奥美拉唑合成研究
奥美拉唑中间体的合成
１７ １ ） ５ ０ １
【 摘要】目的： 改进奥美拉唑 中间体 ２ 硝基一 一 一 ４ 甲氧基一 氨基苯的合成方法 。方法 ： 以扑热息痛 为原料 ， 经甲基化 、 硝 化 、 原等 反应 路线 合 成 。结果 ： 还 合成 得 到 ２ 硝 基一 一 － ４ 甲氧基一 基 苯 ， 氨 收率 在 ７％左 右 。 论 ： 合成 路线 具 有原 料 ０ 结 该 易得 ， 应 条件 温 和等优 点 ， 优 化 了原反 应 条件 ， 反 并 提高 了产 率 ， 适合 工业 化 生产 。 【 关键词】 奥美拉唑 中间体 ；一 ２ 硝基一 一 ４ 甲氧基一 氨基苯 ； 合成 【 中图分类号】Ｒ １ ． ９ ４５ 【 文献标识码】Ａ 【 文章编号】１ ７ — ２ ０ ２ ０ ）８ ａ 一 ３ － ２ ６ ３ ７ １ （０ ７ ０ （ ）１ ８ ０
７ ｃ
期 。 ｃＨ
炎 ， 可 消除 难治性 溃疡 危象 。２ 硝 基一 一 并 一 ４ 甲氧 基一 氨基 苯是 合 成 奥美 拉 唑 的重 要 中 间体 ，其 合 成 路 线 国 内外 有 多种 方 法 。 中以廉 价 的扑热 息 痛合 成 方法 较 成功 。本实 验 以扑 热 其 息 痛为 原料 。 进 原有 的 反应 条件 ， 过反 复 实验 ， 改 经 以混 酸为 第 二步 反 应 的 硝化 剂 。 经过 不 同 的混 酸 配 比浓度 对 比 ， 到 得 较好 的 实验 效果 。 文论 述奥 美拉 唑 中 间体 ２ 硝基 一 一 本 一 ４ 甲氧 基一 氨基 苯 的合成 及 混酸 硝化 时 的配 比研 究 。 照文 献 ， 计 参 设 如下 路线 （ １ 制备 。 图 １ 来
Ｔｈ ｙ ｔ ｅ ｉ ｆｔ ｅ ｉ ｔ ｒ ｅ ｉ ｔ ｆｏ ｅ ｒ ｚ ｌ ｅ ｓ ｎ ｈ ｓｓＯ ｎ ｅ ｍ ｄ ａ ｅＯ ｍ ｐ ａ ｏ ｅ ｈ
奥美拉唑的药理与临床应用分析
THANKS
抑制胃粘膜损伤
奥美拉唑可以抑制胃粘膜损伤因子对胃粘膜 的损伤，如抑制胃酸、胃蛋白酶、酒精等对
胃粘膜的损伤。
奥美拉唑对胃肠道平滑肌的调节作用
调节胃肠运动
奥美拉唑可以调节胃肠道平滑肌的运动，缓解胃肠痉挛和胃动力不足等问题。
调节胃肠激素分泌
奥美拉唑可以调节胃肠道激素的分泌，从而影响胃肠道的功能。
奥美拉唑对消化系统激素的调节作用
奥美拉唑的发展历程
奥美拉唑的研发背景
随着胃酸分泌抑制剂在临床上的广泛应用，研制一种 高效、低副作用的胃酸分泌抑制剂成为临床需求。
奥美拉唑的临床应用
奥美拉唑被广泛应用于消化性溃疡、胃食管反流病等 胃酸相关性疾病的治疗，其疗效确切、副作用小。
02
奥美拉唑的药理作用
奥美拉唑的胃酸抑制作用
抑制胃酸分泌
《奥美拉唑的药理与临床应用分析 》
xx年xx月xx日
目 录
• 奥美拉唑概述 • 奥美拉唑的药理作用 • 奥美拉唑的临床应用 • 奥美拉唑的不良反应与禁忌 • 奥美拉唑的未来发展与研究方向
01
奥美拉唑概述
奥美拉唑的结构与性质
奥美拉唑的化学结构
奥美拉唑是一种质子泵抑制剂，其化学结构包括苯并咪唑和 吡啶基等核心基团。
卓-艾综合征的治疗
总结词
奥美拉唑对卓-艾综合征有较好的治疗效果。
详细描述
卓-艾综合征是一种罕见的疾病，主要表现为胃酸分泌过 多、腹泻和低血糖等症状。奥美拉唑通过抑制胃酸分泌 ，可减轻卓-艾综合征患者的胃肠道症状，改善生活质量 。
其他消化道疾病的治疗
总结词
奥美拉唑对其他消化道疾病也有一定的治疗作用。
创新剂型
研究新型的奥美拉唑制剂，如口腔速崩片 、口腔速溶片、脉冲胶囊等，提高患者用 药的便捷性和依从性。
奥美拉唑的临床药理与应用及质子泵抑制剂的研究进展
奥美拉唑的临床药理与应用及质子泵抑制剂的研究进展奥美拉唑(，)，是近年来研究的作用机制不同于H2受体拮抗作的抗消炎性溃疡药。
