药物化学第四章非甾体抗炎药
非甾体抗炎药
适应症：
用于发热，也可用于缓解轻中度疼痛，如头痛、肌肉痛、关 节痛以及神经痛、痛经、癌性痛和手术后止痛等。本品可用 于对阿司匹林过敏或不能耐受的患者。本品对各种剧痛及内 脏平滑肌绞痛无效。（WHO儿童高热首选-不诱发溃疡、瑞 士综合征）
不良反应：
1、常规剂量下，乙酰氨基酚的不良反应很少，偶尔可引起 恶心、呕吐、出汗、腹痛、皮肤苍白等，少数病例可发生过 敏性皮炎（皮疹、皮肤瘙痒等）、粒细胞缺乏、血小板减少、 贫血、肝功能损害等，很少引起胃肠道出血。
• 体内的水杨酸，25%在肝内氧化代谢，约25%以原形由肾脏排泄，其 余的和葡萄糖醛酸结合后随尿排出。
• 本品酸性，在碱性尿液排泄85%，在酸性5%。（酸酸碱碱促吸收， 酸碱碱酸促排泄）
• 口服1g/次以下剂量，按一级动力学消除，T1/2=2-3h； • 口服1g/次以上剂量，按零级消除，T1/2=15-30h；增加剂量易中毒。
2、过量中毒造成肝坏死，使用甲硫氨酸或乙酰半胱氨酸预 防肝损伤
吲哚美辛
• 最强的COX抑制剂之一，适用于解热、缓解炎性疼痛作用明显，故可 用于急、慢性风湿性关节炎、痛风性关节炎及癌性疼痛（西药类癌痛 药）；也可用于滑囊炎、腱鞘炎及关节囊炎等；能抗血小板聚集，故 可防止血栓形成，但疗效不如乙酰水杨酸；用于胆绞痛、输尿管结石 引起的绞痛有效；对偏头痛也有一定疗效，也可用于月经痛，也可用 于其他不易控制的发热。
按作用机制
1. COX-2高度选择性：塞来昔布、罗非昔布 等
2. COX-2一定的选择性：尼美舒利、双氯芬 酸、依托度酸、美洛昔康等
3. 非选择性：吲哚美辛、对乙酰氨基酚、布 洛芬等。
按“代”数分类
• 一代：阿司匹林、吲哚美辛 • 二代：布洛芬、尼美舒利 • 三代：塞来昔布 • 很少用--略
药物化学知识点
第十三章、激素
• 其基本骨架：环戊烷并多氢菲 • 典型药物：黄体酮 本品口服无效，须制备成油溶液注射使用。
• 雄激素结构特征 • 雌激素结构特征
第十四章、抗菌素
• 典型药物1： 磺胺嘧啶（SD） 为治疗和预防流脑的首选药物。 • 典型药物2： 磺胺甲恶唑（SMZ）--又名新诺明 常与TMP合用，做成复方制剂（即复方新诺明）
第十一章、抗过敏药
◆典型药物2：盐酸赛庚啶的性质和用途
本品有较强的抗阻胺作用，口服易吸收， 并具有抗5-羟色胺及抗胆碱作用。
临床用于荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒及其他 过敏性疾病。
第十二章、降血糖药
• 典型药物：格列本脲的性质和用途 其结构中脲部分不稳定，在酸性条件下受 热容易分解。
临床上用于治疗饮食不能控制的中、重度2型糖尿病人，不适用于治疗老年患者，因 为易引起低血糖。
第三章、抗癫痫药
• 典型药物：苯妥英钠结构、稳定性和用途 分子结构（熟记） 本品水溶液显碱性，露置空气中，可吸收 CO2产生不溶于水的苯妥英而变浑浊。 本品应遮光，密封贮存。 与吡啶-硫酸铜试液反应显蓝色，常用来鉴 别苯妥英钠与巴比妥类药物。
第三章、抗精神病药
• 典型药物：盐酸氯丙嗪结构、稳定性、代谢途径 和用途 又名：冬眠灵 分子结构（熟记） 本品具有吩噻嗪环，易被氧化。 代谢过程：硫原子氧化、苯环羟基化、侧链去N甲基和侧链的氧化。 本品主要用于精神分裂症、躁狂症、人工冬眠及 低温麻醉等
药士职称考试 药物化学知识点解读
第一章、绪论物的化学结构、制备 方法、理化性质、构效关系、体内代谢以及 寻找新药途径与方法的一门综合性学科。
第二章、麻醉药
◆局部麻醉药 1、典型药物：盐酸普鲁卡因结构特性、性质 和用途 分子式：C13H20N2O2· HCl 结构式：
药物化学 4 解热镇痛、非甾体抗炎、镇痛药
二、非甾体抗炎药的分类
1. 2. 3. 4. 5.
