8 第八章 非甾体抗炎药-2016
第八章_非甾体抗炎药
第八章非甾体抗炎药非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, NSAIDS）是一类具有抗炎作用和解热、镇痛作用药物。
临床上用于治疗胶原组织疾病，例如风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎等。
此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为非甾体抗炎药。
抗炎作用机制与其在体内抑制前列腺素(Prostaglandines, PGs)的生物合成有关。
已经证明前列腺素是一类致热物质，其中前列腺素E2(PGE2)致热作用最强。
前列腺素本身致痛作用较弱，但能增强其他致痛物质例如缓激肽、5-羟色胺等的致痛作用，使疼痛加重。
另外，前列腺素也是一类炎症介质。
非甾体抗炎药通过抑制环氧合酶(Cyclo-oxygenase，COX)阻断前列腺素的生物合成发挥消炎、解热镇痛作用。
近年来发现环氧合酶有COX1和COX2两种亚型，COX2是导致炎症反应的酶，因此寻找高选择性的COX2抑制剂可得到更安全的药物。
非甾体抗炎药按化学结构类型分为：水杨酸类、乙酰苯胺类、吡唑酮类、3，5-吡唑烷二酮类、芳基烷酸类、邻氨基苯甲酸类、1，2-苯并噻嗪类等。
一、水杨酸类阿司匹林（Aspirin）已在临床应用了100多年，为有效的解热镇痛药，用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、风湿痛及类风湿痛等。
近年来经研究发现阿司匹林为不可逆的环氧合酶抑制剂。
阿司匹林还能抑制血小板中血栓素A2(TXA2)的合成，阿司匹林现已用于心血管系统疾病的预防和治疗。
长期服用阿司匹林有时可导致胃肠道出血，这是由于抑制了前列腺素的合成，致使胃粘膜失去了前列腺素对它的保护作用，造成胃部血流减少，缺血而引起溃疡。
另外阿司匹林及水解产物水杨酸酸性较强对胃粘膜有刺激性，甚至引起胃出血。
因此，对阿司匹林进行一系列结构修饰，利用水杨酸分子中的活性功能基羧基将其制成盐、酰胺、酯类以降低羧酸对胃肠道的刺激性。
如在临床上应用的有乙酰水杨酸铝（Aluminum acetyl salicylate），乙酰水杨酸赖氨酸盐--赖氨匹林（Aspirin-Lysine ），阿司匹林精氨酸盐(Aspirin-Arginine)，双水杨酯（Salsalate），贝诺酯（Benorilate）等。
第八章解热镇痛药及非甾体抗炎药讲课文档
用增强。4-异丁基苯乙酸首先应用于临床。
•大剂量服用4-异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶 增高；在乙酸基的a-碳原子上引入甲基，消炎作 用增强，且毒性也有所降低；为临床常用的镇痛 消炎药，即布洛芬。
现在五十四页，总共六十九页。
C H 3C H C H 2 CH3
168～172℃。易溶于热水或乙醇，溶于丙酮，略 溶于水。本品饱和水溶液pH为6时性质稳定。
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2、化学性质
（1）结构中有酚羟基，遇FeCl3溶液显蓝紫色。
H
C H 3
H O
N H 2
（3）成品中可能含少量对氨基苯酚，毒性大，药 典规定其含量不得超过十万分之五。
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对氨基酚的检测：
1、对氨基酚在空气中易氧化变色。 黄色 红色 棕色 黑色
2、对氨基酚在碱性条件下与亚硝基铁氰化钠生成蓝色配 合物。
3、对氨基酚在酸性条件下，与亚硝酸钠反应生成重氮盐， 再与碱性β-萘酚试液偶合成红色的偶氮化合物。
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合成：
①以对氯硝基苯为原料水解制得对硝基苯酚 后，用铁粉还原 ②以硝基苯为原料氢化还原后，酸性调节下 转位得到对硝基苯酚 ③以苯酚为原料在酸性、低温条件下与亚硝 酸钠反应，生成对亚硝基苯酚后用硫化钠还 原，制得对氨基苯酚钠，再经酸化