它特异性地作用于胃黏膜细胞，降低细胞中的“质子泵”故本类药物又称为“质子泵抑制剂”。
该药1979年由瑞典制药公司合成。
1982年首次应用于临床，由于对消化性溃疡的疗效显著而得到临床上的重视，并在1987年在瑞典上市。
在早期的抗病毒药物的筛选研究中发现，吡啶硫代乙酰胺具有抑制胃酸分泌的作用，但对肝脏的毒性较大，不能作为抗酸药物。
随后进行了以降低毒副作用为目标的结构改造研究。
发现苯并咪唑环的衍生物替莫拉唑（）具有强烈抑制胃酸分泌的作用，且该作用不是通过拮抗H2受体而产生。
进一步的研究发现，苯并咪唑化合物具有弱碱性，容易通过细胞膜，在到达胃壁细胞的酸性环境后，与其中的氢离子作用，离子化后的活性化合物对酶有抑制作用。
这一发现使早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中。
在一系列苯并咪唑化合物中，经过十年的研究，最终得到了抑制胃酸分泌作用强、对治疗确实有效、副作用小的奥美拉唑。
奥美拉唑命名：()-5-甲氧基-2[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚砜1苯并咪唑化学式：C17H19N3O3S奥美拉唑在体外无活性，进入胃壁细胞后，在氢离子的作用下，依次转化成螺环中间体、次磺酸和次磺酰胺等形式。
研究表明，次磺酰胺是奥美拉唑的活性代谢物，与酶上的裗基作用，形成二硫键的共价结合，使酶失活，产生抑制作用。
实际上，奥美拉唑是其活化形式次磺酰胺的前药。
因次磺酰胺的极性太大，不被体内吸收，也不稳定，不能直接作为药物使用。
而在本药物的作用部位胃部，能集聚奥美拉唑，并有使其活化的条件，这使奥美拉唑成了次磺酰胺的理想前药。
奥美拉唑是第一个用于临床的苯丙咪唑类，为单烷氧基吡啶化合物，服药2h 后血浆浓度达高峰，半衰期约1h。
单剂量的生物利用度为35%，多剂量生物利用度增至60%。
由于其强力抑酸作用，使一些以前需要手术治疗的溃疡病经过这种药物治疗即可得到治愈。
奥美拉唑生产工艺原理课件
泮托拉唑（Pantoprazole）
雷贝拉唑（Rabeprazole）
依索拉唑（Esomeprazole）
第二节 合成路线及其选择
奥美拉唑合成线路分析：
断开a键
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲
基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)反应
(一) 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的合成
② 操作方法： 将对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌至溶解。加 入碎冰，0-5℃加入乙酸酐，搅拌下结晶析出。 冰浴冷却下，加入浓硝酸，60-65℃保温10min。 冷却至25℃，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗涤至中 性，干燥，得黄色结晶 4-甲氧基 -2-硝基乙酰苯胺 ， mp114-116℃，收率84%。
(3)反应条件与影响因素
① 乙酰化反应温度控制在0-5℃？ ② 4-甲氧基乙酰苯胺与对氨基苯甲醚如何分离？所得 产品乙酰化物如何处理以利于下一步硝化反应？ ③ 如何加快硝化反应的速率？
2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 (1)工艺原理
(2)工艺过程
① 配料比： 重量配料比为4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：碱液：水 =1:1.86:1.56.