3、5-吡唑烷二酮类：保泰松 邻氨基苯甲酸类：甲灭酸、双氯芬酸 吲哚乙酸类： 吲哚美辛 芳基烷酸类： 布洛芬 1，2-苯并噻嗪类：炎痛喜康
（一）3、5-吡唑烷二酮类
• 1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮 结构的保泰松; • 作用强度类似氨基比林; • 解热镇痛作用较弱，而抗炎作用 较强; • 临床上用于类风湿性关节、痛风。 • 毒副作用较大： – 胃肠道副作用及过敏反应， – 对肝脏及血象有不良的影响。 保泰松 （Phenylbutazone）
第四章 解热镇痛药 非甾体抗炎药 镇痛药
Antipyretic Analgesics , Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs And Analgesics
解热镇痛药：兼有解热及镇痛作用。
解热—作用于下丘脑体温调节中枢，使发热病人体温 恢复正常，对正常人体温无影响。 镇痛—作用于外周神经，中等强度，对慢性钝痛有 效，对创伤性剧痛和内脏痛无效。大多具消炎抗风湿 作用。
阿司匹林的结构改造： 成盐：
O CH3CO COOH
AlOH 2
阿司匹林铝
在胃中几乎不分解，进入小肠才分解成两分子的乙 酰水杨酸，故对胃刺激性小，作用与阿司匹林相当。
成酰胺：
CONH2 2 OH
水杨酰胺
胃几乎无刺激性，镇痛作用是阿司匹林的7倍
成酯：
O COO OCCH3 3 O NHCCH3 3
NHCCH3 3
OC2 2H5 5
非那西丁 （Phenacetin)
• 70年代的研究发现它对肾和膀胱 有致癌作用，对血红蛋白和视网 膜也有毒性； • 目前各国已先后淘汰； • 但其复方制剂（非那西丁与阿司 匹林及咖啡因制成的复方 制剂为 APC片）仍在使用。
非甾体抗炎药酮洛芬的合成
非甾体抗炎药酮洛芬的合成金文斐，余刘东，李泓江，袁明伟，李宏利，江登榜，袁明龙，蒋 琳**(云南民族大学 化学与环境学院，生物基材料绿色制备技术国家地方联合工程研究中心，云南 昆明 650504)摘要：酮洛芬是一种药效优良，副作用小的非甾体抗炎药,临床上广泛用于消除各类炎症和疼痛. 针对传统工艺选择性差、操作繁琐等问题，以3-碘苯甲酸为起始原料，经过与苯的傅克酰基化、与丙二酸二乙酯催化偶联、甲基化、Krapcho 脱酯基反应、酯水解共5步反应合成酮洛芬，总产率为58%. 改进的合成方法反应条件温和、化学选择性好、操作简便，具有较好的工业化应用前景.关键词： 酮洛芬；非甾体抗炎药；丙二酸二乙酯；偶联反应；Krapcho 脱酯基反应中图分类号：O621.3 文献标志码：A 文章编号：0258−7971(2021)01−0147−05酮洛芬（ketoprofen ），又名酮基布洛芬，化学名为α-甲基-3-苯甲酰基苯乙酸，结构如图1所示，属2-芳基丙酸类非甾体抗炎药物. 该化合物分子中含有一个手性中心，产生一对对映异构体，其中，右旋酮洛芬作为抗炎抗风湿的药效成分，而左旋酮洛芬几乎无药理活性，临床以外消旋体供药为主[1]. 酮洛芬由法国Rhone-Poulenc 公司研发并于1973年首次在法国上市，作用机制主要是通过抑制体内环氧合酶、脂氧化酶的生物活性，减少致炎物质前列腺素、白三烯的合成，从而产生良好的解热、镇痛以及抗炎作用. 酮洛芬临床上适用于治疗各类关节炎和术后、癌症疼痛，与同类药物布洛芬、萘普生等相比，具有药效强、剂量小、耐受性好、口服易吸收等优点[2].酮洛芬的化学结构包含二苯甲酮和α-取代的丙酸侧链两部分，已报道的合成方法多数是以间位甲基或卤素（Cl, Br ）取代的苯甲酸为起始原料，经傅克反应合成二苯甲酮片段，再通过苯环间位的甲基或卤素的化学转化拼合侧链部分（图2）. 如：苯乙腈法经3-甲基二苯甲酮的苄位卤代、氰基取代、甲基化、水解得到（路线1）[3]；3-苯甲酰基苯乙酮法从3-溴二苯甲酮经格氏反应、Darzen 反应、氧化得到（路线2）[4]；丙二酸二乙酯法从3-溴二苯甲酮经偶联、苄位甲基化、水解、脱羧反应得到（路线3）[5].此外，文献报道的合成方法还包括1,2-芳基迁移法[6]、苯胺法[7]、苯乙烯法[8]、苯乙酮法[9]，等. 迄今为止，虽然酮洛芬的合成路线较多[10, 11]，但仍然存在各种缺点，例如：苯乙腈法需要用剧毒的氰化试剂，另外，苄位甲基化时易形成单取代和二取代的混合物，使得后续难分离[4, 12]；3-苯甲酰基苯乙酮法用格氏反应合成3-乙酰基二苯甲酮需要预先保护底物中的羰基，且格氏反应条件严苛，操作繁琐；1,2-芳基迁移法采用四乙酸铅作重排试剂，易造成药物中重金属残留；苯胺法、苯乙烯法用氧化反应生成二苯甲酮的羰基，存在潜在的火灾爆炸危险性，因此，传统工艺面临创新和优化的压力.综合考虑已报道方法的优、缺点，我们选择对丙二酸二乙酯法进行以下改进和优化：①采用碘化亚铜为催化剂，2-苯基苯酚为配体，通过偶联反应合成2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（2）；②碳酸钾作碱，采用相转移反应条件实现化合物2的苄位收稿日期：2020-05-25； 接受日期：2020-07-28； 网络出版日期：2020-09-30基金项目：国家自然科学基金(21302163)；云南民族大学生物基功能材料研究与应用科技省创新团队支持计划(2017HC034).作者简介：金文斐(1995−)，女，山东人，硕士生，主要研究有机合成化学. E-mail: *****************.** 通信作者：蒋 琳(1981−)，女，云南人，博士，副教授，主要研究有机小分子催化及药物合成. E-mail ：*********************.