1000153药物化学_第六章非甾体抗炎药_1002

一、 （酰化）苯胺类
NH 2
NHCOCH3
NH2
苯胺
NHCOCH3
乙酰苯胺
NHCOCH3
OH 对氨基酚
OC2H5 非那西丁
OH 扑热息痛
HO O NH CH3
对乙酰氨基酚 N-（4-羟基苯基）乙酰胺
性质和用途


三氯化铁试液 HO 水解成对氨基酚， NH 进一步氧化 用亚硝基铁氰化钠检查对氨基酚 PH6时稳定 注意肝损害和安全性 谷胱甘肽 N-乙酰半胱氨酸
O
OH O O CH3 Ac2O/H2SO4
60 70
COOH OH
COOH OH
[O]
HO
COOH OH
O
COOH O (黄色） O O COOH COOH
HO
COOH
+
O
COOH O
O
OH
水杨酸
（兰至黑色）
COOH OH
OH
COO OH
Ac2O
COO OCOCH3
酯类杂质
O
2
OH O O CH3 Ac2O
O C CH2CH2COOH
COOH
芬布芬
生物转化
1 2
O CH3
1 2
COOH H3CO
6
H3CO
6
萘丁美酮
2、芳基与杂环芳基丙酸类
（1）布洛芬的获得
CH3 CHCH2 CH3 CH2COOH
CH3 CHCH2 CH3
CH3 CHCOOH
4－异丁基苯乙酸
布洛芬
CH3 CHCH2 CH3 CH2CH3 CHCOOH
药用消旋体
药用S(+)异构体
萘普生
返回
CH3 CHCOOH F
氟比洛芬
返回
CH3 O COOH
CH3O
CH3 CHCOOH
非诺洛芬
O C
萘普生
CH3 COOH
返回
酮洛芬
F COOH OCOCH3 优司匹林
O
OH O O CH3
乙酰水杨酸（阿司匹林）
2-（乙酰氧基）苯甲酸


酸性 杂质来源和检查方法: 1、水杨酸-----三氯化铁试剂 （氧化变 色） 2、乙酰水杨酸苯酯、醋酸苯酯、水杨酸 苯酯-----碳酸钠中的不溶物检查 3、乙酰水杨酸酐----过敏反应 抑制TXA2作用， 胃刺激。
Ar CH2COOH
吲哚乙酸及其类似物 吡咯乙酸衍生物 芳基乙酸前药
（1)吲哚乙酸及其类似物
HO N H CH2CH2NH2
CH2CHCOOH N H NH2
5- 羟色胺
CH3O N C O CH2COOH CH3
色氨酸
CH3O N C O CH2COOH CH3
Cl
吲哚美辛
吲哚拉辛
OH H3CO
H3C CH3
O OH CH3
布洛芬 2-（4-异丁基苯基）丙酸
不溶于水,可溶于碱 活性来自S(+)异构体,服用消旋体,体内R对映体转化为S-对映体 代谢方式:异丁基上氧化反应
布洛芬的合成
CH3 CH2 CH CH3 Na－C CH3 CH3COCl CH2CH AlCl3 CH3 CH3 CHCH2 CH3 CH3 CHCH2 CH3 C CHCOOC2H5 O CH3 CHCOONa CH3 CHCH2 CH3 CH3 CHCH2 CH3 CH3 CHCH2 CH3 CHCOOH CH3 O C CH3
H ห้องสมุดไป่ตู้C
N N O
CH3 N CH3
CH3
CH2SO3Na
安乃近
H3C
N N O
CH3 CH3 CH3
H 3C
N N O
CH3 NHCO N
异丙基安替比林
烟酰氨基安替比林
安乃近的不稳定性
H 3C CH3 N O CH3 H 2O H 3C N N O 氧化 CH3 N N O H 3C + CH3 N O O CH3 N N CH3 CH3 N H CH3
OCOCH3 C O C O O
OCOCH3
乙酰水杨酸酐
三、吡唑酮类


背景 1884年开始用于临床，最早为安替比林 抗疟药奎宁的结构简化中偶然得到 用苯肼和乙酰乙酸乙酯反应试图得到四氢 喹啉衍生物，实际得到吡唑酮类化合物
H 3C
N N O 安替比林
CH3
H3C
N N O 氨基比林
CH3 N CH3
解热镇痛药 非甾体抗炎药 痛风病治疗药

第一节 解热镇痛药


概述
指兼具解热和镇痛作用的一类药物， 解热主要可以使发热病人的体温恢 复到正常水平，镇痛主要指可以缓 解如头痛关节痛等的轻、中度疼痛， 大多还有一定的抗炎活性。 作用机理

甾类抗炎药
前列腺素生物合成示意图 磷脂
磷酸酯酶A2
花生四烯酸
对乙酰氨基酚的代谢
二、水杨酸类
COOH OH 水杨酸
COOH OCOCH3 阿司匹林
COOH OCOCH3 阿司匹林
COOOCOCH3 H3NCH(CH2)4NH3 COO-
COOOCOCH3 AlOH
2
乙酰水杨酸铝
OCOCH3 COO 贝诺酯 NHCOCH3
赖氨匹林
水杨酸5－位取代物
COOH F F 二氟尼柳 OH
COOH OH 水杨酸
CH3 NH CH3
甲芬那酸
可视为水杨酸类药物的电子等排体
（二） N-芳基邻氨基苯甲 酸类（灭酸类）
COOH NH CH3 CH3
COOH NH
CF3
甲芬那酸
COOH NH Cl Cl CH3
氟芬那酸
COOH NH
Cl
甲氯芬酸
氯芬那酸
COOH NH CH3 CH3
构效关系
COOH NH
ClCH2COOC2H5 C2H5ONa
CH3
NaOH HCl
CHCHO
Ag2O-Cu2O NaOH
H+
CH3
（四）1，2-苯并噻嗪类
OH O N H CH3 N
OH
O N H CH3
N S
O
S
N O
O
S
N O
吡罗昔康
OH S S N O O N H CH3 N
Cl
舒多昔康
OH O N H CH3 N
（一）3，5-吡唑烷二酮类
从吡唑酮到3，5－吡唑酮
H 3C N N O CH3 N CH3
4 3
O
O
5
N
N
CH2SO3Na
安乃近
保泰松
（一）3，5-吡唑烷二酮类
O O N N
O N N O
O O O N N
OH
保泰松
羟布宗
O C3H7
CH3 CH3
γ－酮保泰松
O O N N
CH3
N N
N N
O CH3
CH3 阿扎丙宗
非普拉宗
构效关系





