药品生产设备清洁验证风险评估
浅谈药品生产设备的清洁验证
浅谈药品生产设备的清洁验证摘要：药物作为特殊性商品，一般被用来预防、诊治人类疾病。
通过药品可以调节人体生理功能，所以需要注明药品的功效、剂量、用法。
在每次进行生产或更换药品后，均需要彻底清洁干净生产设备，避免不同药品间发生交叉污染。
基于此。
本文从药品生产设备出发，分析了清洁验证的意义，并探讨了相应的清洁验证举措，仅供参考。
关键词：制药设备；药品生产；清洁验证在清洁设备中，通常会在一定条件下，通过一种或一套的科学清洗方法，来将在设备上残留下来产品组分加以清除干净，并控制残留限度在允许范围[1]。
通过对设备进行清洁验证，可以确认并保障设备清洁规程方案切实科学、合理、合法。
考虑到药品的特殊性，针对药品生产设备实施的清洁、验证措施也就显得更加重要。
一、清洁验证的意义在药品生产体系，尽可能地避免生产污染、交叉污染是整个质量管理过程中最核心的部分。
在生产药品中，不同药品常常需要共用生产线、设备，所以有效控制设备清洁工作程序来除去污染物、残留物就是防止污染、交叉污染出现的关键所在[2]。
通过清洁验证可以证实清洁程序可以清洁干净设备且达到预定用途，所以是保障污染、交叉污染避免发生，控制药品安全、质量的重要内容。
在生产药品的发展史上，时有出现因清洁不彻底而酿成的药品质量事故。
在全世界的药品检查中，也显示制药商在清洁验证工艺设备上极易存在缺陷，有些问题还极易降低药品质量，让药品出现安全问题[3]。
所以，在质量管理系统、验证生命周期内，对于药品质量管控而言，做好药品生产设备方面的清洁验证便很有意义。
二、药品生产设备的清洁验证分析1、科学选取清洁的标记物、溶剂一般而言，清洁就是溶解、除去残留物[4]。
在药品生中，不同化学物往往具有不一样的性质，所以一般在确定清洁标记物时，均会选取最难以清洁也即有最小溶解度的物质来充当清洁标记物。
同时，也有选取最具毒性或活性的物质充当清洁标记物。
清洁溶剂可溶解残留物并容易被清除，且不会腐蚀生产设备。
ADE的概念及其在清洁验证和共线生产风险评估中的运用
应采用包含活性和毒理学评估的质量风险评估过程 （5.20）
The outcome of the Quality Risk Management process should be the basis for determining the necessity for and extent to which premises and equipment should be dedicated to a particular product or product family. This may include dedicating specific product contact parts or dedication of the entire manufacturing facility. It may be acceptable to confine manufacturing activities to a segregated, self contained production area within a multiproduct facility, where justified (section 5.20).
ii. scientific data from the toxicological evaluation does not support a controllable risk (e.g. allergenic potential from highly sensitising materials such as beta lactams) or 毒理学评估的科学数据不能支持风险是 可控的（例如：致敏性物质如ß-内酰胺类物质引发的潜在过敏反应）
浅谈药品生产设备清洁验证
浅谈药品生产设备清洁验证药品在生产过程中会在设备上形成残留，设备维修或长时间闲置会受到污染。
因此，设备的清洁是药品生产企业必不可少的内容。
设备的清洁是指在某种条件下，用一种或一套清洗方法，清除掉残留在设备上可见及不可见产品组分的过程，使得下批产品受污染的可能性最小，并达到可接受的残留限度。
设备的清洁验证，是企业对其制定的设备清洁规程草案科学性、合理性、合法性（符合清洁标准）进行确认的过程。
1 根据产品性质选择标记物和清洁溶剂1.1 评枯产品选择清洁标记物由于设备可能生产多个品种，先要掌握每个品种活性成分的理化性质等信息，如：溶解度、活性或毒性大小、砧度、吸附性、活性成分的浓度、日剂量范围、生产批量、辅料对清洗效果影响等。
如果企业品种多、溶解性相差大，可把性质相近的产品分组考虑。
