【终】脂质代谢对肝再生影响的分子机理总结
生化pbl
问题二肝脏在脂类代谢中有何作用：肝在脂类的消化、吸收、分解、合成以及运输等代谢过程中均起重要作用。
（一）促进脂类的消化吸收肝分泌胆汁，胆汁中含有胆汁酸盐，胆汁酸盐是胆固醇在肝内的转变产物，它可乳化脂类、促进脂类的吸收。
肝损伤时，肝细胞分泌胆汁的能力下降；胆道阻塞时，胆汁排出障碍，在这些情况下均可出现脂类的消化、吸收不良，产生厌油腻及脂肪泻等临床症状。
（二）肝脏是脂肪分解、合成和改造的主要场所肝内脂肪酸的β氧化甚为活跃，也是酮体生成的主要场所，肝生成酮体但不能氧化利用酮体，必须由血液运到肝外其它组织才能进一步氧化分解。
（三）肝脏是胆固醇代谢的主要器官肝还是人体中合成胆固醇最旺盛的器官。
肝合成的胆固醇占全身合成胆固醇总量的80％以上，是血浆胆固醇的主要来源。
此外，肝还合成并分泌卵磷脂（磷脂酰胆碱）胆固醇酰基转移酶，使血液中胆固醇转变为胆固醇酯。
肝损伤严重时，不仅影响胆固醇的合成，而且影响卵磷脂胆固醇酰基转移酶的生成，故除可出现血浆胆固醇下降外，血浆胆固醇酯的降低往往出现更早和更明显。
（四）肝脏是合成磷脂、脂蛋白的主要场所肝不仅合成极低密度脂蛋白（VLDL），同时还是降解低密度脂蛋白（LDL）的主要器官，极低密度脂蛋白从肝内输出甘油三酯的脂蛋白。
因此，不论什么原因引起极低密度脂蛋白合成减少，可使甘油三酯在肝细胞中堆积引起脂肪肝。
为什么肝脏能合成酮体却不能利用酮体：肝脏线粒体内含有各种合成酮体的酶类，但是缺乏利用酮体的酶，所以肝脏产生的酮体要运输到肝外进行分解氧化。
具体如下：（1）肝脏中不存在β-酮脂酰CoA转移酶（2）乙酰乙酸不能活化为乙酰乙酰CoA，所以不能在肝脏中进一步代谢氧化。
（3）β-羟丁酸经β-羟丁酸脱氢酶氧化为乙酰乙酸后同样不能在肝脏中进一步氧化。
所以肝脏中合成的酮体不能在肝脏代谢。
酮体生成对机体有何意义：（1）酮体易运输：长链脂肪酸穿过线粒体内膜需要载体肉毒碱转运，脂肪酸在血中转运需要与白蛋白结合生成脂酸白蛋白，而酮体通过线粒体内膜以及在血中转运并不需要载体。
脂代谢
脂蛋白代谢一般说来, 人体内血浆脂蛋白代谢可分为外源性代谢途径和内源性代谢途径。
外源性代谢途径是指饮食摄入的胆固醇和甘油三酯在小肠中合成CM及其代谢过程;而内源性代谢途径则是指由肝脏合成VLDL, 后者转变为IDL和LDL,LDL 被肝脏或其它器官代谢的过程。
此外, 还有一个胆固醇逆转运途径, 即HDL的代谢。
一、外源性代谢途径CM是在十二指肠和空肠的粘膜细胞内合成。
小肠粘膜吸收部分水解的食物中所含甘油三酯、磷脂、脂肪酸和胆固醇后, 肠壁细胞能将这些脂质再酯化, 合成自身的甘油三酯和胆固醇酯; 此外, 肠壁细胞还能合成Apo B48和ApoAI; 在高尔基体内脂质和载脂蛋白组装成乳糜微粒, 然后分泌入肠淋巴液。
原始的CM不含有Apo C, 由Apo B48、Apo AI和Apo AII与极性游离胆固醇、磷脂组成单分子层外壳, 包住非极性脂质核心。
在淋巴液中原始CM接受来自于HDL 的Apo E 和Apo C后逐渐变为成熟, 然后经由胸导管进入血液循环。
因为Apo CII是LPL的辅酶, CM获得Apo C后, 则可使LPL激活。
CM的分解代谢是发生在肝外组织的毛细血管床,在此LPL水解CM中的甘油三酯, 释放出游离脂肪酸。
从CM中水解所产生的脂肪酸被细胞利用, 产生能量或以能量的形式贮存。
在脂解的过程中, CM所含Apo AI和Apo C大量地转移到HDL, 其残余颗粒──CM残粒则存留在血液中, 其颗粒明显变小, 甘油三酯含量显著减少, 而胆固醇酯则相对丰富。
CM残粒是由肝脏中的Apo E受体分解代谢。
CM在血液循环中很快被清除, 半寿期小于1小时。
由于Apo B48始终存在于CM 中, 所以Apo B48可视为CM及其残粒的标致, 以便与肝脏来源的VLDL(含Apo B100)相区别。