图 1 酮洛芬的化学结构Fig. 1 Chemical structure of ketoprofen云南大学学报（自然科学版），2021, 43（1）:147~151Journal of Yunnan University: Natural Sciences EditionDOI: 10.7540/j.ynu.20200218甲基化；③采用Krapcho 反应脱酯基、再水解生成酮洛芬中α-取代的丙酸侧链. 设计的合成路线如图3所示.1 实验部分1.1 仪器与试剂 Optimelt 全自动熔点仪（美国Stanford 大学研究所）；BrukerAvance-II 400 MHz 型核磁共振仪（德国Bruker 公司）；IS10型傅里叶变换红外光谱仪（美国Nicolet 公司）；LTQ-Orbitrap XL 高分辨质谱仪（美国Thermo Fisher Scientific 公司）；Finnigan LCQDECA 型液质联用仪(美国Thermo Finnigan 公司).3-碘苯甲酸、丙二酸二乙酯、碳酸铯、碘化亚铜、氯化钠等所用试剂均为市售分析纯或化学纯，购买自上海泰坦、阿拉丁等生化科技股份有限公司.1.2 合成方法 1.2.1 3-碘二苯甲酮（1）的合成 3-碘苯甲酸(100.0 g, 0.40 mol)溶于200 mL 二氯甲烷(DCM)，室温下加入氯化亚砜(34.8 mL, 0.48 mol)和0.5 mL N,N-二甲基甲酰胺，回流反应4 h ，减压浓缩，残余物溶于100 mL 苯，于0 °C 下分批加入三氯化铝(186.6 g, 1.4 mol)，升温至60 °C 反应5 h ，将反应液倒入100 g 碎冰和60 mL 浓盐酸的混合物中进行淬灭，分离有机相，水相用适量乙酸乙酯分2次萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠洗至中性，再用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，残余物用甲基叔丁基醚和乙醇混合溶剂重结晶，得淡黄色固体107.8 g ，为3-碘二苯甲酮（1），产率：88%. m.p. 41～42 °C （文献值[13] 41～42 °C ）; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.63～7.59 (m, 1H), 7.51～7.48 (m, 2H),7.24～7.20 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ:195.2, 141.3, 139.6, 138.7, 137.0, 133.0, 130.2, 130.1,图 2 代表性的酮洛芬合成路线Fig. 2 Representative synthetic routes of ketoprofen图 3 酮洛芬的合成路线设计Fig. 3 Synthetic route design of ketoprofen148云南大学学报（自然科学版） 第 43 卷129.3, 128.6, 94.2.1.2.2 2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（2）的合成 500 mL圆底烧瓶中依次加入碘化亚铜(3.3 g, 17.5 mmol)，2-苯基苯酚(6.0 g, 35.0 mmol)，碳酸铯(228.1 g, 0.70 mol)，氩气保护下，依次加入100 mL 无水四氢呋喃、化合物1(107.8 g, 0.35 mol)和丙二酸二乙酯(215.2 mL, 0.70 mol)，于70 °C避光反应24 h，反应液冷却至室温，加入100 mL饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯提取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，得淡黄色液体102.1 g，为2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（2）的粗品，可不经纯化直接用于下步反应. 化合物2的结构表征数据与文献[14]报道一致. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82～7.76 (m, 4H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61～7.57 (m, 1H), 7.51～7.47 (m, 3H), 4.69 (s, 1H), 4.26～4.18 (m, 4H), 1.26 (t, J = 8.0 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 196.3, 167.9, 137.9, 137.5, 133.4, 133.2, 132.7, 131.2, 130.2, 130.1, 128.7, 128.5, 62.2, 57.9, 14.1.1.2.3 2-甲基-2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（3）的合成 100 mL水中加入碳酸钾(103.7 g, 0.75 mol)和四丁基溴化铵(9.7 g, 0.03 mol)，转移至上步反应所得化合物2(102.1 g, 0.30 mol, 作纯品计)的200 mL 甲苯溶液中. 