基因突变及其效应

（-）点突变
碱基替换
同义突变 错义突变 无义突变 终止密码突变 剪切位点突变 调控序列突变
小的插入/缺失
（二）片段突变
缺失 重复 重排
（一）碱基替换
➢ 碱基替换 : 指一个碱基对被另一个不同的 碱 基 对 所 替 换 ， 为 DNA 分 子 中 单个碱基的改变。
转换(transition)：同类碱基之间的替换，即 嘌呤取代嘌呤、嘧啶取代嘧啶。
DNA 链： TTC mRNA 链： AAG
赖
ATA GTG AUU UAU CAC UAA
酪 组 终止
DNA 链： TTC ATT GTG mRNA 链： AAG UAA
赖 终止
AUU
（ 4 ）终止密码突变 ( termination codon mutation )
当DNA分子中的一个终止密码发生突变，成 为编码氨基酸的密码子的时候，多肽链的合成将 继续进行下去，肽链的延长直至遇到下一个终止 密码子方才停止，因而形成了延长的异常肽链， 这种突变称为终止密码突变。
基因突变及其 效应
第一节 基因突变
1 、突变 ( mutution )
突变是指遗传物质(DNA序列)发生了改变。 广义的突变可以分为两类：
（1） 染色体畸变(chromosome aberration)，即染色体结构和数目的改变；
（2） 基因突变 (gene mutation)。
狭义的突变，仅指一般的基因突变。 基因突变是指基因的核苷酸顺序、种类和 数目发生改变，仅仅涉及DNA 分子中的单个碱 基改变者称为点突变( point mutation );涉 及多个碱基的还有缺失，重复和插入。
6 . 致死突变。导致死胎、自然流产或者出生后 夭折等。
谢 谢
泸州医学院医学生物学与遗传学教研室
正常 顺序
突变后 的顺序
UAU GCC AAA UUG AAA CCA 酪 丙赖 亮 赖脯 UAU GCC ACA UUG AAA CCA 酪 丙苏 亮 赖脯
某些类型的人血红蛋白分子异常都是由错义突变引起。
例：正常血红蛋白β链的第6位氨基酸
GAA或GAG→GUA或GUG
谷氨酸
缬氨酸
HbA
HbS
（导致镰形细胞性贫血）
赖冬 精
苏精
Lost
（二）、 片段突变
一类介于一个或几个碱基变异与细胞遗传学变异之间的一大 类变异，又称结构变异，常以1Kb为界. 可为缺失、重复或 复杂性改变。 可累及一个，多个或部分基因，也可完全位于基因外的部位.
缺失
重复
重排
二 动态突变
动态突变又称为不稳定三核苷酸重复序列突 变，是基因组中串联重复的三核苷酸序列随着世 代的传递而拷贝数逐代累加的突变方式。
颠换(tranversion)：不同类碱基之间的替换， 即嘌呤取代嘧啶、嘧啶取代嘌呤。
由此可以产生 4 种不同的转换和 8 种 不同的颠换。但是自然界中的突变，转换 多于颠换。
碱基突变会导致蛋白质一级结构中氨基 酸组成的改变而影响蛋白质和酶的生物活 性及其功能。
➢ 碱基替换发生在编码区可出现的效应：
2. 突变的时期
生殖细胞突变 体细胞突变
生殖细胞突变( germline mutation )： 突变发生在生殖细胞的DNA中。当突变的细胞 形成合子的时候，这种突变就可以来传递给下 一代。
新生突变（de novo mutation）： 减数分裂时发生
生殖腺嵌合（gonadal mosaicism）： 有丝分裂时发生
指影响转录因子结合、转录调控和其他基因表达问 题的基因突变，主要发生于启动子、增强子、沉默子内 等。
β珠蛋白基因5’启动子或3’非翻译区的突变，会 导致β珠蛋白mRNA的成熟及加工后产物数量急剧下降。
Crigler-Najjar Syndrome III
该疾病主要表现为先天性黄疸，原因是肝葡萄糖醛酰 转移酶缺乏，血中胆红素增高。如果用苯巴比妥可以 诱导此酶活性升高，黄疸消失。这说明酶的结构基因 没有发生改变。所以认为是基因的调节失控所致。
（ 1 ）同义突变 （same-sense or synonymous mutation ）
✓ 由于密码子具有兼并性，因此，单个碱基置换后，使 mRNA上改变后的密码子与改变前的密码子所编码的氨 基酸保持不变，肽链中出现同一氨基酸。
✓ 故同义突变并不产生突变效应。
DNA 中： GCG
CCA
转录
mRNA中： CGC
4对
G T A A CC CTG T G G A C A T G G T
插入/缺失3的倍数： 多/少几个密码，后面不改变
第2密码与第3密 AAC GAC AAA GCG GCG ACC CGA
码子间插入AAA 赖 冬 赖 精 丙 苏 精
第4密码子 AAC GAC CGG GCG ACC CGA
丢失