图1-1-1. 外源性脂蛋白代谢示意图由上可见, CM的生理功能是将食物来源的甘油三酯从小肠运输到肝外组织中被利用。
LXRs在脂质代谢中的调节机制word资料6页
LXRs在脂质代谢中的调节机制肝核受体（LXRs）是一种配体激活型转录因子，在脂代谢中是核心调控基因，作为氧化固醇激活的核受体，参与调节脂类代谢的多种基因的表达和促进胆固醇的外流，并通过抑制动脉壁许多炎症介质的产生，从而阻碍动脉粥样硬化（AS）的形成。
1 LXRs概述LXR在胆固醇的代谢中起到重要的调节作用。
胆固醇是机体内必不可少的营养成分，其代谢失衡会造成诸如高胆固醇血症、动脉粥样硬化等严重疾病。
因此，胆固醇的代谢平衡受到多种因素的精密调节。
胆固醇负荷也能诱导出LXR的靶基因，但是无论是胆固醇酯还是游离胆固醇都不是LXR 的配体，而必须转化为氧化型胆固醇才能发挥对LXR转录活性。
非甾体类肝核受体（LXR）就是其重要调节因素之一。
LXR是一种氧化固醇激活的核受体，也是多种细胞内胆固醇含量的感受器。
LXR与靶基因上游的LXR应答元件（LXRE）结合，调节特定基因的表达。
1.1核受体结构和功能概述核受体是编码转录因子的一个超基因家族，包括48个成员，分为甾体类和非甾体类。
前者有12种，包括雌激素和雄激素受体，以同源二聚体的形式与靶基因结合发挥作用。
后者有36种，包括肝x受体（LXRs）、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）等，主要通过与类视黄醇X受体（RXRs）形成异源二聚体调控靶基因的转录。
核受体典型的核受体分子结构由A/B、C、D、E和F（从N末端到C末端）等5个区域组成：N末端结构域（A/B结构域）为转录激活区，包含至少一种本身有活性的配体非依赖性的激活功能区（AF-1），是整个蛋白可变性最高的部分，其长度从50个到500个氨基酸不等；C结构域为DNA结合区（DBD区），是最保守的区域，DBD区包含二个高度保守的锌指结构，锌指Ⅰ和锌指Ⅱ，锌指Ⅰ柄部三个不连续的氨基酸（p盒）决定了受体作用的特异性；D结构域是铰链区，起连接DBD区和配体结合区（LBD区）的作用；核定位信号NLS位于C和D之间；E结构域，即配体结合区（LBD 区），是最大的结构域，其保守性仅次于DBD区，其保守性可充分保证选择型配体的识别，E区也包含配体依赖型的转录激活域AF-2[1]。
脂类代谢的名词解释
脂类代谢的名词解释脂类代谢是指生物体对脂类分子的合成、分解和转运过程。
作为生物体内重要的能量储备和生命物质的组成部分，脂类在机体中扮演着关键的角色。
脂类代谢的研究不仅对于揭示一系列疾病的病理机制具有重要意义，而且对于寻找新的治疗和预防策略也具有重要指导意义。
脂类是一类化学物质，通常是由长链的羧酸和甘油形成，进而与其他分子结合形成脂肪酸或甘油脂。
脂类的合成过程受到许多调节因子的控制，其中包括饮食、体内激素水平、基因表达等。
在脂类代谢中，脂类合成被认为是一种能量储备的形式，同时也作为生命活动所必需的重要物质。
脂类代谢中的一个重要过程是脂类分解，也被称为脂解。
脂解是指将脂类分子分解为脂肪酸和甘油的过程。
在细胞内，脂解通常通过酶的作用来实现。
通过脂解，存储在细胞内的脂类可以释放出来，以供能量消耗和生物合成需求。
除了脂解，脂类代谢中的另一个重要过程是脂类的转运。
脂类分子通常不能直接溶解在水中，因此需要特殊的载体来进行有效的转运。
在生物体内，脂类的转运主要由载脂蛋白类分子完成。
载脂蛋白类分子能够与脂类分子结合，形成脂蛋白颗粒，从而使脂类能够在体内通过血液或细胞膜进行运输。
脂类代谢的紊乱可能导致一系列疾病的发生。
例如，脂类合成过程的异常增加可能导致肥胖和代谢综合征等疾病的发生。
而脂解过程的异常减少则可能导致脂肪积累和脂肪肝等病症。
脂类转运的紊乱也与一些心血管疾病和代谢病有关。
因此，对于脂类代谢的深入理解对于预防和治疗这些疾病具有重要的意义。