加热至60 °C，搅拌下向反应瓶中缓慢滴加硫酸二甲酯(42.6 mL, 0.45 mol)的50 mL甲苯稀释液，约40 min滴加完，60 °C反应8 h，反应液冷却至室温，分离有机相，用10%氨水洗3次，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，得淡黄色液体95.7 g，为2-甲基-2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（3）的粗品，可不经纯化直接用于下步反应. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56～7.53 (m, 1H), 7.46～7.42 (m, 3H), 4.24～4.16 (m, 4H), 1.87 (s, 3H), 1.21 (t, J = 8.0 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 196.2, 171.0, 138.6, 137.4, 137.3, 132.5, 131.7, 130.0, 129.3, 129.2, 128.3, 128.1, 61.9, 58.7, 22.2, 13.9; IR (KBr)ν: 2 981, 1 734, 1 661, 1 449, 1 284, 1 179, 1 078, 721 cm−1; ESI-HRMS m/z: C21H22O5 [M+Na]+计算值377.136 5, 测定值 377.1362.1.2.4 α-甲基-(3-苯甲酰基)苯乙酸乙酯（4）的合成 上步反应所得化合物3 (95.7 g, 0.27 mol，作纯品计)溶于80 mL二甲基亚砜，加入氯化钠(31.5 g,0.54 mol)和水(19.4 mL, 1.08 mol), 150 °C反应约6 h，冷却至室温，加入100 mL水，乙酸乙酯提取3次，合并有机相，再用适量水洗3次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，残余物经硅胶快速柱层析纯化(石油醚-乙酸乙酯 体积比15:1)，得淡黄色液体67.8 g，为α-甲基-(3-苯甲酰基)苯乙酸乙酯（4），产率：69% (以化合物1摩尔数计，共计3步反应)，化合物4的结构表征数据与文献[9]报道一致. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.44～7.39 (m, 2H), 7.34～7.28(m, 3H), 4.02～3.93 (m, 2H), 3.63 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 4.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 196.5, 174.1, 141.0, 137.9, 137.5, 132.5, 131.6, 130.1, 129.2, 129.0, 128.6, 128.3, 61.0, 45.4, 18.6, 14.2.1.2.5 酮洛芬的合成 化合物4(67.8 g, 0.24 mol)溶于100 mL乙醇，将NaOH(10.4 g, 0.26 mol)溶于10 mL乙醇，0 °C下滴加到反应液中，10 min滴完，0 °C反应约30 min，TLC监测化合物4转化情况.转化完全后向反应液中滴加浓度为2 mol/L的稀盐酸，调节反应液pH至强酸性，加入乙酸乙酯和水进行萃取，水相再用乙酸乙酯提取2次，合并有机相，食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，待残余物固化后用甲基叔丁基醚和乙醇混合溶剂重结晶，得白色固体58.5 g，为目标产物酮洛芬，产率：96%. m.p. 93～94 °C（文献[11]: 93.7～95.2 °C）. 目标产物的结构表征数据与文献[15]报道一致. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81～7.78 (m, 3H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61～7.56 (m, 2H), 7.50～7.43 (m, 3H), 3.83 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 8.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 196.0, 179.4, 141.6, 138.7, 137.6, 133.4, 131.8, 130.2, 129.5, 128.8, 127.6, 44.2, 18.3; ESI-MS m/z: 255 [M+H]+.2 讨论2.1 偶联反应合成2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（2） 丙二酸二乙酯法以亚铜盐催化3-溴二苯甲酮和丙二酸二乙酯偶联，生成中间体2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（2）. 传统方法中溴化亚铜用量多达1.5倍量比，而丙二酸二乙酯用量为2.5倍量比且需要预制成钠盐. 