医学免疫学

第一章，免疫学概论一、

什么是免疫？（Immunity，Immune）

机体识别“自我”和“非我”并排除“非我”，维持机体内环境生理平衡的功能。什么是“自我”？

1、机体胚系基因编码产物；

2、2、机体免疫系统发育过程中遭遇过的物质。

什么是“非我”？

1、病原微生物

（包括细菌、病毒、衣原体，支原体，寄生虫等）；

2、突变细胞；

3、自身衰老凋亡细胞。

二、

免疫系统的功能

1、免疫防御：防止外界病原体的入侵及清除已入侵病原体及其他有害物质；

2、免疫监视：随时发现和清除体内的“非我”成分；

3、免疫自稳：通过自身免疫耐受和免疫调节两种主要的机制来达到免疫系统内环境的稳

定，

此外，免疫系统和神经系统、内分泌系统一起组成了神经—内分泌—免疫网络，在调节机体内环境的稳定中发挥重要的作用。

三、

什么是免疫应答？

免疫应答是指免疫系统识别和清除抗原的整个过程。

根据免疫应答识别的特点、获得形式和效应机制，可分为固有免疫（先天性免疫/非特异性免疫）和适应性免疫（获得性免疫/特异性免疫）；

什么是固有免疫？

固有免疫是生物在长期进化中逐渐形成的，使机体抵御病原体入侵的第一道防线。

什么是适应性免疫？

与固有免疫相比，适应性免疫主要由三个特点：

特异性、耐受性（这是机体区别“自身”和“非我”的关键）、记忆性

总结：

固有免疫和适应性免疫是相辅相成、密不可分的。

固有免疫往往是适应性免疫的先决条件。适应性免疫的效应分子可大大促进固有免疫应答。-

四、免疫学的发展

一般认为免疫学的发展经历了四个时期即经验免疫学时期、经典免疫学时期、近代免疫学时期和现代免疫学时期。

早在公元11 世纪，我国医学家在实践中创造性地发明了人痘苗，即用人工轻度感染的方法预防天花。在明代隆庆年间（1567 ～1572），人痘苗已在我国广泛应用；至17 世纪，人痘苗接种预防天花的方法引起邻国的注意，先后传入俄国、朝鲜、日本、土耳其、英国等地，进而使人痘苗预防天花的方法得以推广和验证。此即经验免疫学时期。它是人类认识机体免疫性的开端，为以后英国医生Jenner （琴纳）发明牛痘苗奠定了基础。该时期发现了免疫现象，对医学实为一项伟大贡献。

2、经典免疫学时期

18 世纪至20 世纪中叶为经典免疫学时期。这一时期，人们对免疫功能的认识由人体现象的观察进入了科学实验时期。在此期间取得的重要成果包括：

牛痘苗的发明

牛痘苗的发明是继人痘苗之后免疫学的一个重要发展，是由英国医生Jenner 在观察到患过牛痘的挤奶女工，不再患天花的事实后，通过长期研究的科学成果。它开创了人工自动免疫的先河。该疫苗给人体接种后，只引起局部反应，并不造成严重损害，但能有效地预防天花。它不仅弥补了人痘苗的不足，而且可在实验室大量生产。因此很快地代替了人痘苗，被医学界所接受。

减毒活疫苗的发明

19 世纪末，随着微生物学的发展，法国免疫学家巴斯德（Pasteur）和德国细菌学家郭霍（Koch）在创立了细菌分离培养技术的基础上，通过系统地科学研究，利用物理、化学，以及生物学方法获得了减毒菌苗，并用于疾病的预防和治疗。Pasteur 以高温培养法制备了炭疽疫苗，用狂犬病毒在兔体内经连续传代制备了狂犬病疫苗。这些减毒疫苗的发明不但为实验免疫学打下了基础，也为疫苗的发展开辟了新局面。