如水针、油针共用的配液罐；中药水溶性和脂溶性提取物共用的浓缩罐等。
一般选择产品组中溶解度小、活性或毒性高的成分作为清洁标记物。
1.2 选择清活溶剂根据产品组及其标记物的性质，选择有效的清洁溶剂。
首先应强调：如果有任何可能，不要使用市售清洗剂！使用清洗剂必须对其残留做清洁验证，因此清洗剂的使用引入了复杂及潜在的问题。
在水中有一定溶解度的尽量选择水、热水、碱性或酸性水。
对于水不溶、极性小的产品组，首选乙醇，其次选择异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲基异丙酮等三级溶剂。
但注意车间要有防爆和防污染的直排设施。
一、二级溶剂如：乙氰、氯仿、环乙烷等不能作为清洁剂使用。
2 根据设备评估选择清洗方法药品专用设备通常不需残留验证，只做微生物的清洁验证。
对于共用设备必须做残留确认。
根据设备材质、结构、几何形状等特点，分为易拆卸可擦洗的设备，最好用擦洗法清洁；不易拆卸或拆卸后也无法擦洗的设备，只能用冲洗法清洁。
冲洗法要求清洗液能到达设备内表面的各部位，被清洗的标记物必须能溶解在清洗液中，以保证冲洗样品的一致性及有效性。
3 制定清洗规程草案3.1 清洗规程草案内容清洗规程草案应包括以下内容：清洁范围、清洁对象、洁具、清洁剂和消毒剂名称及浓度；设备的拆卸程度、清洗和消毒方法及步骤；清洁后检查的要求、干燥和储存条件、清洁有效期等。
药品生产设备清洁验证关键点的研究关键要点
药品生产设备清洁验证关键点的研究关键要点摘要：对设备进行清洗，主要是指在特定条件下进行，在药品生产设备中，采用一组或同时采用若干种清洁方法，对某些看得见，摸不着的产品成分进行清洁的工序。
在洗涤时，要注意洗涤的程度要符合规定的标准。
开展药品生产设备验证所需风险评价，为制订企业生产设备清洁规程提供了科学依据。
关键词：药品生产设备；清洁验证；关键1药品生产设备清洁验证概述在药品的生产中，清洁度对于确保药品质量至关重要，包括对生产厂房进行清洁、生产工艺用水清洁和生产设备清洗等。
在这些设备中，药品生产设备由于最直接地接触到了药品，因此，它的清洁程度就变得非常重要。
当某批药品投产后，需进行品种更换，采用一种或一组清洁方法，除去生产设备中残留药品成分，以达到有关标准要求，即对生产设备进行清洗。
另外，还要指出，洗涤完成之后，洗涤所用化学试剂、溶媒和其他物质还必须有效去除，从而确保下一批药品的生产不受污染的影响，这样才能确保药品生产质量。
药品生产设备的清洁验证，则是清洁有效性与科学性的一种证明方法，必须对药品生产设备实施全面，高效的清洁验证，需开展的工作如下：首先，要选择合理清洁方法，再做清洁规程，然后建立清洁验证方案，包括核查目的、测定药品残留物、样品获取方法及验证试验方法。
最后，针对试验结果，提出了相应的数据，并依据数据对其进行了分析与总结。
2药品生产设备清洁验证法规指南要点结构分析2.1基于质量管理体系及验证生命周期的药品生产设备清洁验证要点结构清洁验证作为药品GMP明确要求进行的一项工作，是保障生产设备高效清洗的重要保障，它不可避免地成为药品生产质量管理体系中的内容之一。
实施清洁验证，必须按照质量管理体系要求进行，游离于质量管理体系之外单独研究清洁验证，易引发衔接性和体系性问题。
在整个清洁验证过程中考虑到，它自身有一个生命周期，包括清洁验证等设计和研制、执行清洁验证、清洁验证连续监测和再验证等三个环节。
科学有效地开展生产设备清洁验证工作，需要从质量管理体系和生命周期角度出发，控制关键要素。
清洁验证方案
清洁验证方案The document was prepared on January 2, 2021胶囊剂生产设备清洁再验证方案1、验证概述及目的：根据GMP要求,在生产结束后,要对生产设备及操作间进行彻底清洁,以避免造成不同批号或不同品种产品之间的污染和交叉污染,根据各设备的构造、操作、清洁及维修保养操作规程及产品成分在水中的溶解性进行风险分析,选出最差情况的产品；为了验证清洁方法的可靠性及稳定性,对所选的最差情况的产品进行3次清洁验证,每批产品生产结束后,对所有在生产过程中使用的设备及容器具进行清洁,清洁后对设备的物理外观、检测化学残留及微生物残留,要求应低于设定残留限度要求,更好的保证产品质量.2.验证范围：适用于固体制剂车间所有的胶囊剂生产线设备的清洁验证.相关设备见下表：3.职责验证小组：3.1.1负责验证方案的制定并实施验证活动.3.1.2负责验证工作的组织与协调.3.1.3负责收集、整理清洁验证数据.3.1.4负责编制验证报告,进行数据汇总、分析、结果评价,得出验证结论..