改进的合成工艺采用活性更强的3-碘二苯甲酮为原料，在碘化亚铜为催化剂，第 43 卷金文斐等：非甾体抗炎药酮洛芬的合成1492-苯基苯酚为配体，碳酸铯作碱的催化体系中反应，大大减少了亚铜盐和丙二酸二乙酯的用量(分别为0.025倍量比和1倍量比)，且丙二酸二乙酯不需要预先成盐，简化合成步骤的同时也节约了反应原料.2.2 甲基化反应合成2-甲基-2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（3） 由于双酯基的活化效应，2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（2）的苄位具有较高的反应活性，改进的合成方法采用相转移反应实现苄位甲基化，用碳酸钾代替传统方法中的氢化钠，反应条件温和，操作更安全.2.3 酮洛芬侧链的合成 传统方法从2-甲基-2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（3）合成酮洛芬侧链时采用先水解，再加热脱羧的顺序，水解生成的羧酸根高温下易和二苯甲酮的羰基缩合. 改进的合成方法采用Krapcho 反应脱酯基、再水解的顺序. 由于水解生成的羧酸根只存在于低温下，只要水解完全后及时酸化，即可很好地避免缩合副反应的发生.3 结论以3-碘苯甲酸为起始原料，经过傅克酰基化、催化偶联、苄位甲基化、Krapcho 脱酯基、酯水解共5步反应合成非甾体抗炎药酮洛芬，总产率为58%. 优化后的合成方法与传统方法相比，具有化学选择性好、操作简便、反应条件温和、原子经济性较高的优点，具有较好的工业化应用前景.参考文献：Kantor T G. 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It has been one of the most frequently used non-steroidal anti-inflammatory drugs in clinic for the treatment of inflammation and pain, and no cases of adverse side effects have been observed so far. To overcome the drawbacks of current synthetic methods,such as poor chemoselectivity and tedious work-up procedures, an optimization study was conducted. Using 3-iodobenzoic acid as a starting material, ketoprofen was prepared by Friedel-Crafts acylation with benzene, coupling reaction with diethyl malonate, methylation, Krapcho decarbalkoxylation and ester hydrolysis.The overall yield of the 5 synthetic steps is 58%. Compared with the reported methods, this optimized protocol has the advantages of mild reaction conditions, good chemoselectivity and facile operation. Thus, this protocol has a good prospect of industrial application.Key words: ketoprofen ；non-steroidal anti-inflammatory drug ；diethyl malonate ；coupling reaction ；Krapcho decarbalkoxylation第 43 卷金文斐等：非甾体抗炎药酮洛芬的合成151。
0400(药剂专业班)药物化学教案(第四章解热镇痛药和非甾体抗炎药)
时间安排教学环节及内容安排设计意图评注组织教学（情景描述）秋冬来临，气温变化较快，是感冒发烧的多发季节，也是风湿病、类风湿病关节炎疾病的多发季节。
作为一名药学专业德尔学生，如果家中有这类病人，该如何指导他们合理用药？胃溃疡病人可否服用阿司匹林来治疗感冒呢？（过渡）本章我们一起来认识以下解热镇痛药和非甾体抗炎药。
（板书）第四章解热镇痛药和非甾体抗炎药第一节解热镇痛药（互动）你们记得当你们感冒头痛发烧时有用过哪些药物吗？（讲解）解热镇痛药在退热的同时能在一定程度上缓解疼痛，主要用于慢性钝痛，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛及痛经等，而对于锐痛和内脏平滑肌的绞痛无效。
除少数药物（如乙酰苯胺类）以外，其他大部分药物都具有抗炎、抗风湿作用，甚至有的药物还具有抗痛风的作用。
解热镇痛药能使发热病人的体温降至正常，并能缓解中等程度疼痛的药物。
其中多数还兼有抗炎和抗风湿的作用。
作用机制为选择性地抑制花生四烯酸环氧化酶的活性，阻断或减少前列腺素的生物合成，而达到消炎、解热、镇痛作用。
（图示）分析作用机制（见PPT），比较解热镇痛药与镇痛药的作用部位与靶点。
（板书）一、分类与发展（讲解）解热镇痛药是一类能使发热病人的体温降至正常水平（但对正常人的体温没有影响），并能缓解疼痛的药物。
1.临床上使用的解热镇痛药按化学结构分为三大类：水杨酸类：阿司匹林。
乙酰苯胺类：对乙酰氨基酚。
吡唑酮类：尼芬那宗。