(2)工艺过程
将（7-17）和无水甲醇混合，加热回流下，滴加甲醇 钠的甲醇溶液(甲醇钠：甲醇=1:3.85)回流12h。 冷至室温，加水稀释反应液，减压回收甲醇，加水稀释 残留液，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干 燥。减压浓缩回收氯仿后，得棕黄色固体（7-18），收 率为80.6%。
(3)反应条件与影响因素
-2-吡啶甲硫醇反应
两种原料来源困难，合成难度大，文献资料少，实用 价值不大。
断开C处
三、4-甲氧基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2吡啶基)甲硫基]甲酸反应
奥美拉唑1
适应症
• 适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性 溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合症（胃泌 素瘤）。
合成路线
奥美拉唑合成线路分析：
断开a键
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲基3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)反应
(一) 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的合成
药理作用及特点
适应症
合成路线 副作用
药理作用及特点
• 选择性性地作用于胃粘膜壁细胞，抑制处于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微 管和胞浆内的管状泡上的H+-K+-ATP酶的活性，从而有效地抑制胃酸的分泌， 起效迅速，适用于胃及十二指肠溃疡，返流性食管炎和胃泌素瘤。由于H+、 K+-ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大，有强而持久 的抑制基础胃酸及食物、五肽胃酸泌素所致的胃酸分泌的作用。 它不仅能非 竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱及食物、刺激迷走神经等引起的胃酸分泌， 而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌，对H2受体拮 抗剂不能抑制的由二丁基环腺苷酸（DcAMP）刺激引起的胃酸分泌也有强而 持久的抑制作用。显效快，可逆，且无H2受体拮抗剂诱发精神方面的副作用。 本品对胃蛋白酶分泌也有抑制作用，对胃黏膜血流量改变不明显，也不影响 体温、胃腔温度、动脉血压、静脉血红蛋白、动脉氧分压、二氧化碳分压及 动脉血pH。有强而持久的抑制基础胃酸及食物、五肽胃酸泌素所致的胃酸分 泌的作用。显效快，可逆，且无H2受体拮抗剂诱发精神方面的副作用。用于 胃及十二指肠溃疡、反流性或糜烂性食管炎、佐-埃二氏综合征等，对用H2受 体拮抗剂无效的胃和十二指肠溃疡也有效。 用于胃及十二指肠溃疡、反流性 或糜烂性食管炎、佐-埃二氏综合征等，对用H2受体拮抗剂无效的胃和十二指 肠溃疡也有效。氧化硝化源自？重排氯化
第14章-奥美拉唑生产工艺0615
第十四章奥美拉唑生产工艺学习目标:掌握采用追溯求源法进行奥美拉唑化学合成工艺路线设计的思路，了解各条工艺路线的优缺点。
掌握奥美拉唑及主要中间体的生产工艺原理、工艺条件的选择及控制，熟悉奥美拉唑及主要中间体的生产工艺过程，了解奥美拉唑的三废处理方法。
奥美拉唑在临床上被广泛用于治疗胃酸相关性的疾病,如胃溃疡、十二指肠溃疡等，是20世纪消化性溃疡治疗史上的新里程碑。
从不同起始原料出发，可设计出多条奥美拉唑的化学合成工艺路线。
本章以国内广泛采用的合成路线为例，介绍奥美拉唑的生产工艺原理及其过程。
14.1 概述奥美拉唑为第一个上市的质子泵抑制剂，能特异性地作用于胃壁细胞膜中的H+/K+-ATP 酶(质子泵)，从而阻断胃酸分泌的终端步骤,产生强力的抑制胃酸分泌作用。
其作用特异性高，作用强大且时间长，临床广泛用于治疗胃酸相关性的疾病,如胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾氏综合征等。
14.1.1 奥美拉唑的理化性质奥美拉唑（Omeprazole），化学名称为：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，英文化学名称为：5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazole。
化学结构式如图14-1所示。
结构中亚磺酰基（亚砜基）的S原子所连的两个取代基不同，S原子具有手性，亚砜具有光学活性。
最初上市的药物奥美拉唑是外消旋体。
图14-1 奥美拉唑的结构(1)奥美拉唑为白色或类白色结晶性粉末；无臭；遇光易变色。
在二氯甲烷中易溶，在水、甲醇或乙醇中微溶；在0.lmol/L氢氧化钠溶液中溶解。
