亚砜亚胺的合成研究进展

一　—　ＺＩ－ＩＥＪＩＡＮＧ　ＣＨＥＭＩＣＡＬ　ＩＮＤＵＳＴＲＹ　Ｖｏ１．４８　Ｎｏ．１　１（２０　１　７）　亚砜亚胺的合成研究进展　童踔，谢媛媛　（浙江工业大学药学院，浙江杭州　３１００１４）　

摘　要：亚砜亚胺类化合物是一类重要的砜的含氮等电子体化合物，引起了人们的广泛　关注。近十年来，亚砜亚胺类化合物在不对称催化合成、农药和药物化学领域都是一类重要的　化合物。本文综述了亚砜亚胺类化合物的几种代表性的合成方法，并对合成方法进行了分析总　结和前景展望。　

关键词：亚砜亚胺类化合物；过渡金属催化；非金属催化　文章编号：１００６—４１８４（２０１７）１１—０００４—０４　

０前言　亚砜亚胺（Ｓｕｌ￣ｘｉｍｉｎｅ）类化合物是砜的含氮　的类似物，在不对称合成、农药和药物化学领域　是一个很重要的活性化合物。虽然亚砜亚胺是砜　的等电子体，但是氮原子增加了化合物的结构多　样性，其中氮原子能够被芳基化、酰基化和烷基　化，又能够同时作为质子的受体和供体形成氢　键，大大增加化合物在极性溶剂中的溶解度，从　而进一步提高其生物利用度。自从１９５０年，　Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ和Ｂｅｎｔｌｅｙｌ等人研究得到了Ｌ一甲硫氨　酸亚砜亚胺（Ｍｅｔｈｉｏｎｉｍｅ　ｓｕｌｆｏｘｉｍｉｎｅ）（Ｆｉｇｕｒｅ　１，　ａ）［１１，且证实它对生物合成谷胱甘肽的决速步骤具　有催化作用以来，化学研究者对亚砜亚胺类化合　物的生物活性和合成方法进行了大量的科学研　究。例如：Ｌ一丁硫氨酸亚砜亚胺（Ｂｕｔｈｉｏｎｍｉｎｅ　ｓｕｌｆｏｘｉｍｉｎｅ）（Ｆｉｇｕｒｅ　１，ｂ）能够恢复肿瘤细胞对美　法仑的敏感能力　；小分子化合物ＢＡＹ　１０００３９４　（Ｆｉｇｕｒｅ　１，ｃ）嘲对周期素依赖性蛋白激酶有非常好　的抑制作用，现已进入临床研究阶段；维生素Ｄ　的类似物（Ｆｉｇｕｒｅ　１，ｄ）１４１对细胞色素Ｐ４５０Ｃ２４具　有很好的抑制作用。其合成方法更是层出不穷，　本文通过查阅和总结亚砜亚胺的合成文献，对其　合成路线进行综述。　ＨＮ￣ｏ０　ＹｉＯｉ　ＮＨ２　ＮＨ２　Ｌ・Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ（Ｓ）－ｓｕｌｆｏｘｉｍｉｎｅ（８）Ｌ－Ｂｕｔｈｉｏｎｉｎｅ（Ｓ）・ｓｕｌｆｏｘｉｍｉｎｅ（ｂ）　

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１　合成路线　目前，亚砜亚胺类化合物主要是通过亚砜类　化合物与伯胺在过渡金属催化下发生亚胺化反　应，再经过脱保护过程生成亚砜亚胺１（Ｆｉｇｕｒｅ　２，　Ｐａｔｈ　ａ），而每个不同的保护基团的脱去反应也在　