质量保证部：3.2.1负责验证管理的日常工作.3.2.2负责起草验证方案和报告.3.2.3负责组织和协调验证活动.3.2.4负责验证过程中的监控及取样.3.2.5负责拟定检测项目及验证周期.3.2.6负责收集、整理清洁验证数据,编制验证报告和结果评价.3.2.7负责发放验证证书.3.2.8负责管理验证文件并归档保存.生产部：3.3.1负责审核验证方案和报告.3.3.2负责验证过程中设备的清洁.3.3.3负责清洁剂、消毒剂的配制和使用.3.3.4协助进行设备的维修保养.工程部：3.4.1负责仪器、仪表、量具的校准.3.4.2负责设备的维修保养.3.4.3负责验证方案和报告的审核.质量控制部：3.5.1负责验证过程中样品的检测,并根据检验结果出具检验报告.3.5.2负责验证方案和报告的审核.3.5.3负责检验仪器设备的维护保养.验证时间：年月日至年月日4.风险评估：经风险管理领导小组人员共同对直接接触物料及药品的生产设备进行了清洁程序风险评估,对存在的质量风险提出了处理措施,具体见验证总计划；由于上一产品对下一产品的污染并不是均匀的分布在整个设备的接触面上,选择设备的最差区域,这些区域在清洁难度和残留水平方面代表对清洁规程的最大挑战,因此清洁验证的活性成分的取样计划的确定必须先进行风险分析,具体见验证总计划.5、验证内容：清洁验证前检查及确认项目确认验证涉及人员按规定进行了培训,具体见附件.验证涉及文件现行批准的规程、管理和操作文件,指令清楚、明确,不易引起误操作.统、压缩空气系统等均经过验证且能正常运行；各操作间温湿度、压差及环境经检查符合GMP要求.清洁条件:人员净化：按人员进入洁净区净化操作规程进行.工艺用水纯化水：按中华人民共和国药典2015年版二部及纯化水内控质量标准检验,应符合规定.设备环境：D级.清洗操作方法：设备能拆卸部分拆卸完毕后,用饮用水冲洗或用刷子涮洗至无明显残留物-----用饮用水擦拭干净设备内外表面----- 用纯化水擦拭两遍-----最后用75%乙醇或3%双氧水消毒.取样：取样人：QA人员.取样时机：清洁效果确认:清洗完成后半小时内.清洁验证所需工具：取样部位及方法：在固体制剂车间生产的产品三批次结束后,对相关设备按相应SOP清洁、消毒.待设备干燥后由QA先对设备内表面进行目检,应无目视可见残留物.目检合格后按顺序在取样位置上先进行微生物取样,再进行化学残留取样,微生物取样及化学残留留取样位置不能重复,其中微生物取样面积为25cm2、化学残留取样面积为25cm2.物理外观检查⑴检查方法：设备在按照清洁规程清洗之后,由QA人员进行外观检查.⑵可接受标准：目视设备内壁、外表面及不易清洗位置应无可见残留物、无残留气味,无污迹,擦拭后的抹布应无可见污迹.药品、消毒剂残留量限度、微生物限度检查参照产品的选定：我公司生产胶囊剂品种55个,根据其它们的活性成分在水中的溶解情况,我们确定出感冒灵胶囊中含对乙酰氨基酚,在水中溶解性最差,用水清洁难度相对较大,故选感冒灵胶囊作为胶囊剂生产设备清洁验证的参照产品.感冒灵胶囊连续生产三批,批号: 、、药品及消毒剂残留量检测：样品取样棉签法：取样时QA人员带上一次性洁净手套,先将硅胶取样模板紧贴在取样位置处,将一根用纯化水润湿并已挤去多余水溶液的取样棉签按在取样位置上,用力使其稍弯曲,平稳而缓慢地擦拭取样表面,在向前移动的同时将其从一边移动另一边,完毕后翻转棉签,让棉签的另一面在与前次擦拭移动方向垂直的方向上按同法擦拭.将已擦拭棉签放入具塞磨口锥形瓶中,紧闭具塞磨口锥形瓶瓶塞.注意：棉签擦拭取样过程应覆盖整个硅胶取样模板内所有表面备注：微生物取样前将灭菌棉签在灭菌生理盐水中润湿,取样过程不变,取样后放入灭菌的具塞磨口锥形瓶中.样品制备：化学样品制备：将擦拭后的四个棉签剪断置20ml%氢氧化钠溶液超声处理5min,过滤即得.微生物样品制备：将擦拭后四个棉签剪断,投入盛有50ml无菌生理盐水的灭菌锥形瓶中,将瓶迅速摇晃数分钟,即得供试液.检测方法：药品残留量检测：取各样品溶液照紫外-可见分光光度法通则0401在波长257nm处,测其吸光度.消毒剂残留量检测：①利用原理：双氧水有强氧化性,与碘化钾中的碘发生氧化还原反应,使碘离子还原成碘: H 2O 2+KI →I 2+H 2O I 2遇淀粉显蓝色 ②所用的指示剂及试液：碘化钾分析纯试液：取碘化钾16.5g,加水使溶解成100ml,即得.淀粉指示剂：取可溶性淀粉0.5g,加水5ml 搅匀后,缓缓注入100ml 沸水中,随加随搅拌,继续煮沸2分钟,放冷,即得.③检测过程：将样品溶液与纯化水各10ml 置洁净比色管中,各加碘化钾试液1ml,充分摇匀,各加三滴淀粉指示剂,摇匀,将两比色管置于白色背景下,观察颜色. 2015版中国药典四部通则1105进行计数检查,记录结果. 