抗体的发现

1890 年德国学者Behring（贝苓）和日本学者北里（Kitasato）用白喉外毒素免疫动物时发现，在被免疫的动物血清中有一种能中和外毒素的物质，称为抗毒素。将此免疫血清被动转移给正常动物，使后者获得了中和外毒素的能力。同年Behring 又与Kitasato 将白喉抗毒素正式用于白喉的治疗，开创了人工被动免疫疗法之先河。为此，Behring 于1901 年获得诺贝尔医学和生理学奖。后来，人们相继发现了凝集素、沉淀素等能与细菌或细胞特异性反应的物质，统称为抗体；而将能引起抗体产生的物质称为抗原，从而确立了抗原和抗体的概念。

吞噬细胞的发现

19世纪后期，俄国学者Elie Ilya Metchnikoff（梅契尼科夫）发现了吞噬细胞可吞噬微生物。于1883年提出了细胞免疫的假说，即吞噬细胞理论。他推测，吞噬细胞是天然免疫的重要部分，并对获得性免疫也至关重要；炎症不是单纯的损伤作用，也是保护机体组织的一种机制。Metchnikoff的伟大发现开船了固有免疫，为细胞免疫奠定了基础。

补体的发现

1894 年，Pfeiffer（菲佛）发现了免疫溶菌现象。他将霍乱弧菌注射到已被该菌免疫的豚鼠腹腔内，发现新注入的霍乱弧菌迅速溶解。此外，取细菌免疫血清与相应细菌注入正

常豚鼠腹腔也可得到同样结果。Bordet 将新鲜免疫血清加热30 分钟后，再加入相应细菌，发现只出现凝集，丧失了溶菌能力。据此认为，免疫血清中可能存在两种与溶菌有关的物质，一种是对热稳定的物质即抗体，其能与相应细菌或细胞特异性结合，引起凝集；另一种是对热不稳定的物质，称之为补体，它是正常血清中的成分，无特异性，但具有协助抗体溶解细菌或细胞的作用。

血清学方法的建立

根据抗原和抗体特异性结合的特点，在抗毒素发现以后的10 年中，建立了许多体外检测抗原、抗体的血清学方法如凝集反应、沉淀反应、补体结合反应等，为传染病的诊断和流行病学调查提供了新的重要手段。

免疫化学的研究

在抗原和抗体概念确立后，人们对其理化性质、抗原与抗体特异性结合的化学基础等问题产生了兴趣。20 世纪初，Karl Landsteiner（兰茨泰纳）把芳香族有机分子偶联到蛋白质分子上，以此为抗原免疫动物，发现抗原特异性是由抗原分子表面特定的化学基因所决定，开启了抗体与半抗原关系的研究领域。此后Landsteiner进一步发现人红细胞表面糖蛋白所连接糖链末端寡糖结构的差异决定ABO血型，并将此应用于临床，避免了不同血型输血引起的输血现象，极大地推进了临床医学的发展。因此Landsteiner是血型血清学的奠基者，他先后发现了ABO，MNP和Rh等血型系统。

20 世纪30 年代，Tiselies 和Kabot 建立了血清电泳技术，证明抗体是丙种球蛋白，并利用分离、纯化抗体的方法对抗体分子的结构与功能进行研究。Grubar 等人建立了免疫电泳技术，发现了抗体分子的不均一性的本质，从而使抗体分子与结构研究取得了重大进展。

抗体生成理论的提出

1897 年，Ehrlich 提出关于抗体产生的学说，即侧链学说。他认为抗毒素分子存在于细胞表面，当外毒素进入机体与其结合后，可刺激细胞产生更多的抗毒素分子，由细胞表面脱落入血。该学说当时未被免疫学界接受。20 世纪30 年代Haurowitz 和Pauling 等先后提出抗体生成的直接模板学说和间接模板学说，他们均认为抗原决定了抗体的特异结构，否认抗体产生细胞的膜上具有识别抗原受体。这种只片面强调抗原对机体免疫反应的作用，忽视机体免疫系统对抗原识别的本质的理论，违背了免疫反应的基本规律，阻碍了抗体生成研究的过程。直到细胞系选择学说提出后，才使免疫学有了新的进展。