近年来，随着对脂类代谢的深入研究，一些新的治疗策略也逐渐浮出水面。
例如，针对脂类合成过程的药物和营养干预措施能够帮助调节体内脂类的合成过程，从而减轻肥胖和相关代谢疾病的风险。
此外，针对脂类分解和转运过程的药物研发也有望找到新的治疗策略。
总之，脂类代谢是生物体内一系列关键生化过程的总称，包括脂类的合成、分解和转运。
脂类代谢的紊乱与多种疾病的发生和发展有关。
通过深入研究脂类代谢，我们可以更加全面地认识到这些代谢过程对于人体健康的重要性。
牛磺酸对肝脏脂肪代谢的影响
牛磺酸对肝脏脂肪代谢的影响牛磺酸是一种非必需氨基酸，也是肝脏的重要成分之一。
在保护肝脏、改善脂肪代谢、抗疲劳等方面都有着显著的作用。
本文将探讨牛磺酸对肝脏脂肪代谢的影响。
一、什么是肝脏脂肪代谢？肝脏脂肪代谢是指肝脏对脂肪的合成、分解、转运和氧化过程。
正常情况下，肝脏只需将脂肪降解成为脂酸、甘油和胆汁酸，转化为体内脂质代谢的能量来源。
而当肝脏代谢功能失调时，脂肪的合成量超过降解量，导致脂肪在肝脏内逐渐积聚，形成脂肪肝。
二、牛磺酸如何影响肝脏脂肪代谢？1.促进脂肪代谢研究表明，牛磺酸可以提高体内脂肪的氧化速度和代谢效率，进而促进体内脂肪代谢。
而在肝脏脂肪代谢过程中，牛磺酸则能通过促进脂肪酸的氧化，将多余的脂肪酸分解成水和二氧化碳排出体外，从而减轻肝脏受到的脂肪负担。
2.减轻炎症反应当肝脏脂肪含量过多时，会导致肝脏细胞受到损伤并引发炎症反应。
而牛磺酸可以通过减轻这种炎症反应，起到保护肝脏的作用。
一项研究显示，在通过腹腔注射糖尿病模型大鼠后给予牛磺酸时，能减轻脂肪肝所引起的炎症反应，并改善肝脏功能。
3.调节肝脏细胞凋亡肝脏细胞凋亡是脂肪肝发生过程中的一个重要环节，与脂肪肝的严重程度直接相关。
在暴饮暴食、肥胖、缺乏运动等情况下，肝脏容易发生脂肪肝，此时正常的细胞周期可能会被打乱，导致细胞凋亡。
而牛磺酸则可以通过调节这一过程，有助于减轻肝脏的负担，并避免严重的脂肪肝病情。
三、结论牛磺酸可以有效促进脂肪代谢，减轻炎症反应，调节肝脏细胞凋亡，对改善脂肪肝病情有较好的预防与治疗效果。
对于那些长期饮酒、肥胖、缺乏运动等情况下容易发生脂肪肝病情的人群，可以适量补充牛磺酸来预防或减轻脂肪肝病情的发生。
当然，肝脏脂肪代谢异常情况下请及时就医，接受专业的治疗与管理。
脂质代谢影响因素的进展
脂质代谢影响因素的进展脂代谢是人体三大物质代谢之一，也是近年来一个新兴的研究领域。
在已有的研究发现在脂质代谢过程中，一些转录调控因子可以通过激活或抑制靶基因的表达来调控脂质代谢。
本文中的囊括了除此之外的脂质代谢调控机制的进展，包括亮氨酸缺乏、lncRNA、糖原代谢关键蛋白PPP1R3G、microRNA、神经系统经对脂质代谢的明显影响，并对糖尿病、肥胖症等诸多代谢性疾病具有重要的指导意义。
自2003年7月华盛顿大学医学部的Han等提出了脂质代谢组学的概念开始，脂质代谢调控成为一门新兴的科研热点。
它对于研究和治疗脂质代谢异常而引起的阿兹海默症、糖尿病、肥胖症、动脉粥样硬化等诸多人类疾病具有重要的指导意义。
脂质是生物体内重要的一大类化合物, 生物体内重要的生命活动都离不开脂质，如物质运输、能量代谢、信息传递及代谢调控等。
脂代谢是人体三大物质代谢之一，主要包括甘油三酯代谢、胆固醇及其酯的代谢、磷脂和糖脂代谢等。
在已有的研究发现在脂质代谢过程中，一些转录调控因子可以通过激活或抑制靶基因的表达来调控脂质代谢。
已发现的与脂质代谢相关的转录因子有很多，包括过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs）、肝X受体(liver X receptors,LXRs)、视黄醛受体（retinoid Xreceptor,RXR）、固醇调节元件结合蛋白(sterol regulatory element binding proteins,SREBPs)等。