药品及消毒剂残留量可接受标准: 药品残留量接收标准：擦拭允许残留量≤ 50%×10ppm ×最小批量kg ×25cm 2工艺过程中直接接触药品设备内表面总面积cm 250%×10mg/kg ×40kg ×25cm 2×103602450cm 2通过测算指标定为：棉签法允许残留量： ug /棉签配制对照液的浓度为 ： ug × 4 20ml其吸光度为：,在波长257nm 处测定各样品溶液的吸光度,小于对照品溶液的吸光度,即符合要求.消毒剂残留量接受标准：各样品溶液比色管的颜色不得比纯化水比色管颜色深. 微生物限度可接受标准： 需氧菌总数： ≤50cfu/25cm 2 6、异常情况处理程序：验证过程中,应严格按照验证方案中制定的检测方法进行判定.出现数据不符合标准或可接受范围时,应上报验证小组,进行调查分析,经验证小组定出处理意见后,进行处理.待处理后,应重新进行验证. 7.验证结果评定与结论：验证小组负责对验证结果进行综合分析,做出验证结论及评价,由验证领导小组审批验证报告.对验证结果的评价应包括：= ug/ml= ug /棉签=验证项目是否有遗漏验证记录是否完整验证过程中验证方案有无修改修改原因、依据以及是否经过批准验证试验结果是否符合标准要求偏差及对偏差的说明是否合理是否需要进一步补充试验生产工艺是否稳定,按此工艺生产能否得到质量均一、稳定的产品有无需要改进的设备、生产条件、操作步骤生产过程中有无需要增加的检测、控制项目8.验证周期及条件：质量保证部负责根据清洁验证情况,拟订验证周期,报验证领导小组审核. 如果存在下列情形之一时,须进行验证：改变消毒剂或设备清洁规程发生变化；增加生产相对更难清洁的产品；生产工艺发生了重大变化,会导致引入新的杂质；清洁程序改变时应再验证.9.验证证书：详见附表验证证书.。
制药企业清洁验证常见问题及应对策略
制药企业清洁验证常见问题及应对策略2、为长春百克生物科技股份公司130616摘要：对于药品来说，应借助对生产设备清洁方法的科学验证，来确保质量，避免交叉污染情况的出现。
特别是在社会的不断发展下，对清洁验证的重视程度日益提高，因此应通过对问题的有效解决，困难的积极克服，来制定更为科学，有针对性的应对策略，进而在立足于制药企业发展的基础上，来实现科学的实施和部署。
基于此，本文以清洁验证应具备的条件为切入点，来进一步分析制药企业需要重视的问题以及相应的应对策略，希望能为该领域提供一些有帮助性的意见。
关键词：制药企业；清洁验证；常见问题；应对策略前言：之所以要进行清洁验证，是因为有些生产设备，在进行相关的实验操作之后会有化学以及微生物的残留，所以要通过清洁以及验证，来明确生产设备经过清洁之后其的残留情况，进而在立足于可接受限度的基础上来，来避免设备出现交叉污染的情况[1-2]。
不仅如此，在清洁验证的过程中，会将生产设备的生命周期纳入到考虑范围内，而药品在生产时，也要经过科学的清洁程序以及合理系统的验证，来明确是否达到了可接受的标准，最终借助科学持续的检测，来确保该方法的有效性和合理性[3]。
1.清洁验证应具备的条件1.1清洁方法的开发与建立像清洁方法的设计，以及清洁剂的选择等都属于清洁方法开发与建立的内容。
而对于清洁验证的水平以及相应的规程要求，主要是以风险评估来确定。
而中间体的溶解度，活性物质，设备的设计，专用和非专用的设备以及清洁的难点、周期，都属于风险评估的范围之内。
所以借助该环节的积极开展和有效落实，能够更好地对分解物质残留的累积以及微生物的相关风险实现有效地预防和规避。
1.2可接受标准和分析方法的验证当生产设备存在微生物污染、化学物质等污染时，活性物质残留限度标准应当基于产品毒理试验数据或毒理学文献资料结合实际生产情况建立，并在产品生命周期内进行定期评估。
评估过程应遵循 HBEL、毒理学研究数据等的制定策略，并记录评估过程，包含但不限于物质毒理危害的识别、阈剂量的获取、PDE 计算过程校正因子的选择、用于识别危害的参考文献或原始试验数据等。
药品生产验证指南2003版电子版
药品生产验证指南2003版电子版1. 简介本文档为药品生产验证指南的电子版，旨在指导药品生产企业进行有效的验证工作，确保药品的质量、安全和有效性。
该指南适用于药品生产的各个环节，包括原料药的生产、制剂的生产以及包装和标签的生产。
2. 背景验证是药品生产过程中的一个重要环节，它是确保药品质量的关键步骤。
药品生产验证的目的是通过系统的实验和分析，确保药品生产过程和设备的可靠性、稳定性和一致性，以满足药品质量标准和法规要求。
3. 验证的基本原则验证工作应该遵循以下基本原则：•建立合理的验证计划：根据药品生产过程的特点和风险，制定详细的验证计划，包括验证的目标、方法、时间表和责任分工等内容。
•进行全面的验证：验证工作应该覆盖药品生产过程的各个环节，包括设备、工艺、系统和人员等方面。
验证应该基于科学的原理和规范，严格按照规定的验证方案进行。