C4带来分子酸性 酸性——抗炎作用 酸性过强——抗炎活性减弱，抗通风活性增强 一般的3，5－吡唑酮药物 PKa 4~7 γ－酮保泰松PKa 低于4 H 副作用：肾损害，再障，血象变化
4
O N N
O
保泰松
（二） N-芳基邻氨基苯甲 酸 类（灭酸类） COOH
N N
CH2SO3Na
H 3C
N N O
CH3 N
CH3
N N
CH2 N CH3
CH3
第二节 非甾体抗炎药

概述
炎症是机体的保护性反应之一 感染或非感染因素 抗炎：甾体激素和NSAIDs
结构类型 作用机理

一、结构类型





3，5-吡唑烷二酮类 N-芳基邻氨基苯甲酸类（灭酸类） 芳基烷酸类 1，2-苯并噻嗪类 其他
第六章
非甾体抗炎药（NSAIDs）
指化学结构区别于甾类激素的一类具 有抗炎活性的药物，对类风湿性关节炎、 风湿热等有显著疗效的药物，具有抗炎镇 痛等作用。 SFDA:非甾体抗炎药是一类具有抗炎、 解热和镇痛作用的药物，在临床上广泛用 于骨关节炎、类风湿性关节炎和多种免疫 功能紊乱的炎症性疾病及各种疼痛(如牙痛、 头痛、痛经及肌肉痛)症状的缓解，是全世 界范围内使用最广泛的一类药物。
非甾体抗炎药(NSAIDs) 环氧化酶（COX）
COOH
PGG2
O O OOH
COOH
PGH2 ⑤ ③ TXA2
COOH O O OH
O O
COOH OH
① PGE2
O
②
HO COOH
④ PGF2α
PGI2α
PGD2
HO COOH COOH
HO
HO OH
O OH
OH
返回12

I.
II.
III.
结构分类 （酰化）苯胺类 水杨酸类 吡唑酮类
布替布芬
结构通式：
H Ar X C COOH CH3
（2）衍生物的发展
CH3 O COOH
CH3 CHCOOH
非诺洛芬
CH3O
CH3 CHCOOH F
萘普生
氟比洛芬
（3）构效关系



羧基通过一个碳原子与平面的芳环相连， 羧基α位引入甲基，可以限制COOH的自由 旋转，由此产生的不对称中心，具有光学 选择性； 苯核上最有效的取代基是Cl和F，处于间位， 它的存在使第二个疏水平面与母核不共平 面； 第二个疏水平面的引入可以增强活性，对 位或间位均可。
6 7 5 4 3 2
O CH3 O
N 1
Cl
2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸
构效关系
I.
II.
III.
3-位羧基为必需基团， 3O CH 且在一定范围内酸性 越强则抗炎活性越大； 2-位甲基为必需基团， 产生立体排斥，使N取代基与带有甲氧基 的苯核在同侧； N-为芳酰基，对位以 Cl取代作用最强。
O
S
O
S
N O
替诺昔康
劳诺昔康
磷脂
二、 作 用 机 制
TXA2
脂氧化酶
花生四烯酸
环氧合酶
NSAIDs
白三烯
PGG2
过氧化氢酶
PGH2 ⑤ PGI2α ③ ① PGE2 ② PGF2α ④ PGD2
前列腺素生物合成示意图
CH3 CHCH2 CH3
CH3 CHCOOH
布洛芬
CH3 CHCOOH CH3O
CH2COOH N C O CH3
Cl
吲哚美辛
F
CH2COOH CH3 CH
F
CH2COOH CH3 CH
生物转化
SOCH3
SCH3
舒林酸（硫茚酸）
(2)吡咯乙酸衍生物
COONa
CH3 N O CH3 COONa
NH Cl Cl
托美丁
双氯芬酸钠
N H O C2H5 COONa
C2H5
依托度酸
(3)芳基乙酸前药
O CH3
OH
O
O
NH2
OH HO NH2
NH
O
颜色变深变兰
NH
OH
深灰色
NH
HO
NH
OH HO
S
OH
红色
HO 葡萄糖醛酸 结合物（ 75％）
NHCOCH3 硫酸 结合物 （25％）
OH HO NCOCH3 毒害
肝蛋白 N-乙酰半胱氨酸 O NCOCH3 毒害 严重肝脏毒性
无毒结合物
谷胱甘肽 无毒结合物
CF3
甲芬那酸
氟芬那酸
COOH NH
COOH NH Cl Cl CH3
Cl
甲氯芬酸
2,3,6位取代 2个疏水芳核非共平面
氯芬那酸
杂环生物电子等排衍生物
COOH N NH
COOH N NH CH3
CF3
Cl
尼氟酸
氯尼辛
（三）芳基烷酸类
I.
II.
芳基与杂环芳基乙酸类 芳基与杂环芳基丙酸类
1、芳基与杂环芳基乙酸类 结构通式：