随着新技术、新方法的不断发展，相继发现不一样的脂质代谢调控机制，本文囊括了一些脂质代谢影响因素的研究。
1 亮氨酸缺乏调节脂质代谢2010年中科院上海生科院营养科学研究所郭非凡研究组在亮氨酸缺乏调节脂质代谢方面取得的研究进展[1]。
在前期研究中，郭非凡等发现亮氨酸这一必需氨基酸的缺乏能够调节肝脏脂质代谢，并且亮氨酸缺乏能诱导小鼠腹部脂肪快速丢失，具有明显的减肥效果，但是机制尚不清楚。
FOXO1在肝脏糖脂代谢中的作用
FOXO1在肝脏糖脂代谢中的作用赵航;张运佳;树林一;宋光耀【摘要】FOXO1作为叉头转录因子家族中的成员,受到蛋白质间相互作用和磷酸化、乙酰化、泛素化等翻译后修饰.FOXO1能够促进糖异生基因G6Pase和PEPCK的表达,同时可结合到ApoC-Ⅲ启动子上,促进ApoC-Ⅲ的表达,加重高三酰甘油血症.FOXO1的磷酸化有助于促进肝脏微粒体三酰甘油转运蛋白MTP表达和极低密度脂蛋白VLDL产生.FOXO1在肝脏的糖脂代谢中的作用提供了胰岛素抵抗、糖尿病治疗的新的靶点.【期刊名称】《基础医学与临床》【年(卷),期】2019(039)001【总页数】5页(P115-119)【关键词】FOXO1;代谢;肝脏【作者】赵航;张运佳;树林一;宋光耀【作者单位】河北医科大学研究生院,河北石家庄050017;河北省人民医院内分泌科,河北石家庄050051;河北医科大学研究生院,河北石家庄050017;河北省人民医院内分泌科,河北石家庄050051;河北医科大学研究生院,河北石家庄050017;河北省人民医院内分泌科,河北石家庄050051;河北医科大学内科教研室,河北石家庄050017;河北省人民医院内分泌科,河北石家庄050051【正文语种】中文【中图分类】R58作为人体的解毒器官，肝脏也在机体的代谢稳态中发挥中心作用，它是碳水化合物、脂质和蛋白质合成、代谢、储存、重新分配的主要器官。
肝脏作为胰岛素作用的敏感组织之一，其糖脂代谢的紊乱，会引起肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病、非酒精性脂肪肝等多种代谢综合征的发生。
近年来研究发现叉头转录因子(forkhead box transcription factor，FOXO)蛋白在发育、应激反应、凋亡、营养、长寿方面发挥重要作用[1-2]。
作为胰岛素样信号的主要靶点，FOXO在肝脏糖脂代谢上的作用也逐步受到关注，其参与了肝脏的糖异生、脂质合成等过程。
1 FOXO概述“FOX”名字最初源于黑腹果蝇“叉头”基因，它是第一个被发现的叉头盒转录因子。
脂质代谢异常与疾病的关系研究
脂质代谢异常与疾病的关系研究脂质代谢是指脂肪物质在人体内的合成、转运、分解和利用过程。
脂质代谢异常是指人体内脂质物质的代谢失衡，因而导致的各种疾病。
随着生活方式、饮食结构等的改变，脂质代谢异常导致的疾病也渐渐增多，促使我们加强对脂质代谢异常与疾病的关系进行研究和探索。
一、脂质代谢异常的原因1.生活方式因素生活方式与脂质代谢异常密切相关，其中以长期的饮食结构、睡眠不足和缺乏运动是引起脂质代谢异常的重要原因。
长期饮食高脂、高热量、高胆固醇食品会使体内高密度脂蛋白(HDL)下降，低密度脂蛋白(LDL)升高，且高血脂风险也增加，从而导致脂质代谢异常。
睡眠不足也与脂质代谢异常有关。
睡眠不足可导致皮质醇水平升高，脂肪的分解和代谢受到抑制，导致脂质代谢异常。
此外，长期缺乏运动也是引起脂质代谢异常的原因。
2.遗传因素遗传因素约占高血脂的50%。
脂质代谢异常患病率与家族有关，如果患有脂质代谢异常的家庭成员多，那么个人患病的风险就会增加。
二、脂质代谢异常与心血管疾病的关系罹患心血管疾病的人群中，患有脂质代谢异常的人比例较高，而且心血管事件的发生率也相对较高。
高脂血症是导致冠心病的危险因素之一，此外，高三酰甘油血症也与冠心病密切相关。
高密度脂蛋白水平越低，心脑血管的风险就越高。