•保证验证的可靠性：验证的结果应该具有可靠性和可重复性。
验证工作应该使用准确、有效的方法进行，数据应该真实可信。
同时，验证工作应该进行充分记录和归档，确保验证结果的追溯性和可审查性。
•不断改进验证工作：验证工作应该是持续的、动态的过程。
根据验证结果和经验教训，及时调整验证策略和方法，不断提高验证工作的能力和水平。
4. 验证的主要内容药品生产验证的主要内容包括：•设备验证：包括设备的安装验证、操作验证和性能验证等。
主要验证设备是否满足规定的要求，是否能够稳定可靠地运行。
•工艺验证：包括工艺参数的验证、针对特殊工艺的验证和工艺变更的验证等。
主要验证工艺是否满足药品质量标准和法规要求。
•清洁验证：包括设备清洁和环境清洁的验证。
主要验证清洁过程是否能够有效地去除残留物和污染物。
•系统验证：包括自动化系统、计算机系统和数据管理系统的验证。
主要验证系统的可靠性、稳定性和安全性等方面。
•人员验证：包括操作员的培训和能力验证。
主要验证操作员是否具备正确的操作技能和合格的职业素养。
•过程验证：包括原料药和制剂的生产过程验证。
(完整版)设备清洁验证管理规程
1.目的：建立设备清洗验证管理规程，以规范设备清洗的验证工作。
2.范围：本规程适用于安装试用前后设备、大修后设备、全部生产完成后设备清洁的验证。
3.职责：公司质量负责人、验证小组成员及各部门负责人对本规程的实施负责。
4.依据：《药品生产质量管理规范》（2010年版）附录：确认与验证5.程序5.1清洁验证定义有文件和记录证明所批准的清洁规程能有效清洁设备，使之符合药品生产的要求。
5.1.1清洁验证注意事项清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。
5.1.2清洁验证的一般要求清洁验证是通过文件证明清洁程序有效性的活动，目的是确保产品不会受到来自于同一设备上生产的其他产品的残留物、清洁剂以及微生物污染；为了证明清洁程序的有效性，清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应至少执行连续三个成功的清洁循环；清洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果需及时进行确认；根据清洁验证结果，必要时，在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认。
对于专用设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留以及潜在的微生物污染等因素，对于一些特殊的产品，还应考察降解产物；对于没有与药物成分接触的设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必文件编号：页码：2 / 7须考虑清洁剂残留及微生物污染等因素；清洁验证中需对下列放置时间进行考察，进而确定常规生产中设备的放置时间：①设备最后一次使用与清洁之间的最大时间间隔（“待清洁放置时间”）②设备清洁后至下次使用的最大时间间隔（“清洁后放置时间”）③当采用阶段性生产组织方式时，应当综合考虑阶段性生产的最长时间和最大批次数量，以作为清洁验证的评价依据（最长连续生产周期）5.2清洁验证流程清洁验证前提条件①清洁规程已经批准，包括关键清洁程序的参数范围②完成风险评估（包括关键操作、设备、物料包括活性成分、试剂、辅料、清洁剂以及其他可能影响到清洁效果的参数）；③分析方法经过验证；④取样方法及取样回收率已经验证和批准；⑤验证方案已经批准，其中包括接受标准5.3 清洁验证设备5.3.1制粒、整粒、提升转料、干燥设备5.3.2混料设备5.3.3压片设备、包衣设备5.3.4 直接接触药品的内包装设备5.3.5直接接触药品的容器5.3.6其他与产品直接接触的设备5.4清洁验证的步骤5.4.1产品分组在对设备进行清洁验证前，首先应依据该设备用来生产的产品进行分组。
公共生产线生产激素类药品风险评估报告
激素类药品与非激素类药品公共生产线生产激素类药品风险评估报告1、前言我公司此次认证的固体制剂生产车间1#车间、2#车间，根据国家药品生产质量管理规范（2010版）及可生产品种特性、工艺流程及相应法律制度级别要求，对厂房、生产设施和设备进行了合理设计造型和布局，设计激素类药品与非激素类药品共线生产，依据2010版GMP第四十六条规定，本着对生产安全和有效性进行风险评估，以期对其生产安全风险能正确认识并采取降低安全风险意见的控制措施，使生产质量及风险降低到可以接受的水平。