脆性X综合征（fragile X syndrome）是一个发 现由于动态突变导致的遗传病
Fra X 在5’端非编码区有一段不稳定的DNA 序列，由（CGG）n 三核苷酸重复序列构成。
正常人： n=6-60 前突变： n=60-200 无临床表现，携带者全 突变： n=230以上 表现出症状，重复越长 症状越重。
4 . 可能给个体的生育能力和生存带来一定的 好处。例如，HbS 这个突变基因就是如此。 HbA HbA 正常个体 ； HbS HbS 致死； HbA HbS 比正常个体更能抗疟疾 。
5 . 引起遗传性疾病，导致个体生育能力降低和 寿命缩短。这包括基因突变导致的蛋白质异 常的分子病。据估计人类有 50000 个基因， 正常人的基因座位处于杂合子状态的可占 18 %，一个健康人至少带有 5 ~ 6 个处于杂合状 态的有害突变基因，这些突变基因在纯合状 态是可以产生有害的后果。
第二节、基因突变的类型和遗传 效应
一 静态突变
生物各世代以相对稳定的频率发生的基因突变称为 静态突变（static mutation）。突变频率一般 在10-6左右。
根据突变涉及DNA序列中核苷酸的多少，可分为点 突 变 （ point mutation ） 和 片 段 突 变 （fragment mutation）
脆性 x综合征
中重度智力低 下、头大、方 额、长脸、大 耳朵、大睾丸。
此外还有： （CTG）n三核苷酸突变：强直性肌萎缩 （CAG）n 三核苷酸突变：Huntington舞蹈症
第三节、基因突变的后果
1 . 变异后果轻微，对机体不产生可察觉的 效应。从进化的角度来看，这种突变称 为中性突变。例如酶的各种的多态性。
CGU
翻译
精氨酸
精氨酸
➢ 碱基替换发生在编码区可出现的效应：
（ 2 ）错义突变(missense mutation)
指DNA分子中核苷酸置换后改变了mRNA上的遗传密码，从 而导致合成的多肽链中的一个氨基酸被另一个氨基酸所取 代，这种突变称为错义突变。 此时在该氨基酸前后的氨基酸不改变，错义突变的结果可 以使多肽链丧失原有功能。
3、基因突变的诱因
➢ （1）自发突变:由于自然界中诱变剂的作用，或者由
于偶然的复制、转录、修复时的碱基错配所产生的突变
➢ （2）诱发突变
物理因素 化学因素 生物因素
突变热点
突变热点 ( hot spots of mutation ) 是指 DNA 分子的某些部位的突变频率大大高于平均 数，这些部位称为突变热点。虽然理论上来说， DNA 分子的每一个碱基都可以发生突变，但是 实际上并非如此，因为有突变热点的存在，说 明突变的部位并不是完全随机分布的。
2 . 产生遗传易感性 ( genetic susceptibility )。
3 . 造成正常人体生物化学组成的遗传学差 异。这种差异一般对人体没有影响。例如 血清蛋白的类型、ABO 血型，HLA 的不 同类型和各种同工酶型。但是在某种情况 下也会发生严重的后果，例如不同血型间 输血、不同 HLA 型将的同种移植产生排 斥反应等等。
（ 5 ）剪切位点突变 ( Splice-site mutation )
剪切位点GT-AG中的任一碱基发生置换而导 致剪辑和加工异常，不能形成正确的mRNA分子。
基因
Promoter Exon 1
Intron 1
转录单位 Exon 2
Intron 2
Exon 3
GT - - - - - - - - -- AG Transcription
插入/缺失非3的倍数： (1) (2)
后面整个密码组合改 变
正常
CATTCACCT GT ACCA
GTAAGTGGACAT GGT
(1)
插入
C A T AT T C A C C T G T A C C A
2对
G T A TA A G T G G A C A T G G T
(2)
插入
C A T T GG GAC A C C T G T A C C A
➢ 碱基替换发生在编码区可出现的效应：
（ 3 ） 无义突变 (non-sense mutation)
单个碱基置换导致编码正常氨基酸的密码子 被替换为终止密码子（UAG、UAA、UGA），这种突 变称为无义突变。
多肽链将提前终止合成，形成一条不完整的 多肽链，所产生的蛋白质（或者酶）大都失去活 性，或者丧失正常功能。
GT - - - - - AG 剪切点
前 RNA 转录本
E1
E2
GU - - - - - - - - - - - AG 剪切
E3 GU - - -- - - - - AG E2
接合
GU - - - - - AG E3
切除
成熟 RNA
E1
E2
E3
（ 6 ）调控序列突变 ( RNA processing mutation )