对机体保护性免疫机制的探讨

19 世纪末，对机体保护性免疫机制的探讨引起人们的关注，在此期间形成两大学派。一为以Metchnikoff 为代表的细胞免疫学派，该学派认为抗感染免疫是由体内的吞噬细胞所决定；一为以Ehrlich 为代表的体液免疫学派，该学派认为血清中的抗体是抗感染免疫的主要因素。它们各持己见，争论不休，但每一学派都仅仅反应了复杂免疫机制的不同侧面，存在一定的片面性。直至1903 年，Wright 和Douglas 在研究吞噬现象时，发现血清和其它体液中存在一种物质（调理素），能大大增强吞噬作用，从而初步将两大学派统一起来，使人们开始认识到机体的免疫机制包括两个方面：体液免疫和细胞免疫。

20 世纪中叶至该世纪60 年代期间，为近代免疫学时期。这一时期人们冲破了抗感染免疫模板学说的束缚，对生物体的免疫反应性有了比较全面的认识，使免疫学开始研究生物问题，出现了全新的免疫学理论。因此，这一期实际上是免疫生物学时期。在此期间获得的主要成就包括：

（一）迟发型超敏反应的发现

Koch 在用结核杆菌给患者皮下注射，试图进行免疫治疗时发现，在注射局部出现组织

坏死现象，称为Koch 现象。该现象具有特异性。Chase 等对Koch 现象进一步深入研究，他们以致敏豚鼠血清转移给正常动物，未能引起结核菌素反应；而用其淋巴细胞转移则引起了阳性反应。从而证明了结核菌素反应不是由抗体，而是由致敏淋巴细胞引起，机体的免疫性不仅仅只有体液免疫，也可形成细胞免疫。

（二）免疫耐受的发现

1945 年，Owen 发现异卵双生的两头小牛体内有两种血型红细胞共存，称其为血型细胞相嵌现象。由于不同血型细胞天然存在于同一机体内不引起免疫应答故又称为天然耐受。此后，Medawar 等在新生期小鼠体内成功地进行了人工诱导异己抗原耐受实验，揭示了体内处于发育阶段的免疫细胞无论接触自身抗原还是异己抗原，均可导致对相应抗原的耐受。

( 三) 克隆（细胞系）选择学说的提出

1958 年，澳大利亚免疫学家Burnet 在Ehrlich 侧链学说影响下，提出细胞系选择学说。该学说阐明了抗体产生的机制，并对诸如抗原识别、免疫记忆及自身耐受与自身免疫等许多重要免疫生物学现象作了解释，大大促进了现代免疫学的发展。该学说基本观点为①认为机体内存在识别不同抗原的多种细胞系，每一细胞系的细胞表面表达识别相应抗原的同一受体；

②抗原进入机体后，选择性地与具有相应受体细胞系的细胞作用，使之活化、增殖、分化成效应细胞或记忆细胞；

③胚胎期针对自身抗原的免疫细胞与自身抗原接触后可被破坏、排除或处于抑制状态；

④免疫细胞可突变形成与自身抗原反应的细胞系，导致自身免疫病。

（四）免疫学技术的发展

在此期间，免疫学技术也得到快速发展，建立了间接凝集反应和免疫标记技术，进一步促进了免疫学基础理论的研究和应用。

第三章，抗原

一、

什么是抗原？

抗原（antigen，缩写Ag，不是银！）是：能诱导（活化/抑制）免疫系统产生免疫应答，并与相应的反应产物（抗原/致敏淋巴细胞）进行特异性结合（体内/体外）的物质。

