cm大小,胃底可见2.5cm×2cm大小溃疡,表面有坏死物覆盖,边缘凹凸不平,深1.5cm,质硬,切面为弯月形灰白色灶,浸润肌层。

镜下所见:食管肿块:癌细胞呈卵圆形及多边形,核深染有空泡,癌细胞大小不一,极向紊乱,排列成巢状,有角化珠形成,可见病理性核分裂。

胃底肿块:癌细胞呈柱状,排列成腺管状,腺腔大小不等,核深染,核分裂象多见,癌细胞浸及肌层。

病理诊断:(1)食管中下段鳞状上皮细胞癌;(2)胃底溃疡型中分化腺癌。

收稿日期:2002201218
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・Mod Diagn Treat 现代诊断与治疗　2002　J uly13(4)。