2.知识拓展——水杨酸类的结构修饰水杨酸类结构中羧基是产生抗炎作用的重基团，但也是引起胃肠道刺激的主要基团。
因此，对水杨酸类的羧基或羟基进行结构修饰，做成相应的酰胺、酯和盐，可以降低羧基的酸性，减少或克服其对胃肠道刺激的副作用。
另外，在其羧基或羟基的对位引入氟代苯基也能起到同样的效果（图示）水杨酸类衍生药物。
3.（图示）乙酰苯胺类发展史4.（自学）吡唑酮类药物的发展史。
安替比林、氨基比林、安乃近、尼芬那宗。
（板书）二、稳定性（问题）分析阿司匹林、对乙酰氨基酚的结构，思考它们的化学性质与稳定性。
非甾体抗炎药（答案）
⾮甾体抗炎药（答案）远程药学专升本药物化学平时作业（⾮甾体抗炎药）参考答案姓名——————————— 学号——————————— 成绩————————⼀、写出下列药物的化学结构或名称、结构类型及其临床⽤途1阿司匹林COOHOCOCH 3⽔杨酸类解热镇痛抗炎作⽤2扑热息痛HO NH CH 3O 苯胺类解热镇痛3 贝诺酯OCOCH 3COONHCOCH 3 ⽔杨酸类解热镇痛抗炎作⽤ 4 布洛芬CHCH 2CH 3CH CHCOOH CH 3 芳基丙酸类抗炎镇痛作⽤5 萘普⽣CHCOOHCH 3CH 3O芳基丙酸类抗炎镇痛作⽤6 吲哚美⾟NCH 2COOH CH 3C O ClCH 3O吲哚⼄酸类抗炎镇痛作⽤ 7N N H 3C CH 3NCH 32SO 3Na 安乃近吡唑酮类解热镇痛抗炎8NHClCOONa Cl 双氯芬酸钠芳基与杂环芳基⼄酸类⼆、写出下列药物的结构通式1芳基烷酸类⾮甾体抗炎药C ArHCOOH CH 3X2 ⽔杨酸类抗炎药OHOO CH3R三、名词解释：1. 解热镇痛药：指兼具解热和镇痛作⽤的⼀类药物，解热主要可以使发热病⼈的体温恢复到正常⽔平，镇痛主要指可以缓解如头痛关节痛等的轻、中度疼痛，⼤多还有⼀定的抗炎活性。
2．⾮甾体抗炎药：指化学结构区别于甾类激素的⼀类具有抗炎、解热和镇痛作⽤的药物，对类风湿性关节炎、风湿热等有显著疗效的药物，具有抗炎镇痛等作⽤。
四、选择题：1、以下哪⼀个是阿司匹林和对⼄酰氨基酚组成的前药（B）A．双氯芬酸钠B．贝诺酯C．优司匹林D．⽔杨酰胺2、以下药物中酸性最弱的是( B)A．阿司匹林B．吡罗昔康C．吲哚美⾟D．保泰松3、以下哪个药物结构中含对氯苯甲酰基结构⽚断( A )A.吲哚美⾟B.氨基⽐林C.氯贝丁酯D.萘普⽣4、具有NSO OCH3OHNONH结构的药物是( C )A.萘普⽣B.布洛芬C.吡罗昔康D.美洛昔康5、以下哪个药物以右旋体⽤药( C )A.布洛芬B⼄酰⽔杨酸C、萘普⽣D、贝诺酯6以下关于阿司匹林的正确叙述是（多选题）：(AC)A ⼜称⼄酰⽔杨酸B化学名是2-⼄酰氧基-苯甲酸酯C、中国药典规定检查本品中的⽔杨酸杂质D、性质稳定，疗效确切7、阿司匹林中检查碳酸钠中的不溶物不包括(B)A. 醋酸苯酯B. ⽔杨酸C. ⼄酰⽔杨酸苯酯D. ⽔杨酸苯酯8、解热镇痛药物的作⽤机制是(A)A. 抑制前列腺素的⽣物合成B. 促进前列腺素的⽣物合成C. 激活环氧化酶的活性D. 抑制脂氧化酶的活性9、下列哪种性质与布洛芬符合（C ）A 在酸性或碱性条件下均易⽔解B 在空⽓中放置可被氧化，颜⾊逐渐变黄⾄深棕C 可溶于氢氧化钠或碳酸钠⽔溶液中D 易溶于⽔，味微苦10、以下属于芳基烷酸类⾮甾体抗炎药物的是：（多选）(ABC)A.双氯芬酸钠B.萘普⽣C.酮洛芬D.甲芬那酸E.吲哚美⾟11、下列哪个为⾮甾体抗炎药? (B)A.地塞⽶松B.双氯芬酸钠C.氢化可的松D.倍他⽶松12、以下哪个药物只有解热作⽤⽽不具有抗炎活性( C)A.安乃近B. 阿司匹林C. 扑热息痛D.布洛芬13、芳基丙酸类药物最主要的临床作⽤是( D)A 抗癫痫B 中枢兴奋C 抗病毒D 消炎镇痛14、在阿司匹林合成中产⽣的可引起过敏反应的副产物是(A)A.⼄酰⽔杨酸酐B.⽔杨酸C.苯酚D.⽔杨酸苯酯15、⼄酰⽔杨酸制备中的浓硫酸的作⽤是：( D)A.原料B.温度控制作⽤C.参加反应D.催化剂16、对⼄酰氨基酚中毒的临床⽤药措施是给予：A.⼩苏打溶液B.葡萄糖盐⽔（C）C.N-⼄酰半胱氨酸D.灌胃17、赖氨匹林是由阿司匹林和赖氨酸形成的盐，其设计原理是A.形成前药B.协同增效C.成盐屏蔽阿司匹林的酸性D.形成硬药18、以下解热镇痛药物⽔溶性最好的是：（C）A.阿司匹林B.对⼄酰氨基酚C.安乃近D.布洛芬19、吲哚美⾟的诞⽣得益于现象得到启发（A）A.风湿病⼈⾊氨酸代谢紊乱B. 风湿病⼈尿酸代谢紊乱C.偶然发现D.从阿司匹林结构得到启发20、化学名为2-（4-异丁基苯基）丙酸的药物是（C）A.保泰松B.甲芬那酸C.布洛芬D.萘普⽣21、⾮甾类抗炎药物的英⽂缩写为：（D）A. NASIDB.NSAIDC. NASIDsD.NSAIDs22 、下列哪个药物代表布洛芬( A )23、下列哪⼀种药物属于吡唑酮类解热镇痛抗炎药？（ C ）A.萘普⽣B.吲哚美⾟C.保泰松D.对⼄酰氨基酚24、下列哪⼀种药物不溶于碳酸氢钠溶液？（ C ）A.布洛芬B.吲哚美⾟C.扑热息痛D.萘普⽣25、阿司匹林的性质与下列哪⼀条不符？（ C ）A.为微带醋酸臭的⽩⾊结晶或结晶性粉末B.可溶于碳酸钠溶液中C.遇三氯化铁试液呈红⾊反应D.不可与硬脂酸镁配伍26、药典规定扑热息痛应检查哪⼀项杂质的含量？( D )A.醋酸B.⽔杨酸C.醋酸苯酯D.对氨基苯酚27、阿司匹林⽣产中产⽣的醋酸苯酯、⽔杨酸苯酯和⼄酰⽔杨酸苯酯可通过检查在哪个溶液中的澄清度控制限量( C )A.NaOH溶液B.HCl溶液C.Na2CO3溶液D.NaHCO3溶液五、简答题1、写出以⽔杨酸为原料合成阿司匹林的反应式，并写出其主要杂质、来源和检查⽅法。