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发现：
• 5-羟色胺是炎症介质之一，它在体内的合成 与色氨酸有关，色氨酸的代谢物中都有吲哚结构。
• 吲哚乙酸具有抗炎作用，因此对其衍生物进行研
究，以寻求有效的抗炎药物。
• 350个吲哚类衍生物中发现吲哚美辛具很强的抗
非甾体抗炎药
1：非甾体抗炎药（non－steroidalanti－inflammatorydrugs，NSAIDs）是一类不含有甾体结构的抗炎药，该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解。
目前NSAIDs是全球使用最多的药物种类之一。
非甾体抗炎药（non－steroidalanti－inflammatorydrugs，NSAIDs）是一类不含有甾体结构的抗炎药，NSAIDs自阿司匹林于1898年首次合成后，100多年来已有百余种上千个品牌上市，这类药物包括阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布等，该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解。
目前NSAIDs是全球使用最多的药物种类之一。
全世界大约每天有3000万人在使用。
随着NSAIDs使用的增多，这类药物的安全使用问题也越来越受到临床医师、药师、患者、社会和政府的关注。
特别是默沙东公司于2004年10月宣布主动从全球市场撤回万络（罗非昔布）；最近美国食品药品监督管理局（FDA）认为NSAIDs存在潜在的心血管和消化道出血风险，要求这些药品生产厂家在其说明书中提出警示，这使NSAIDs的安全用药成为目前全球医药界的热点问题。
古代希腊、罗马的医生长期用柳树皮浸出液治疗炎症、疼痛等病症。
1838年从柳树皮中提取得到水杨酸，1860年化学合成了水杨酸，1875年首次将水杨酸钠用于治疗，这便是最早的一种非甾体抗炎药。
阿司匹林于1899年问世，很快被证明是有效的解热镇痛药，较大剂量有抗炎作用。
直到上世纪50年代初，阿司匹林始终是治疗风湿疾患的主要药物。
1949年保泰松作为抗炎药出现于市场，但由于它具有严重的毒副作用目前已被淘汰。
消炎痛于1964年被开发，其抗炎作用不错，副作用虽明显轻于保泰松，但仍然会产生许多不愉快的后果。
非甾体抗炎药
解热镇痛药及非甾体抗炎药（一）提要解热镇痛药能使发烧病人的体温降至正常，常兼有镇痛和抗炎作用；非甾体抗炎药多具有解热镇痛抗炎作用，而无甾类药物的副作用。
解热镇痛药和非甾体抗炎药通过抑制前列腺素的生物合成而起到解热、镇痛抗炎的作用。
解热镇痛药按化学结构分为水杨酸类、乙酰苯胺类、吡唑酮类，非甾体抗炎药（NSAID）按化学结构可分为吲哚乙酸类、3，5-吡唑烷二酮类、邻氨基苯甲酸类、芳基烷酸类和苯并噻嗪类。
本章重点介绍解热镇痛药及非甾体抗炎药分类、发展及典型药物的结构、名称、理化性质。
解热镇痛药和非甾体抗炎药大都具有解热、镇痛、抗炎作用，这些药物通常都可用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。
这类药物的解热、镇痛、抗炎机制都与抑制前列腺素（Prostaglandine，PG）在体内的生物合成有关。
研究表明前列腺素是一类致热物质，其中前列腺素E2（PGE2）的致热作用最强。
前列腺素虽然本身致痛作用较弱，但能增强其它致痛物质如缓激肽、5-羟色胺、组胺等的致痛作用，加重疼痛。
此外，前列腺素也是一类炎症介质。
前列腺素是由花生四烯酸（AA）经环氧酶（COX）的作用合成的，花生四烯酸（AA）的另一条代谢途径是经5-脂氧酶（LO）的催化生成白三烯类（LTs），此类化合物可增加血管的通透性，导致水肿。
解热镇痛药和非甾体抗炎药是通过抑制花生四烯酸环氧酶、阻断前列腺素的生物合成或抑制5-脂氧酶（LO）而达到消炎、解热、镇痛作用。
目前此类药物新的发展趋势是设计对这两种酶同时抑制的双重抑制剂。