收稿日期：２０１７－０３—３ｌ　作者简介：童踔（１９９２一），男，硕士研究生，主要从事药物及中间体的合成。　通讯作者：谢媛媛，Ｅ－ｍａｉｌ：ｘｙｙｃｚ＠ｚｊｕｔ．ｅｄｕ．ｃｎ。　２０１７年第４８卷第ｌ１期　渐｝　化工　一　一　很大程度影响了方法的应用；其次，可以由亚砜　直接亚胺化得到亚砜亚胺（Ｆｉｇｕｒｅ　２，Ｐａｔｈ　ｂ）；最　后，硫醚经亚胺化，氧化，脱保护得到亚胺亚砜类　化合物（Ｆｉｇｕｒｅ　２，Ｐａｔｈ　Ｃ），但是由于化合物２在　氧化条件下容易分解，故此方法应用不多。下面　从这三个方向介绍一些亚砜亚胺化合物的合成　方法。　一　１　Ｒ　Ｏ　Ｒ１一Ｓ、Ｒ　Ｒ’．Ｒ２　ａｌｋｙｌ。ａｒｙ１．ｖｉｎｙ１．ｃｙｃｌｉｃ　ａｎｄ　ａｃｙｄｉｃ　Ｇ＝Ｂｏｃ．Ｃｂｚ．ＣＯＯＭｅ．ＣＦ３ＣＯ　Ｆｉｇｕｒｅ　２　１．１　Ｆｅ催化亚砜亚胺化　１９９９年，Ｃｈｒｉｓｔｉｎａ　Ｋｏｒｂｅｒ等人［５ｊ利用叔丁氧　羰基保护的叠氮化合物作为氮源，ＦｅＣ１　作为催化　剂在ＣＨ２Ｃ１２中，室温反应１２－２４　ｈ，得到叔丁氧羰　基保护的亚砜亚胺类化合物３（Ｓｃｈｅｍｅ　１），产物　收率为４０％－９２％。该体系虽然反应条件温和、催　化剂廉价易得、保护基团易于脱去且不需要密闭　空间，但是其不仅使用了易爆的叠氮化合物，且　反应时间太长，底物大大过量为５当量，催化剂　的量高达２５％，说明ＦｅＣ１：催化活性很低，故此已　基本不再使用该应用。　Ｒ１，Ｒ２＝ａｌｋｙｌ，ａｒｙｌ　Ｙｉｅｌｄ：４０％一９２％　１．２　Ｃｕ催化亚砜亚胺化　１９９８年，Ｍｕｌｌｅｒ等人［６１采用对甲苯磺酰基保　护的亚胺化合物作为氮源，５％的三氟甲磺酸亚铜　作为催化剂，在氩气保护下的甲苯中，室温反应　１２　ｈ，得到磺酰基保护的亚砜亚胺类化合物４　（Ｓｃｈｅｍｅ　２），产物收率为７０％～９３％。该体系反应　条件温和、催化剂活性高且底物适用性较强，但　是反应需要在氩气保护的密闭空间。　

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Ｒ１，Ｒ２＝ａｌｋｙｌ，ａｒｙｌ　Ｙｉｅｌｄ：７９％一９３％　

１．３　Ｒｈ催化亚砜亚胺化　２００４年，Ｃａｒｔｅｎ　Ｂｏｌｍ等人川开发了以二聚醋　酸铑作为催化剂，对硝基苯磺酰基或甲基磺酰基　或三氟乙酰基保护的伯胺作为氮源，氧化镁和二　醋酸碘苯为添加剂的ＣＨ　Ｃ１　中，室温反应ｌ－１２　ｈ，　得到保护的亚砜亚胺类化合物５（Ｓｃｈｅｍｅ　３），产　物收率为７１％一９８％。该反应条件温和，反应时间　较短，底物使用性强，实现了三氟乙酰基保护的　亚砜亚胺的合成，水解得到亚砜亚胺，水解条件　较为温和和方便，收率较高，为９０％￣９５％（Ｓｃｈｅｍｅ　４）。但是其催化剂二聚醋酸铑价格昂贵且对环境　不友好，且需要大量的添加剂。　

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Ｓｃｈｅｍｅ　４　２０１５年，Ｂｕｌｌ等人［８１又利用二聚醋酸铑作为　催化剂，氨基甲酸酯作为氮源，氧化镁和二醋酸　碘苯为添加剂的ＣＨ：Ｃｌ：中，于４０℃下反应８　ｈ，　得到保护的亚砜亚胺类化合物６，产物收率为　７Ｏ％一９７％（Ｓｃｈｅｍｅ　５）。然后在三氟乙酸或Ｐｄ／Ｃ条　件下水解得到亚砜亚胺化合物。该体系的氮源氨　基甲酸酯原料易得且相对更稳定，且化合物６的　水解条件较为简便和温和，收率也较高，为７７％～　９８％，但是其催化剂二聚醋酸铑价格昂贵且对环　一６一　ＺＨＥＪＩＡＮＧ　ＣＨＥＭＩＣＡＬ　ＩＮＤＵＳＴＲＹ　Ｖｏ１．４８　Ｎｏ．１１（２０１７）　境不友好。　ｏｓ　Ｎ　Ｏ　