三酰甘油是人体内脂肪储存的主要形式，高三酰甘油血症与心血管疾病存在很大的相关性。
三、脂质代谢异常与糖尿病的关系脂质代谢异常与糖尿病的关系密切。
脂质过多沉积在体内引起的脂肪肝，会导致胰岛素抵抗。
同时，人体内的胰岛素抵抗也可引起血脂升高。
脂质代谢异常是导致糖尿病的一个危险因素，而糖尿病患者则更容易患上脂质代谢异常。
四、脂质代谢异常与肥胖的关系肥胖和脂质代谢异常正确的关系应是“肥胖导致脂质代谢异常”，脂质代谢异常会反过来加重肥胖。
肥胖病人的体内往往存在着较高的血三酰甘油、低密度脂蛋白和总胆固醇的水平，同时，高密度脂蛋白(好胆固醇)的含量较低。
因此，肥胖人群更容易患有心血管疾病和糖尿病等与脂质代谢异常有关的疾病。
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诱导细胞内cAMP升高
抑制Kupffer细胞 产生过量的炎症 细胞因子
胆汁酸与 TGR5结合
TGR5-cAMP还可 激活细胞内Ⅱ 型脱碘酶D2
外周四碘甲腺原 氨酸T4转化为生 物活性较强的三 碘甲腺原氨酸T3
促进机体蛋白质 糖类和脂肪代谢， 为肝细胞增殖提 供能量
胆汁酸与肝再生 梁科伟, 袁晟光 SSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) CN 14-1260/R 世界华人消化 杂志 2011年8月8日; 19(22): 2340-2345
胆汁酸 过高 FXR增加成纤维 细胞生长因子 15/19(FGF15/19) 的转录和分泌
抑制胆固醇合 成限速酶HMGCOA还原酶的表 达 FGF15/19与位 于肝细胞的成 纤维细胞生长 因子受体4结合
抑制胆固醇合 成 胆汁酸合 成下降 抑制CYP7A1 限速酶生成
FXR被 激活
上调Foxm1b （一种上调细 胞增殖的转录 因子）
肝脏内重要脂质代谢通路内的基因变化
酮体代谢通路与胆汁酸代谢通路是肝脏内重要 的两个代谢通路, 也是肝脏内的重要功能通路。
从整体上看, 在前期基因表达显示为抑制, 而后期表 现为上调, 这和肝脏的再生过程相关, 因为肝脏的再生恢复 主要集中在后期, 这个阶 段主要是 激活细 胞周期和 合成 D NA, 开始进入细胞增殖与分裂期, 肝细胞对脂质的需求和 利用都增强。
脂质代谢对肝再生影响 的分子机制
脂质
脂质是脂肪和类脂及其衍生物的总称。脂肪即甘油三酯，亦 称三酯酰甘油(TG)；类脂包括磷脂(PL)、糖脂；胆固醇(Ch)包
括游离胆固醇(FC)和胆固醇酯(CE)。
脂质在肝脏的代谢
1.1外源性脂类的吸收和转运 1.2内源性脂肪酸和胆固醇的合成 2.脂肪酸在肝内的代谢 3.胆固醇在肝内的代谢
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PPAR－ɤ介导的信号通路与肝再生
• PPAR－ɤ偶联的促进细胞增殖的基因AKTIR在肝再生的3O 和42 h，CTGF在0．5～8、18～24、36、54和72 h，FLT1在 8和96 h，MAPK1在16和24 h，PDGFA18和48 h，h，RBI在
54和144～168 h，SMAD4在8、18、36、60和96 h，TGFB1
三、脂质代谢与PPAR
脂肪酸代谢还可以通过“量变”的方 式对参与脂代谢的多个酶基因的表达进行 调控。而“量变”中的一种重要方式是通 过过氧化物酶体增殖激活受体作用 (peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)进行的。
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• 过氧化物酶体增殖物活 化受体（Peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）是一 组核受体蛋白 ，具有 转录因子的功能，以调 控基因表达。其中受体 α主要参与肝细胞的氧 化过程。受体δ则参与 了脂肪细胞的分解过程， 受体γ与脂肪细胞的生 成过程有关，这两个受 体被认为与肥胖有关。 本类受体只有同视黄醇 类X受体（RXR）结合后 才会发生作用。