几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯，熔点为156℃。
奥美拉唑呈弱碱性,在pH值=7~9的条件下化学稳定性好。
14.1.2 奥美拉唑的临床应用奥美拉唑为苯并咪唑类质子泵抑制剂，能特异性地作用于胃壁细胞膜中的H+/K+-ATP酶(质子泵)，从而阻断胃酸分泌的终端步骤,产生强力的抑制胃酸分泌作用。
奥美拉唑的生产工艺流程框图
图14-4 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的合成工艺流程框图原图：文字描述：对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌溶解。
加入碎冰，0～5℃加入乙酐，搅拌至结晶析出。
冰浴冷却下加入浓硝酸，60～65℃保温10min，冷却至25℃，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗至中性，干燥，得黄色晶体状产物，mp114～116℃，收率约84%。
修改图：图14-5 4-甲氧基-2-硝基苯胺的合成工艺流程框图原图：文字描述：将4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺原料加入Claisen碱液中，加热回流15min，加水，再回流15min，冷却至0～5℃结晶，抽滤，冰水洗3次，得砖红色固体产物，mp122～123℃，收率约88%。
修改图：图14-6 4-甲氧基邻苯二胺的合成工艺流程框图原图：文字描述：SnCl2与浓盐酸混合溶解，20℃下加入4-甲氧基-2-硝基苯胺，搅拌反应3h。
滴加40%NaOH液至pH＝14，控温不超过40℃。
用乙酸乙酯萃取2次，水洗有机相，无水Na2SO4干燥。
减压脱出溶剂，黄色油状物冷冻结晶，得产物4-甲氧基邻苯二胺，收率约72%。
修改图：图14-7 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇制备工艺流程框图原图：文字描述：搅拌下将4-甲氧基邻苯二胺和CS2加到95%EtOH和KOH的混合液中，加热回流3h。
加入活性炭回流，趁热过滤。
滤液搅拌下滴加乙酸至pH＝4～5析出结晶，冷却至4～5℃使析出完全。
抽滤，水洗至中性，干燥，得土黄色产物结晶，mp254～256℃，收率约78%。
修改图：图14-8 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备工艺流程框图原图：文字描述：将2,3,5-三甲基吡啶与H2O2、HAc混合，搅拌下缓缓升温至80～90℃，反应24h。
减压蒸除溶剂，冷却，用40%的NaOH调节pH ＝14，用CHCl3萃取3次，无水Na2SO4干燥。
减压浓缩，50～60℃真空干燥，得黄色固体产物，收率80.3%。
修改图：图14-9 4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物制备的工艺流程框图原图：文字描述：搅拌、控温<90℃，将硫酸滴加到三甲基吡啶氧化物中，缓慢滴加混酸(硫硝比＝1∶1.10)，90℃保温反应20h。
奥美拉唑ppt
参考文献
• [1]郑加嘉 广东省深圳市龙岗区布吉人民医院[J].创新医学 8e2b d960590c677e5.html
• Thank You！
S H3CO NH2 O H3CO NH O H N R
RNCS
N H CH3
C2H5OH
H3CO
N SH N H
13)
H3CO
②
NO2 O
N H
CH3
6)
NO2
1.Ac2O 2.HNO3
NH2
H3CO
KOH/H2O H3CO
1.Zn/HCl/CH3OH 2.CS2
(9)
H3CO N SH N H
-10)
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲基3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)反应
(一) 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的合成
1、合成路线1
乙氧基黄原酸钾
• 优点：反应条件温和，工艺成熟，为国内厂家生产奥美拉唑采用的方 法！
2、合成路线2
• 优点：一勺烩，反应条件温和，收率高，有很高 的实用价值！
四：5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑碱金属盐与 1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应
碱金属盐7-25要求在低温下制备，丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解 反应条件苛刻。
最佳工艺:以对氨基苯甲醚(9)为原料，经氨基保护和硝化生成4-甲氧基-2硝基乙酰苯胺（10），脱保护得到4-甲氧基-2-硝基苯胺（11），再用 SnCl2/HCL、Fe/HCL法或催化氢化等方法还原硝基，生成4-甲氧基苯二 胺（12）。形成咪唑环的四种方法如下：