非甾体抗炎药（NSAID）近年来研究发现有抗肿瘤作用。
第一节解热镇痛药解热镇痛药是作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温降至正常。
但对正常人的体温没有影响。
这类药物中多数药物在体外均有抑制前列腺素环氧酶的作用，且解热镇痛作用一般与抑制环氧酶的活性相平行。
解热镇痛药的镇痛作用与吗啡类镇痛药不同，作用部位主要是在外周，因此不能代替吗啡类镇痛药使用。
药物化学 第八章 非甾类抗炎药
白三烯的作用
• 白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出液内具有 较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症的
扩大与加剧。LTB4是目前所知的最强的白细胞趋化剂。在过
敏反应时所发现的慢反应物质（SRS-A），主要是LTC4 和 LTD4的混合物。它们对许多过敏性炎症的发生起重要作用。 因此抑制5-脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合成，可治疗 过敏和炎症等疾病。
P-262
一、苯胺类 (Anilines)
发展 乙酰苯胺(Acetanilide) ，1886年发现，具有很强的解热镇痛作 用，称“退热冰”并在临床上使用。后因其毒性太大，可导致 出现高铁血红蛋白和黄疸，已停用。人们认为乙酰苯胺体内代 谢得到对氨基酚，毒性较大。 非那西丁： 1887年，长期服用可致癌，已停用。 用于发热、头痛、神经痛和痛经等。
解热镇痛药
非特异性致炎物质和抗原
PG合成增加
协同作用
组织胺、缓激肽、5-HT等释放
扩张血管、毛细血管通透性 增加 、痛觉增敏
扩张血管、毛细血管通透性 增加、渗出致痛
炎症 （红斑、水肿、发热、疼痛 ）
镇痛作用特点
• 适用于中等程度的疼痛如牙痛、头痛、肌肉 痛等慢性钝痛 • 无效：创伤引起剧痛，内脏平滑肌绞痛 • 无欣快现象，无呼吸抑制作用 • 长期使用一般不产生耐受性和依赖性
抑制环氧合酶活性，使体内前列腺素的生物合成减少。前列
腺素（prostaglandins, PGs）
• 麻醉性镇痛药：
作用于中枢（全麻）或外周神经（局麻），阻断神经的传导， 使意识、感觉、反射暂时消失。
• 阿片样镇痛药：
作用于中枢神经系统，通过对痛觉中枢的选择性抑制作用，使 疼痛减轻或消除，不干扰神经冲动的传导，不影响意识、触觉 及视觉等。
非甾体抗炎药
非甾抗炎药的作用靶点
COX-1和COX-2是结构不同蛋白质，两者的区别在于：
COX-1是原生型的酶，是一个组成酶，主要位于内质网附 近，其功能是促进生理性PGs的合成，调节正常组织细胞 的生理活动，如对消化道粘膜起保护作用，改变血管张力 等。 COX-2为其同工酶，是诱导型的酶，简称诱导酶。COX-2 存在于内质网膜和核周围，作为酶的诱导形式，当细胞受 炎症等刺激时，在炎症细胞中高度表达，使炎症组织中前 列腺素含量增加。COX-2在炎症部位可促使PGE2,PGI2和 PGE1含量增加，产生红肿、水肿、痛觉和发热，故COX2在炎症过程中起重要作用。
解热镇痛药
解热镇痛药有水杨酸类，如阿司匹林(水杨酸)； 乙酰苯胺类，如对乙酰氨基酚；吡唑酮类，如安 乃近。
其中，仅乙酰苯胺类药物只有解热镇痛作用，而无抗炎 作用。
苯胺具有一定的解热镇痛作用，但毒性太大不能 药用。1886年将苯胺乙酰化，得到乙酰苯胺，称 为退热冰，曾用于临床。由于它在体内容易水解 生成苯胺，故毒性仍很大，已被淘汰。 后来在研究苯胺和乙酰苯胺在体内代谢过程时，
非甾抗炎药的作用靶点
总结：非甾抗炎药的作用机理和靶点。
从作用机理上分析，非甾抗炎药的作用靶点与甾体抗炎药 不同，后者的作用是阻断花生四烯酸的生成，而前者的作 用是阻断花生四烯酸继续代谢的过程。
环氧合酶与脂氧化酶催化的代谢产物间存在着一定 平衡制约关系，单纯抑制其中一条代谢途径将引起 花生四烯酸进入其他代谢途径，从而造成炎症的进 一步发展。 经典的非甾抗炎药和目前的抗炎药：
解热镇痛药