2、目的对我公司激素类品种与非激素类药品的共线生产的安全性进行风险管理发生报告对激素类与非激素类共线生产过程中可能产生混淆和交叉污染的风险要素进行分析判定，对于每种风险可能产生危害的严重度（S）和危害的发生概率（P）进行估计，在某一风险水平不可接受对提出降低风险预见的控制措施，以期将产生风险降低到可接受的水平。
3.风险评估3.1风险评估过程激素类药品与非激素类药品共线生产---风险识别---风险评估---风险控制---风险管理评审3.2生产安全风险可接受性准则RL3.2.1危害程度（S）评价准则：危害程度用0-9，0表示不严重，9表示非常严重。
3.2.2危害发生几率（P）评价准则：发生几率用0-9表示，0表示未发生，9表示经常发生。
3.2.3风险可能性（D）评价准则：可能性用0-9评价，0表示风险发生时一定可能发现，9表示发生不可能发现。
3.3风险评价（RE）准则按风险等级评价安全风险可接受性：风险等级（RL）=严重程度（S）×发生概率（P）×可发生性（D）当风险等级为1-9 可忽略风险，不需要采取措施；当风险等级为10-24 中等风险，需采取预防措施；当风险等级为25-47 中等风险，需采取预防措施；当风险等级＞48 风险不可接受，要求必须调查和跟踪。
3.4可能影响其生产安全性的风险因素根据产品生产工艺，我们对车间生产可能出现的导致产品质量风险进行分析认为激素类与非激素类共线生产主要存在以下风险。
药品生产验证指南2023
药品生产验证指南2023摘要药品生产验证是确保药品质量和安全性的关键步骤，在药品生产过程中起到重要作用。
本文档旨在提供一份全面的药品生产验证指南，帮助药品生产企业遵循最新的国际标准和规定，确保药品的质量和安全性符合相关要求。
1. 引言药品生产验证是指通过一系列的验证试验和研究，确保药品的质量和安全性符合要求。
药品生产验证是GMP（Good Manufacturing Practice）的重要要求之一，也是药品注册和上市许可的必要条件。
2. 药品生产验证的目的药品生产验证的主要目的是验证药品的质量和安全性符合相关标准和规定，并确保生产过程和控制措施的有效性。
通过验证，可以验证药品生产过程中的各项参数、工艺和设备是否符合规定要求，并及时采取纠正措施，确保药品质量和安全性。
3. 药品生产验证计划药品生产验证应制定详细的验证计划，包括验证的范围、目标、方法、时间计划等。
验证计划应根据药品的特性和风险评估确定，并应得到相关部门的批准和备案。
4. 药品生产验证的内容药品生产验证应包括以下内容：4.1 原材料验证原材料验证是验证药品原材料的质量和安全性的过程。
原材料验证应包括原材料的验收、入库检验、原材料供应商的评估等环节。
4.2 生产工艺验证生产工艺验证是验证药品生产过程中的各个步骤和参数是否符合要求的过程。
生产工艺验证应包括药品生产过程中各个步骤的验证、参数的监控和记录等。
4.3 设备验证设备验证是验证药品生产设备是否符合相关要求的过程。
设备验证应包括设备的安装验证、操作验证和性能验证等。
4.4 清洁验证清洁验证是验证药品生产设备和生产环境的清洁程度是否符合要求的过程。
清洁验证应包括清洁程序的验证、清洁方法的验证和清洁效果的验证等。
5. 药品生产验证的方法和工具药品生产验证可以采用多种方法和工具进行，常见的方法和工具包括：•系统复核：对药品生产过程的各个环节进行复核，确保符合要求。
•检验：对药品样品进行检验，验证其质量和安全性。
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药品生产设备清洁验证风险评估1目录一、组建风险评估小组-------------------------------------------------3 二、质量风险评估的目的-----------------------------------------------4 三、质量风险评估的范围-----------------------------------------------4 四、评估方法---------------------------------------------------------4 五、影响清洁验证效果的因素-------------------------------------------6 六、参考文件---------------------------------------------------------7 七、实施风险评估-----------------------------------------------------8 八、本次风险评估结论:-----------------------------------------------132一、组建风险评估小组:2013年4月，公司决定由质量部组织生产部、质检科、质保科、前处理提取车间、综合制剂车间、原料车间、栓剂乳膏车间，成立“清洁验证风险管理小组”，由担任组长，担任副组长，正式启动风险管理程序。