合成路线
奥美拉唑合成线路分析：
奥美拉唑的合成及拆分
CH3 SOCl2 H3C
CH2 HCl
N H
OH
Cl
NaOH
H3C
CH3 N
N
S N
OC H3
2
3H
m-CPBA
H3C O
H3C
CH3 N
N
S
O
N H
4
OCH3 chiral resolution H3C O
H3C O H3C
N
NaOH MgCl2
H3C
CH3 O N
N
1
Sห้องสมุดไป่ตู้
..1/2MNg
OCH3
Keywords: esomeprazole；omeprazole；synthesis；chiral resolution
奥美拉唑[1]是一种质子泵抑制剂，由瑞典 AstraZeneca 制药公 司研制并在 1988 年以商品名洛赛克在瑞典首次上市，用于治疗包 括消化性溃疡[2]，食管反流病[3]，NSAIDs 相关的上消化道疾病和 幽门杆菌的根除[4]。奥美拉挫的化学名为 5-甲氧基-2{[(4-甲氧基 -3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，从结构上可 以看出，奥美拉挫具有一个手性硫原子，存在一对对映体，即 R奥美拉唑，S-奥美拉唑。对这两个对映体的研究发现，S-奥美拉
唑，即埃索美拉唑，在药代动力学性质、抑酸活性和安全问题等 方面全部超越奥美拉挫[5]。
大量合成埃索美拉唑可利用 Sharpless 不对称氧化法[6-7]来进 行，以四异丙基氧钛等作为催化剂，将奥美拉唑硫醚不对称氧化
成埃索美拉唑，经过处理，ee 值可达到 100 %；使用生物酶来对 奥美拉唑硫醚进行氧化或者对奥美拉唑砜进行还原，可以得到奥
第七章奥美拉唑的生产工艺原理最终
学习内容
1
Hale Waihona Puke 概述2合成路线与及其选择
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
4
原辅材料的制备和污染治理
本节以国内采用的合成路线为例，介绍奥美拉唑的生产 工艺原理及其过程！
第三节 奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（7-6）的生产工艺及其过程
第七章 奥美拉唑的生产工艺原理
学习内容
1
概述
2
合成路线与及其选择
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
4
原辅材料的制备和污染治理
第一节 概 述
一、奥美拉唑简介
奥美拉唑是一类抗溃疡 质子泵抑制剂(PPI)， 主要用于治疗十二指肠 溃疡、良性胃溃疡、术 后溃疡、返流性食管炎 等。 自1997年，世界抗溃疡 药物市场销售额居首位。 一般作成肠溶胶囊。
2. 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备 （1）工艺原理
（乙氧基黄原酸钾）
（2）反应条件与影响因素
① 原料的摩尔配比为4-甲氧基邻苯二胺：二硫化碳： 氢氧化钾：乙醇= 1:1.10:1.50:11.26。为什么？ ② 产品7-6如何分离纯化？ ③ 尾气如何处理？
（3）工艺过程
搅拌下，将CS2和4-甲氧基邻苯二胺加到95%乙醇和KOH的 混合液中，加热回流3h。加入活性碳，回流10min，趁热过 滤。滤液与70℃热水混合，搅拌下滴加乙酸至pH为4-5，结 晶析出，冷却至5-10 ℃结晶析出完全。抽滤，水洗至中性， 干燥，得土黄色结晶7-6，mp 254-256，收率为78%。
两种原料来源困难，合成难度大，文献 资料少，实用价值不大。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
１．２ 操作步骤
向 ２５０ｍＬ三口烧瓶中加入奥美拉唑硫醚 ３．２９ｇ，二氯甲烷 ７０ｍＬ，甲醇 ２ｍＬ，０．６６ｇ无水三氯化铝，在 ２５～３０℃搅拌 １５ ｍｉｎ，分批加入 ３．２２ｇ二乙酸碘苯，室温搅拌，ＨＰＬＣ检测至反应 结束，约 ３～５ｈ。加 入 ０．２ｇ碳 酸 钠 的 ５０ｍＬ溶 液，搅 拌 １５ ｍｉｎ，分出水层，二氯层用 ３０ｍＬ纯化水洗涤一次，无水硫酸钠 干燥，抽 滤，滤 液 减 压 浓 缩 至 干 得 到 奥 美 拉 唑 ２．９４ｇ，收 率 ８５％。白色固体；ｍ．ｐ．１５８～１６０１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ１２．３８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝ ６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３
合成工艺见图 １。
图 １ 奥美拉唑（Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ，１）的合成
Ｆｉｇ．１ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ
１ 实验部分 １．１ 主要试剂及仪器