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Ｒ１　、Ｒ２　

ａ）ＴＦＡ．０Ｈ２０１２，ｒ．ｔ．．１—２　ｈ　

ｏｒ　ｂ）Ｈ２（１　ａｒｍ），Ｐｄ／Ｃ，ＥｔＯＨ，ｒ．ｔ．。１　ｈ　

Ｒ’，Ｒ　ａＩ　，ａｒｙｌ　

Ｒ３．Ｍｅ。Ｅｔ，ｔ－Ｂｕ．Ｂｎ。Ｐｈ。ａｌｌｙｌ　

ＮＨ　Ｒ１　口、Ｒ２　

１．４　Ａｇ催化亚砜亚胺化　２００５年，Ｃａｒｔｅｎ　Ｂｏｌｍ等人翻利用了硝酸银作　为催化剂，４，４，４一三叔丁基三联吡啶为配体，对　硝基苯磺酰胺为氮源，二醋酸碘苯为添加剂，在　乙腈溶剂中回流反应１６　ｈ后再次得到对硝基苯　磺酰基保护的亚砜亚胺类化合物７，产物收率为　７３％－９８％，然后再在碳酸铯和苯硫酚的乙腈溶剂　当中，室温条件下水解得到亚砜亚胺类化合物，　水解收率为７６％－８０％（Ｓｃｈｅｍｅ　７）。该反应实现了　银离子对亚砜亚胺合成的催化作用，但是其反应　需要价格较高的配体参与，而对硝基磺酰基保护　的亚砜亚胺化合物水解条件较为苛刻且收率较　低，为７６％～８０％。　１）ＡｇＮＯ３（８　ｍｏ１％）　４，４’，４＂－ｔ－Ｂｕ３ｔｐｙ（８　ｍｏ１％）　ＮｓＮＨ２（１．２　ｅｑｕｉｖ．）　Ｒ１，　Ｒ２　ＣＨ　．１Ｃ　Ｎ，ｒｅｆｌｕｘ　１６　ｈ（７　３　％’￣９８％￣２　ＣＳ２００３　ＰｈＳＨ　、　．　）　，　一　．．一　ＣＨ３ＣＮ，ｒ．ｔ．（７６％－８０％）　Ｒ。，Ｒ　＝ａｌｋｙ１．ａｒｙｌ　１．５亚砜直接亚胺化　２０１６年，Ｂｕｌｌ等人ｌｌ叫利用氨基甲酸铵盐脱羧　提供氮源，二醋酸碘苯作为添加剂，在甲醇溶剂　反应中，室温反应３０　ｍｉｎ后，直接生成亚砜亚胺　类化合物，产物收率为６４％～８９％（Ｓｃｈｅｍｅ　８）。该　反应直接用氨基甲酸铵盐提供氮源，未采用过渡　金属催化，符合绿色化学的发展趋势，反应时间　也相对地大大降低，但是原料和添加剂都是大大　过量，原子经济性不高，且产物收率相对有一点　点降低。　Ｏ　ＮＨ２ＣＯＯＮＨ４（４　ｅｑｕｉｖ・）　ＩＩ　ｚ——　譬　ＲＯ，￣，ｖ、ＮＨＲＩ－￣－Ｒ　。—　面　—一Ｒ　、Ｒｚ　Ｒ　．Ｒ２＝ａｌｋｙｌ，ａｒｙｌ　Ｙｉｅｌｄ：６４％　８９％　１．６　硫醚先亚胺化、氧化、再脱保护　２００７年，Ｃａｒｔｅｎ　Ｂｏｌｍ等人ｌｌｌ】开发了以硫醚为　原料，首先用ＮＢＳ和叔丁醇钾在甲醇溶剂中反　应，生成Ｎ一氰基硫亚胺（Ｎ—ｃｙａｎ０ｓｕｌｆｉｌｉｍｉｎｅｓ）８，　然后再用间氯过氧苯甲酸氧化Ｎ一氰基硫亚胺至　Ｎ一氰基亚砜亚胺（Ｎ—ｃｙａｎｏｓｕｌｆｏｘｉｍｉｎｅｓ）９，最后再　通过两步水解得到亚砜亚胺类化合物（Ｓｃｈｅｍｅ　１０）。该体系成功应用氨基乙腈作为氮源，并经过　４步反应合成亚砜亚胺类化合物，但是总体收率　较低，原子经济性不高。　２０１４年，Ｃａｒｔｅｎ　Ｂｏｌｍ等人　又利用在光照条　件下，二恶唑酮１０分解产生氮宾作为氮源，四苯　基卟啉羰基钌作为催化剂，在除水甲苯溶剂当中　室温反应直接得到各种Ｎ一酰基亚砜亚胺类化合　物１１，产物收率为７２％－９９％（Ｓｃｈｅｍｅ　９）。该反应　巧妙地利用了二恶唑酮的性质来提供了氮源，催　化剂活性也相对较高，反应条件也温和，而且一　步合成了更有价值的Ｎ一酰基磺酰亚胺　（Ｓｕｌｆｉｍｉｄｅｓ）和Ｎ一酰基亚砜亚胺类化合物。　

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