小组成员名单、分工、职责如下:序号姓名所在部门或岗位组内职务组内职责1 质量副总组长负责召集小组会议，组织数据、信息收集;负责数据、信息汇总评价;负责撰写报告。
2 生产副总副组长负责协调、决策，为风险管理小组提供必要的资源3 生产科科长组员负责组织协调车间相关工作，协调和推进风险分析进程。
4 质检科科长组员负责组织检验及数据分析相关工作，协调和推进风险分析进程。
5 质保科科长组员负责监控车间规范操作，并协助组长数据整理及评价。
6 生产科组员7 生产科组员参与风险分析活动，收集或提供必要的数据、信息、8 质检科组员资料;完成风险管理小组安排的各项工作。
9 车间副主任组员10 车间副主任组员3风险管理小组于2013年月日召开了首次会议，确定了本次风险分析的活动目的、范围、评估方法及日程安排。
组织成立见附件“关于组建清洁验证风险评估的通知”二、质量风险评估的目的2010版GMP第七章“确认与验证”的一百四十三条规定:“清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。
清洁验证应综合考虑设备的使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。
”本报告的目的，就是运用风险管理的工具，全面评估公司各车间的清洁验证，通过质量风险管理方法评估后确定清洁验证中的风险及相应措施，以确保经过清洁验证证明的清洁方法具有有效性，能够保证不会产生污染和交叉污染。
由于施工改造进度不同，本次评估经过几个阶段，从2013年月日起直到月日相关验证完成。
三、风险评估的范围评估包括生产系统改造后需要清洁所涉及的工艺设备及管道、物料、控制系统、关键设施、环境控制和人员操作。
据此，范围主要是:前处理提取车间所需要清洁的所有工艺设备及管道;综合制剂车间所需要清洁的所有工艺设备及管道;栓剂乳膏剂车间所需要清洁的所有工艺设备及管道;原料车间所需要清洁的所有工艺设备及管道;物料:包括活性成分、中间品、辅料、清洁剂等;清洁操作时相关的控制系统、关键设施、环境控制;其他辅助设备、公用工程系统(如空调、纯化水系统、压缩空气)等。
岗位操作人员的规范操作及培训。
四、评估方法进行风险评估所用的方法遵循因果关系图(鱼骨图)以及FMEA技术(失效模式与影响分析)，其中FMEA技术包括以下几点。
风险确认:可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整的风险。
风险判定:包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、发生几率及可探测性上。
判定标准:根据药品生产的特点和便于确切的评定等级，本次评估将严重程度、发生几率及可探测性的评定等级均为十级。
判定依据如下:4表1:风险的严重程度(SEV)评分制(10分制)结果结果的严重性评分严重危在没有任何预兆或有预兆的情况下发生的，影响操作人员和机器安全或违反有关法律法规的及其严重9-10 害的失败模式。
造成生产线的较大破坏，可能造成产品部分或全部报废，使产品或系统主要功能失败或或降级工作，高 7-8且顾客(包括下工序和最终用户)不满意。
对生产线造成较小的破坏，可能有部分产品需报废(但无需挑选)或需对100%产品进行返工。
顾客感中等 5-6觉到不方便或有些不满。
对生产线造成较小的破坏，可能需对产品进行挑选，部分产品进行返工。
有一半到大部分的顾客可以低 3-4发现这些缺陷。
对生产线造成微小的破坏，部分产品需进行返工。
但很少有顾客可以发现到缺陷，或者对产品无影响，微小 1-2客户很难发现到缺陷。
表2:风险的发生几率(OCC)评分制(10分制)失败发生的可能性失败的几率举例评分非常高:几乎不可避免失败 ?1/3 极频繁的发生 9-10 高:反复发生的失败 ?1/20 每日发生 7-8 中等:偶尔发生的失败 ?1/2000 每月发生 5-6 低:相对非常少发生的失败 ?1/10000 每几个月发生一次 3-4 微小:几乎不可能发生的失败 ?1/150000 仅发生过一次 1-25表3:风险被检测或发现的可能性(DET)评分制(10分制)发现的可能性在发生之前通过过程控制可以检测出缺陷的可能性大小评分绝对不可能或极小完全没有有效的方法或目前的方法几乎不可能检测出失败模式 9-10可能性较低目前的方法只有较低的可能性可以检测出失败模式 7-8中等可能性目前的方法有中等的可能性可以检测出失败模式 5-6可能性较大目前的方法有较大的可能性可以检测出失败模式 3-4可能性非常大或几乎肯定能目前的方法可以检测出失败模式的可能性非常大或几乎可以肯定，有可靠的检测方法。