奥美拉唑硫醚（２）采用文献方法制备［７］，二乙酸碘苯，三氯 化铝，碳酸钠，二氯甲烷，甲醇均为分析纯试剂。
常规反应装置一套，旋转蒸发仪，ＳＧＷ Ｘ－４型数字显微熔 点仪，ＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅ４００型核磁共振仪，ＥｌｅｍｅｎｔａｒＶａｒｉｏＥＬＣｕｂｅ 型元素分析仪，ＦｉｎｎｉｇａｎＬＣＱ型质谱仪。
·３２·
山 东 化 工 ＳＨＡＮＤＯＮＧＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹ ２０１８年第 ４７卷
奥美拉唑合成研究
马金焕，臧 营
（鲁南制药集团股份有限公司 国家手性制药工程技术研究中心，山东 临沂 ２７６００６）
摘要：在催化量的三氯化铝存在时，二乙酸碘苯可以在温和条件下将奥美拉唑硫醚（２）氧化成奥美拉唑。与已报道方法相比，该法具有 反应条件温和，后处理简单，收率高的优点，有较好的应用前景。 关键词：三氯化铝；二乙酸碘苯；奥美拉唑硫醚；奥美拉唑 中图分类号：ＴＱ４６３＋．５３ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０１８）１３－００３２－０１
表 １ ＡｌＣｌ３用量对收率的影响 Ｔａｂｌｅ１ ＥｆｆｅｃｔｏｆｔｈｅａｍｏｕｎｔｏｆＡｌＣｌ３ ｏｎｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓ
ＡｌＣｌ３用量 ／ｍｏｌ％ 收率 ／％ ＡｌＣｌ３用量 ／ｍｏｌ％ 收率 ／％
０
３０
５
８５
（ｄｄ，Ｊ＝ ８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５９
奥美拉唑（Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ，１），化学名为 ５－甲氧基 －２－［（４ －甲氧基 －３，５－二甲基吡啶基）甲亚硫酰基］－１Ｈ－苯并咪 唑，是瑞典 Ａｓｔｒａ公司开的一种苯并咪唑类质子泵抑制剂，商品 名洛赛克，于 １９８８年上市［１］。１临床用于消化性溃疡、食管反 流病、胃泌素瘤综 合 征 和 幽 门 螺 杆 菌 的 治 疗，具 有 迅 速 缓 解 疼 痛、疗程短、病变愈合率高的优点［２］。
ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＯｍｅｐｒａｚｏｌｅ
ＭａＪｉｎｈｕａｎ，ＺａｎｇＹｉｎｇ
（ＬｕｎａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＧｒｏｕｐ，ＮａｔｉｏｎａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒｏｆＣｈｉｒａｌｉｔｙＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｌｉｎｙｉ ２７６００６，Ｃｈｉｎａ）
Ｎ３Ｏ３Ｓ：Ｃ，５９．１１；Ｈ，５．５４；Ｎ，１２．１７。 Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．０８；Ｈ， ５．５６；Ｎ，１２．１９。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４６．１２２５。
２ 结果讨论
首先，我们对催化剂三氯化铝和氧化剂二乙酸碘苯的用量 进行了研究。催化剂三氯化铝的用量对反应的顺利进行具有 较大的影响。在反应体系中不加入三氯化铝时，反应 ５ｈ，奥美 拉唑收率只有 ３０％，随着三氯化铝用量的增加，产物的收率呈 递增趋势，当催化剂的用量超过 ５ｍｏｌ％时，收率不再增加，反而 有降低的趋势（表 １）。可能的原因是三氯化铝的用量增加，体 系的酸性增强，增加了硫醚氧化的难度。氧化剂二乙酸碘苯的 用量对反应也有较大影响，低于 １当量时反应不完全，高于 １当 量时会生成过度氧化杂质，二乙酸碘苯的最佳用量为 １当量。
１主要是通过奥美拉唑硫醚氧化（２）的方法得到，其中氧化 剂的种类对于反应条件，收率及产品纯度具有重大影响。目前
已报道的氧化剂有间氯过氧苯甲酸［３］，过氧化氢 ／乙酰丙酮氧 钒 ［４］，过氧乙酸 ［５］，过 硼 酸 钠 ［６］等。 使 用 这 些 氧 化 剂 时 存 在 反 应温度较低，使用有毒金属，收率不高，钠盐超标等缺点。本研 究以催化量的三氯化铝和当量的二乙酸碘苯为氧化体系，实现 了温和条件下奥美拉唑硫醚（２）氧化成奥美拉唑，具有反应条 件温和，后处理简单，收率高的优点，
２．５
６５
１０
８０％
（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。 ＡｎａｌＣａｌｃｄｆｏｒＣ１７Ｈ１作者简介：马金焕（１９８３—），女，山东济宁人，本科，主要从事药学相关工作。
·３４·
山 东 化 工 ＳＨＡＮＤＯＮＧＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹ ２０１８年第 ４７卷