于肝脏合成, 胆固醇7α羟化酶(cholesterol 7α-
hydroxylase, CYP7A1)和甾醇27α羟化酶(sterol27αhydroxylase, CYP27A1)为其主要限速酶.，在脂肪代谢
中起着重要作用。促进脂类消化吸收，在肠道中大
部分被吸收入门静脉，回流至肝。
1.胆汁酸-MAPK与肝再生
靶向作用于CDK 抑制蛋白 P21CIP1/WAF1、 p27Kip在G1/S相 转换中降解
影响某些 Cyclin或Cdk活 化剂Cdc25a、 Cdc25b磷酸酶 的活性
促进肝细 胞分裂
激活JNK JNK通路
3.胆汁酸5与肝再生
TGR5是G-蛋白耦联受体家族成员, 是胆汁 酸特异性表面受体, 可于Kupffer细胞表面表达
肝再生
大部分肝切除（partial hepatectomy,PH）或肝 损伤后，肝细胞数量急剧减少，各种反馈信号刺激 处于G0期的肝细胞进行增殖，残肝细胞通过细胞增 殖由基本不生长状态转变为快速生长状态,以补偿丢 失、损伤的肝组织和恢复肝脏的生理功能。这个过 程称为肝再生（liver regeneration，LR）。同时，机 体可精确感知再生肝的大小，适时停止肝再生。
胆固醇
限速酶 CYP7A1 调控
生成胆汁酸
胆汁酸激活 JNK
JUK使核内的转 录因子 c-Jun氨基末端 磷酸化
c-Jun被激活
负反馈 抑制限速酶活性 使得胆汁酸的量维持在 稳定的较低浓度
c-Jun可形成二聚体, 即形成转录因子转 录激活蛋白-1 （AP-1）
对肝细胞G1/S 期进行有效调 节
CyclinD1与CDK 结合(主要为 CDK4、6)
从基因转录水平分析了部分肝切除后PPAR－ɤ 偶联的信
号传导通路相关基因在肝再生中表达情况，初步证实PPAR
－ɤ 偶联的信号传导通路在肝再生早期、前期和后期增强 促进糖元合成，在整个肝再生中抑制炎症反应，促进细胞 增殖和迁移。
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参考文献：
• 1.袁运生，张夕原，严德珺等.小鼠肝再生过程中脂质代谢 相关通路中基因的表达谱变化[J].安徽农业科学, 2009, 37( 11) : 4995- 4998 • 2.徐存拴，唐自阔.PPAR·偶联的信号通路可能参与大鼠肝 再生,基础医学与临床，2008,28(8)：810-815 • 3.董秀山.肠道胆汁酸缺乏对肝脏再生的影响及其机制研究, 山西医科大学博士学位论文 • 4.梁科伟, 袁晟光.胆汁酸与肝再生[J].世界华人消化杂 志 ,2011年8月8日,19(22): 2340-2345 • 5.Hui-Xin Liu, Yaping Fang,Ying Hu,Frank J. Gonzalez, Jianwen Fang,Yu-Jui Yvonne Wan（2013） PPARβ Regulates Liver Regeneration by Modulating Akt and E2f Signaling •
3O、42和96 h上调。相反，IRS1在24和144 h，SLC2A1在18、
36和54 h及．SLC2A4 在16～3O、42、54和96～168 h下调， 抑制胰岛素分泌的基因PIK3R1几乎在整个肝再生上调，推 测上述基因共同调节体内葡萄糖平衡。
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PPAR－ɤ介导的信号通路与肝再生
结果： 肝再生过程中, 有 98个脂质代谢相关基因的表达水