1-2RPN是事件发生的几率、严重程度核可探测性三者的乘积，用来衡量规程的缺陷，以便于采取可能的措施风险优先数量及等级判定测量范围1-125 RPN:风险优先数量及等级判定严重性*发生几率*可探测性 ,9 低9-36 中,37 高五、影响清洁验证效果的因素1、清洁验证的要求:目测标准、活性成分的残留、清洁剂的残留量、微生物污染。
2、现在执行的相关质量控制点参数3、相关设备及管道系统4、相关控制系统及环境设施5、人员操作及培训6、相关取样标准及残留量测定等检验标准6活性成分残留设备自身清洗系统性能清洁操作技能性能(如喷淋球)取样错误清洁剂残留难清洁的辅料清洁剂设计培训、考核(如冲洗水)清洁验证效果环境洁净度人员取样标准未统一微生物污染残留量标准错误清洁规程制定不合理六、参考文件序号文件名称保存部门备注 1 验证文件质量部 2 设备和仪表确认文件设备部 5 产品质量指标质量部 6 原料和半成品质量指标质量部 7 工艺规程质量部 9 操作规程质量部 10 清洁规程质量部711 批记录质量部12 偏差汇总质量部13 变更汇总质量部七、实施风险评估2014年4月10日，清洁验证风险评估小组再次召开会议，对影响清洁验证效果的工艺参数进行全面分析。
1、对影响清洁验证效果的工艺参数分析评估影响的严重程度(S) 原因的发生几率(O) 发现的可能性(D)严发风险重生发现风险序号可能的失败模式等级程可导致失败的可能的原几的可项目可能的失败影响现在的控制手段 RPN 度因率能性评评评分分分系统是否正常运行系统失效造成性能达不5 系统故障或系统设计缺3 2 30 (1) 设备采购时，设备部会到要求陷导致死角较多同生产部，根据生产需单体设备能否自身单体设备设计缺陷、材质单体设备无自身清洁或要，设备部在前期介入1 清洁未达到要求或维护保养自身清洁功能故障、失5 3 设备设计工作，并做好2 30 设备不力，导致设备清洁不能效设备确认。
达到要求 (2) 做好安装确认、运行确清洁剂在极端情况下流认、性能确认，加强设清洁剂选择是否合清洁剂清洁效果未达到4 速、流型等参数达不到要3 2 30 备维护保养适设计要求求，清洁不彻底操作人员操作错误加强员工培训，车间QA实行随清洁工作失败 5 未按SOP操作 3 2 30 时严控，实施抽检。
人员 2 人员取样是否正确加强员工培训，在文件及规程取样失败 5 未在最难清洁部位取样 3 4 60 中明确在最难清洁部位取样。
8产品活性成分残留(1) 事先做好清洁剂选择残留超标清洁失败 5 3 4 60 是否超标准备工作，按照ICH“残(1)清洁剂选择不合理;留溶剂指南”合理选择难于清洁的辅料残原 3 (2)操作人员操作失败. 恰当的清洁剂。
留是否超标残留超标清洁失败 5 3 4 60 辅 (2) 加强员工培训，规范料 SOP操作。
清洁剂残留量是否清洁剂的选用不恰当，清合理选择专属性强、低残留的残留超标清洁失败 4 3 4 48 超标洁性能差、残留量高。
清洁剂。
环境洁净度超标清洁验证可能失败 4 3 4 48 加强HVAC、水或者压缩空气系HVAC、水或者压缩空气系4 统的维护保养工作，验证前予统失效导致清洁验证失以确认，确保清洁验证顺利进效。
微生物污染导致清洁验菌超标行。
4 3 4 48 证可能失败设备在最后一次使在设备最后一次使用与通过清洁验证确认待清洁后放环境用、清洁前污染特设备难于与清洁或无法清洁之前的时间间隔(清4 3 置时间的参数，并写入操作4 48 别严重。
清洁。
洁后放置时间)太长，被SOP。
再次污染。
在清洁后放置时间连续生产间歇时，已清洁太长设备在清洁后到下一次通过清洁验证确认待清洁后放设备被污染 4 使用的时间间隔(清洁后3 置时间的参数，并写入操作4 48 放置时间)过长，被再次SOP。
污染。
9取样标准是否符合取样标准按无菌药品指南制规定。
标准不具有代表性 5 取样标准不统一 3 2 30 定，加强员工培训。
5 标准 (1)残留量标准按无菌药品指(1)残留量标准指定不残留量检验标准选南制定;(2)QC需采用经验证残留量标准制定错误 5 合理。
(2)残留量标准检3 2 30 择是否合适。
过的残留量检验方法进行检验方法错误。
验，并保持持续的验证状态。
2、对中/高风险项目的重新评估改进措施实施后对已经确认的对中/高风险项目的重新评估。
见下表10对影响清洁验证效果的中/高风险项目采取改进措施后重新评估风险等严重发生的可探序风险项目潜在失效影响程度潜在失效原因实施的改进措施可能性测性级号 (S) (P) (D) (RPN)在线清洁(CIP)和在线灭菌5 系统故障或系统设计缺陷(1)前期介入设2 1 10 (SIP)系统失效或性能达不到导致死角较多。