抗原的特性

1、免疫原性，

抗原刺激机体产生免疫应答，诱导产生抗体或致敏淋巴细胞的能力；

2、抗原性

抗原与其所诱导产生的抗体或致敏淋巴细胞特异性结合的能力。

抗体的分类

1、完全抗原

同时具有免疫原性和抗原性的物质，称为免疫原/完全抗原。通常所说的抗原即是完全抗原。

2、不完全抗原

仅具备抗原性而不具备免疫原性的物质，又称半抗原（Hapten）。

二、

抗原免疫原性的特性

1、异物性

抗原免疫原性的本质是异物性，这是抗原的首要因素和本质属性。

异物即是非己的物质，一般来说，抗原与集体之间的亲缘关系越远、组织结构差异越大，异物性越强，其免疫原性也越强。

异物性不仅存在于不同种属间，也存在于同种异体之间，甚至存在于同种同体之间。

2、特异性

抗原的特异性是指：某一特定抗原只能刺激机体产生特异性的抗体或致敏淋巴细胞，且仅能与该抗体或淋巴细胞产生特异性结合。这是进行免疫诊断的物质基础。

三、

关于抗原表位

决定抗原特异性的结构基础即是存在于抗原分子中的抗原表位。

概念：

抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团称为抗原表位（epitope），又称抗原决定簇（AD）。它是与TCR/BCR或抗体特异性结合的基本结构单位。

抗原结合价：抗原分子上能与抗体分子结合的抗原表位的总数。

类型

1、根据抗原表位的结构特点，可分为顺序表位和构象表位

顺序表位：由连续性线性排列的短肽构成，又称为线性表位。

构象表位：短肽或多糖残基在空间上形成特定的构象形成的表位，又称为非线性表位。2、根据T/B细胞识别的抗原表位的不同，可分为T细胞表位（可存在于抗原分子的任何部位）和B细胞表位（多位于抗原分子表面）。

影响因素

抗原表位的性质、数目、位置和空间构象决定抗原表位的特异性。

载体效应

半抗原初次免疫时的载体和再次免疫时的载体相同，才能刺激机体产生免疫应答，这就是载体效应。

在人工抗原中，表位（半抗原）为简单的有机化学分子，与蛋白质载体偶联后，可诱导出半抗原抗体。在免疫应答中，B细胞识别半抗原，并提呈载体表位给CD4阳性T细胞；Th细胞识别载体表位。故通过载体把特异的T-B细胞之间连接起来，T细胞才能激活B细胞，使B细胞分泌抗体。