四、解热镇痛、非甾体抗炎、镇痛药
CH3
N COOC2H5
CH3 N
又名度冷丁（Dolantin)
哌替啶的合成
O OC2H5
CH2COOH
CH2CH2
N
N
C6H5 .HO C COOH COC2H5 CH2COOH
枸橼酸芬太尼(Fentanyl Citrate) 镇痛作用比吗啡强、快，持续时间短，副作用 小。外科手术前后及肿瘤晚期镇痛。
Cl 治疗风湿性、类风湿性关节炎
作用强，但毒副作用亦大。
吲哚乙酸类构效关系研究表明：
CH3O N O C CH2COOH CH3 Cl
1）3位羧基是抗炎活性必需基团； 2）5位甲氧基可用其它烷氧基、二甲氨 基、乙酰基及氟等取代； 3）N-苯甲酰基对位取代的活性顺序为： Cl、F、CH3S>CH3SO、SH>CH3
COCH2CH2COOH
芬布芬 （Fenbrufen）
前体药物，在体内代谢生成联苯乙酸而发 挥作用，其消炎作用介于吲哚美辛及阿司 匹林之间，副作用较小。
美国食品药品监 督管理局要求非 甾体消炎药生产 厂家在其说明书 中加入警示标 志—— 2005年4月7日，美国食品药品监督管理局（FDA)发布 所有消炎止痛药的最新用药指导,就如何使用消炎止痛药 发表了声明。声明中指出，综合现有的研究数据，所有 的非甾体消炎药均有潜在的心血管风险。而这些药中就 包括我们比较常用的扶他林、芬必得、西乐葆等。FDA 已要求这些药品生产厂家在其说明书中加入警示标志。
非那西丁体内代谢：
O HO NHCCH3
O NHCCH3
扑热息痛
C2H5O
OC2H5
NH2
有毒性
O C2H5O NCCH3 致突变 OH
药物化学——非甾体抗炎药
⾮甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs， NSAIDS）是⼀类具有抗炎作⽤和解热、镇痛作⽤药物。
临床上⽤于治疗胶原组织疾病，例如风湿、类风湿性关节炎，⾻关节炎等。
此类药物的化学结构与⽪质激素类抗炎药物不同，因此被称为⾮甾体抗炎药。
抗炎作⽤机制与其在体内抑制前列腺素（Prostaglandines， PGs）的⽣物合成有关。
已经证明前列腺素是⼀类致热物质，其中前列腺素E2（PGE2）致热作⽤。
前列腺素本⾝致痛作⽤较弱，但能增强其他致痛物质例如缓激肽、5-羟⾊胺等的致痛作⽤，使疼痛加重。
另外，前列腺素也是⼀类炎症介质。
⾮甾体抗炎药通过抑制环氧合酶（Cyclo-oxygenase，COX）阻断前列腺素的⽣物合成发挥消炎、解热镇痛作⽤。
近年来发现环氧合酶有COX1和COX2两种亚型，COX2是导致炎症反应的酶，因此寻找⾼选择性的COX2抑制剂可得到更安全的药物。
⾮甾体抗炎药按化学结构类型分为：⽔杨酸类、⼄酰苯胺类、吡唑酮类、3，5-吡唑烷⼆酮类、芳基烷酸类、邻氨基苯甲酸类、1，2-苯并噻嗪类等。
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HO
O
O
O
HO
OH
O
H2SO4
盐酸，醋酸，对甲苯磺酸 副反应：苯酚引起；酸酐
教学ppt
O O O
17
Aspirin合成与杂质的检验
HO
O
O
2）检验：
O
水杨酸的检验:FeCI3 乙酰水杨酸酐（<0.003%):致过敏
教学ppt
18
典型药物
Aspirin的代谢途径
HO O O CH3 O
Aspirin
O
O CH3 O
Aspirin
COO
. OCOCH3 H3N CH(CH2)4N H3 赖氨匹林 COO 吸收良好、对胃肠道刺激小 ，水溶性增大，可以制成 注射液使用。
COO
. OH (CH3)3N CH2CH2OH
OCOCH3 OH COO Al OOC
OCOCH3
水杨酸胆碱
镇痛作用比Aspirin强5倍，口服 吸收比Aspirin迅速，胃肠道的 副作用较小。
抑制中枢神经系统 破坏血红素，氧化 为高铁血红蛋白，使 血红蛋白失去携氧能 力
教学ppt
1866，退热冰 水解，易虚 脱致贫血
26
非那西汀
Phenacetin,拜耳，1887
NH2
NHCOCH
3
乙酰化醚化
头痛发热
OH
OC 2 H 5
教学ppt
27
非那西汀Phenacetin的撤销
非那西汀，阿司匹林，咖啡因做成APC 片广泛应用
成酰胺修饰
HO O OH
Salicylic acid
CONH2
CONH2
OH
OC2H5
水杨酰胺
乙水杨胺
保留了镇痛作用， Ethoxybenzamide
抗炎作用基本消失 镇痛作用强于阿司匹林，
对胃肠道几乎无刺激。毒副作用较小。
教学ppt
22
水杨酸的结构改造与修饰
3.成盐修饰
HO O
HO
OH
Salicylic acid
教学ppt
8
一.水杨酸类Salicylic Acid
HO
O
公元前15世纪：咀嚼柳树皮 OH
1860：法国人 Kolbe 合成水杨酸 1875：水杨酸钠用于临床
水杨酸
有解热、镇痛、消炎、抗风湿作用，毒副作用 大 ，现仅作为外用药，治疗一些皮肤病
教学ppt
9
阿司匹林的发现
1899，Bayer, Hoffmann，Aspirin
阿司匹林铝 对胃肠道几乎无刺激性
教学ppt
23
苯环的修饰
活性为Aspirin的四倍，胃刺激性小 可用于关节炎、术后疼痛、癌痛
O
OH
OH
二氟尼柳
F
F
教学ppt
24
阿司匹林的衍生物
OCOCH3 COO
CH2ONO2
能释放NO，舒张胃黏膜血管， 对胃无刺激性。
教学ppt
25
二. 苯胺类
NH2
O NH
肾毒性、致癌、视网膜毒性
教学ppt
28
Phenacetin的代谢
NHCOCH
2.