平发生了变化, 根据这些基因表达的变化趋势可以分为 8组。 整体上看, 基因表达前期表现为抑制, 后期表现为上调。 其中, 脂肪酸的合成通路基因表达以上调为主, 分解代谢通路 变化并不明显; 大多数胆汁酸合成通路基因在 4.5天之前表现 为抑制, 在 4.5天和 7 天时表现为上调。
在16～24和42～48 h，TGFB2在2～6和30 h，TGFB3在2～8 h及MYC几乎在整个肝再生上调。
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PPAR－ɤ介导的信号通路与肝再生
• 除 E2F5外，促进细胞增 殖的转录因子的基因 E2F2在18～3O和54～72 h， 在24～3O、42和96 h， E2F3在48 h和E2F7在4 h上 调。抑制细胞凋亡的基因 PPARBP在1、18～24、36、 48～72、120和168 h上调， 促进细胞凋亡的基因 PTEN在4～6 h下调。推测 上述上调基因共同促进再 生肝细胞增殖。
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What is PPAR
PPAR－ɤ介导的信号通路
调节细胞增殖的MAPK和Pl－３K途径 抑制炎症反应的JAK—STAT 激活蛋白－1(AP－1) 活化T细胞核因子(NFAT)途径 参与糖平衡，调节细胞迁移、分化和凋亡的PI一3K 瘦素和脂链素途径等 。
PPAR信号通路
PPAR－ɤ介导的信号通路与肝再生
• 在参与PPAR－ɤ介导的信号通路中的１１５ 个基因中有６４个与肝再生有关。其中， 31个基因表达上调，16个表达下调，17个 在有的时点表达上调、有的时点表达下调 (简称上／下调表达)。
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PPAR－ɤ介导的信号通路的64个基因在肝再生各 时点的表达情况
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PPAR－ɤ介导的信号通路的64个基因 在肝再生中的表达方式
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PPAR－ɤ介导的信号通路与肝再生
• 此外，促进内皮细胞增殖的基因VEGFA在4～24和48～60 h 及VEGFC在3O和42 h下调，表明肝再生中期内皮细胞增殖 减弱。 PPAR－ɤ偶联的调节细胞外基质形成的基因MMP9
在肝再生的0．5～4、8～16、42和96～168 h上调，促进
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琥珀酰-CoA转移酶（Oxct 1）是酮体代谢过程中的重
要限速酶。在该研究中, 在肝脏再生过程中Oxct 1的表达水 平急剧升高, 而酮体合成相关的酶在1.5天时受到抑制,这说 明肝脏减少了酮体的合成, 同时加快了对酮体的利用。
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二、胆汁酸代谢
胆汁酸是胆汁的重要成分，以胆固醇为原料
胆汁酸可激活MAPKs途径, MAPKs是一类丝氨酸/苏氨酸 蛋白激酶, 可调节细胞增殖、凋亡等反应. MAKPs主要包括cJun氨基末端激酶(c-Jun NH2-terminal kinase, JNK)和p38MAPK 通路. 其中JNK和p38MAKP被称为应激活化蛋白激酶。
这两个途径参与肝再生的调节且作用相反，JNK途径提 高细胞增殖而抑制细胞老化,，而激活P38MAPK途径可拮抗 JNK途径的功能。 有研究显示, 低浓度胆酸可使肝细胞JNK蛋白显著上调, 而高浓度的胆酸则使p38MAPK蛋白表达显著上调, 提示不同 浓度的胆汁酸对肝再生的不同作用可能是通过调节JNK和 p38MAKP途径实现的.