交叉反应

某些抗原不仅可与其诱生的抗体/致敏淋巴细胞反应，还可与其他抗原诱生的～反应。

这是因为这些抗原分子中常有多种抗原表位，不同抗原含有相同或相似的抗原表位，这些相同或相似的抗原表位称为共同抗原表位。

抗体/致敏淋巴细胞对具有相同和相似表位的不同抗原的反应就是交叉反应。

四、

影响抗原诱导免疫应答的因素

（一）抗原分子的理化性质

1、化学性质：

天然抗原多为大分子有机物，一般来说蛋白质是良好的抗原。免疫原性由强到弱：蛋白质＞多糖＞核酸。

2、分子量大小

一般来说，抗原的分子量越大，则含有抗原表位越多/结构越复杂，免疫原性越强。

3、结构的复杂性

4、分子构象

分子构象在很大程度上影响抗原的免疫原性。

5、易接近性

指抗原表位被淋巴细胞抗原受体所能接近的程度，越接近免疫原性越高。

6、物理因素

一般聚合状态的蛋白质比起单体的免疫原性更强；颗粒性抗原比可溶性抗原的免疫原性强。（二）宿主的因素

1、遗传因素

机体对抗原的应答是受遗传（基因）控制的，个体遗传基因不同，对同一抗原的免疫应答与否及应答的程度不同。MHC是控制个体免疫应答质和量的关键因素。

2、年龄、性别与健康状态

一般来说，青壮年动物相比幼年/老年动物，对抗原的免疫应答更强；

雌性相比雄性动物，抗体生成高（但怀孕动物的应答能力受到显著抑制）；

感染和免疫制剂都能干扰/抑制机体对抗原的应答。

（三）抗原进入机体的方式

抗原进入机体的数量、途径、次数、两次免疫的间隔时间以及免疫佐剂的应用和佐剂类型都明显影响机体对抗原的应答。

一般的，应答强度：皮内＞皮下＞腹腔＞肌肉＞静脉＞口服。

五、

抗原的种类

（一）一个重要的分类方法

根据其物理性状的不同，将其分为颗粒性抗原（具有明显细胞形态，会出现凝集现象）和可溶性抗原（蛋白质抗体，会出现沉淀现象）

（二）根据抗原与机体的亲缘关系分类

1、异嗜性抗原

为一类与种属无关，存在与人、动物和微生物之间的共同抗原。

2、异种抗原

指来源于另一物种的抗原性物质

3、同种异型抗原

亦称同种抗原或同种异体抗原，指同一种属不同个体间存在的抗原。

4、自身抗原

5、独特型抗原

（三）根据诱生抗体时是否需要Th细胞参与分类

1、胸腺依赖性抗原（TD-Ag）

此类抗原刺激B细胞产生抗体时依赖于T细胞辅助，故又称T细胞依赖性抗原。

2、胸腺依赖性抗原（TI-Ag）

此类抗原刺激B细胞产生抗体时无需于T细胞辅助，故又称T细胞非依赖性抗原。

（四）根据抗原是否在抗原提呈细胞内合成分类

1、内源性抗原

在抗原提呈细胞内新合成的抗原

2、外源性抗原

指并非抗原提呈细胞内（APC）合成，而是来源于APC外的抗原

六、

非特异性免疫刺激剂

1、超抗原

能与多数T细胞结合，仅需极少量即能诱导最大免疫效应的抗原。（普通蛋白质抗原仅能激活机体体细胞库中万分之一至百分之一的T细胞，但超抗原只需要极低浓度即可激活2%到20%T细胞克隆，产生极强的免疫应答）

2、佐剂

预先或与抗原同时注入体内，可增强机体对该抗原的免疫应答，或改变免疫应答类型的非特异性免疫增强性物质，最著名的莫过于卡介苗（一种用来预防儿童结核病的预防接种疫苗。接种后可使儿童产生对结核病的特殊抵抗力。）

第四章、免疫球蛋白一、

抗体和免疫球蛋白

1、抗体（antibody，Ab）是介导体液免疫的重要效应分子，是B细胞受到抗原刺激并识别抗原后，分化为浆细胞后所产生的一种糖蛋白，主要存在于血清等体液中，通过与相应抗原的特异性结合发挥（体液）免疫功能

2、免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）：具有抗体活性或化学结构与抗体类似的球蛋白，统一命名为～。

二、

免疫球蛋白的基本结构

Ig由由四肽链分子组成，各肽链间有数量不等的二硫键，可分为三个大小大致相同的片段，其中两个大小完全相同的片段位于分子上方，通过一易弯曲的区域与主干链接，形成一个Y 型的结构，组成Ig单体，即Ig的基本单位。

（一）重链和轻链

任何一类天然Ig均含有四条多肽链，其中分子量较大的称为重链（H链），反之为轻链（L 链），重链同类，轻链同型。

1、重链

各类Ig重链恒定区（C H）的氨基酸组成和排序不同，因而抗原性不同，据此可将Ig分为五类（五个同种型），即IgA（对应α链，有2种亚型）、IgD（对应δ链）、IgE（对应ε链）、IgG（对应γ链，有4种亚型）、IgM（对应μ链）。

2、轻链

轻链有两种，分别为κ链和λ链，据此可将Ig分为κ型和λ型（有4种亚型）。

（二）可变区和恒定区

免疫球蛋白轻链和重链中

1、靠近N端氨基酸序列变化较大的区域称为可变区，分别记为V L(占1/2)和V H（占1/4）。V L和V H各有三个区域的氨基酸组成和排序高度可变，称为高变区（HVR）或互补决定区（CDR）。V区中CDR之外区域的氨基酸组成和排序相对不易变化，称为骨架区（FR）。

2、靠近C端氨基酸序列相对稳定的区域称为恒定区，分别记为C L(占1/2)和C H (占3/4)。