3
3
1.
OC 2 H 5
1. 对乙酰胺基酚—活性物质
2.对氨基苯乙醚--高铁血红蛋白
3.N-羟基苯胺衍生物---肾毒性、癌
环氧合酶
脂
环内过氧化物
氧
酶
前列腺素 PGE2\PG
血栓素 白三烯
解热镇痛、风湿和类风湿性关节炎
教学ppt
3
第一节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics
用于降温
人体的适宜体温约 37°C; 前列腺素(PG) 合成抑制；治标不治本，
6h后体温升高，配合抗菌消炎药使用；
教学ppt
HO
O
O
O
O
F e/3
OH
O
紫堇色
教学ppt
14
Aspirin不稳定性
2）容易氧化:醌式结构， 光、热、金属 离子催化反应，淡黄-红棕-深棕-兰黑
HO
O
HO
O
HO
O
O
OH
OH
O HO
HO
O
O
O
教学ppt
15
Aspirin原料药的储存
密闭、避光、干燥和阴凉处
教学ppt
16
Aspirin合成
1）合成
作用部位
解热镇痛药
外周神经
镇痛药
中枢神经
作用靶点
环氧合酶
作用效果 对慢性钝痛有效
副作用
无成瘾性
阿片受体
对外伤性、癌症 等剧痛有效 成瘾性、麻醉性
教学ppt
7
NHU
A
I
TCM
解热镇痛药的分类
按结构分为三大类 水杨酸类：阿司匹林（解热、镇痛、消炎） 苯胺类：扑热息痛（解热、镇痛、无消炎作用） 吡唑酮类：安乃近（解热、镇痛、消炎 ）
4
解热镇痛药的作用部位
作用于下丘脑的体温 调节中枢， —使发热的体温降至正常。
—对正常的体温无影响。
教学ppt
5
NHU
A
I
TCM
解热镇痛药的作用部位
作用于外周抑制环氧合酶
—对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节 痛等常见的慢性钝痛有良好的作用。
教学ppt
6
NHU
A
I
TCM
解热镇痛药与镇痛药的比较
HO
O
O
O
较强的解热、镇痛、消炎作用。能选择性地 使细胞内环氧合酶乙酰化，抑制环氧合酶的活性。 影响下丘脑中枢致热因子前列腺素的合成，使体 温中枢恢复调节体温的正常反应。
教学pptຫໍສະໝຸດ 10阿司匹林结构与理化性质
乙醇易溶、氯仿、乙醚溶解；水微溶； 溶于氢氧化钠和碳酸钠水溶液
HO
O
O
O
2 -乙 酰 氧 基 苯 甲 酸
教学ppt
20
水杨酸的结构改造与修饰
1.成酯修饰
HO O
HO O
O CH3
OH
OH O O
COOH
O Aspirin
Salicylic acid
双水杨酸酯 Salsalate
OCOCH3 COO
NHCOCH3 mutual prodrug
贝诺酯(扑炎痛)
Benorilate
教学ppt
21
水杨酸的结构改造与修饰
HO O OH Gly cin
Salicylic acid
O
N H OH
OH O
水杨酰甘氨酸
O OH
OGlu 水杨酸葡萄醛酸
O
HO
OGlu
OH 水杨酸葡萄醛酸
教学ppt
O OH
OH
19
Aspirin药效与副作用
感冒、头痛、炎症、发烧 抗血栓，预防心血管疾病 预防结肠癌 胃粘膜刺激，甚至胃和十二指肠溃疡
第四章 非甾体抗炎药
教学ppt
1
概述
本章药物大多数具有解热、镇痛、抗炎三种 作用 。
解热作用：降低了下丘脑体温调节中枢兴奋 性，使发热病人体温下降。
镇痛作用：作用于外周神经，对慢性钝痛有 效，牙痛、头痛、关节痛，无麻醉性、成瘾 性。
抗炎作用：无菌性炎症 。
教学ppt
2
炎症的起因
细胞膜磷脂 花生四烯酸
教学ppt
11
阿司匹林不稳定性
1）易于水解
HO
O
HO
O
O
2 -乙 酰 氧 基 苯 甲 酸
教学ppt
O OH
12
Aspirin鉴别反应
2）现象鉴别： Aspirin+NaCO3/H2O---澄清溶液 ---稀 硫酸---白色沉淀和酸气
HO
O
O
O
教学ppt
13
Aspirin鉴别反应
1 ）颜色鉴别：H2O/加热+FeCI3