发现两者均被氧化生成毒性较低的对氨基酚。将 对氨基酚的羟基醚化，得到非那西丁，它的解热 镇痛作用增强，曾广泛用于临床，由于对肾的毒 性极大，目前已停用。 1948年Brodie发现非那西丁的代谢产物对乙酰氨 基酚（扑热息痛）毒性及副作用都较低，临床上 用于镇痛和退烧。 对乙酰氨基酚有较强的解热镇痛作用，但无抗炎 作用及抗风湿作用，这可能是由于不同组织中的 环氧合酶对药物的敏感性不同的结果。
药物化学非甾体抗炎药邻氨基苯甲酸类
阿斯匹林通过生物电子等排代换而来。
18
生物电子等排（体）
19
甲芬那酸的代谢
有羧基就有阿斯匹林类似的特点，有甲基（3`-甲基） 就可以被氧化，先成羟基再成羧基。也可能先结合葡萄 糖醛酸，再被氧化，也可能是先被氧化再结合。
20
吲哚乙酸类
这类药物的研究主要来源于5-羟色胺，最早时 期，人们认为5-羟色胺是炎症的主要介质之一， 5-羟色胺在体内代谢是由吲哚乙酸代谢来的，因 此对吲哚乙酸类衍生物进行研究，从300多个吲 哚类衍生物中发现了吲哚美辛，这是一个高效的 消炎针镇痛药，用于治疗风湿性和类风湿性关节 炎。
2
非甾体抗炎药分类
非甾体抗炎药主要分为这几类： 一、吡唑烷二酮类 羟布宗 二、邻氨基苯甲酸类 甲芬那酸 三、芳基烷酸类 布洛芬
1。芳基乙酸类 （1）吲哚乙酸类 吲哚美辛（2）其他类
2。芳基丙酸类 四、1，2-苯并噻嗪类 吡罗昔康
3ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
一、吡唑酮类 242
安替比林
氨基比林
吡唑酮：有甲基、苯基、酮羰基，有两个个N原 子的五元环，是研究喹啉中得到的一个产物，用 于高烧退烧和镇痛作用，但会产生过敏反应，对 造血系统有一定的影响。为增强它的镇痛活性， 在4位引入一个二甲氨基，镇痛作用增强，得到了 氨基吡啉，但其水溶性不好，影响使用。 4
安乃近 242
为了解决氨基吡啉的水溶性，引入一个甲基磺 酸钠盐，得安乃近，其水溶性好，可以做成注射 剂，解热镇痛效果好，但会造成粒细胞的缺乏症。
5
安替比林、氨基比林、安乃近的比较 242
安替比林
氨基比林
安乃近
6
3，5-吡唑烷二酮
1946年，发现了3，5-吡唑烷二酮类药物--保泰 松。 1961年发现，保泰松在体内代谢后，氧化产生 羟基的化合物，又称为羟基保泰松。
药物化学第8章 解热镇痛药、非甾体抗炎药及抗痛风药题库
第8章解热镇痛药、非甾体抗炎药及抗痛风药选择题每题1分(d) 3-苯基-4-(4-甲磺酰苯基)-1，4-二氢一呋喃-2-酮具有下列化学结构的药物是_______。
(a) 阿司匹林(b) 安乃近(c) 吲哚美辛(d) 贝诺酯具有下列化学结构的药物是_______。
(a) 依托度酸(b) 丙磺舒(c) 甲氧苄啶(d) 别嘌醇下列药物中，哪个具有3，5-吡唑烷二酮的基本结构_______。
(d) 与乙醇在浓硫酸存在下成具有香味的酯化学结构为下列的药物与下面_______药物作用相似。
(a) 苯巴比妥(b) 肾上腺素(c) 布洛芬(d) 依他尼酸下面_______药物在常用剂量中，仅具有解热、镇痛作用，不具有消第8章解热镇痛药、非甾体抗炎药及抗痛风药填空题1 每空1分第8章解热镇痛药、非甾体抗炎药及抗痛风药概念题每题2分第8章解热镇痛药、非甾体抗炎药及抗痛风药问答与讨论题每题4分试比较前列腺素、血栓素和白三烯的化学结构和生理作用。
试叙述阿司匹林作用机理（含反应的使用及对反应机制的深刻理解。
说明萘丁美酮对胃肠刺激较小原因及该设计方法意义为非酸性前体药物，其本身无抑制环氧合酶COX活性，小肠吸收后，经肝脏首过效应代谢为活性代谢药物，即原药6-甲氧基-2-萘乙酸（类似萘普生）起作用，由此对COX有选择性抑制作用，不影响血小板聚集和肾功能不受损害，用于治疗风湿性关节炎，因不含有酸基，对胃肠道粘膜刺激小，不良反应低。
阿司匹林可能含有什么杂质？主要杂质种类及来源：主要杂质是未反应完第8章解热镇痛药、非甾体抗炎药及抗痛风药合成/代谢/反应/设计题每题6分1,2各占1分，3,4为2分以无水糖精钠合成吡罗昔康1,2,3,4,5,6各为1分以4-甲基苯乙酮合成塞来昔布1,2,3 各占2分完成塞来昔布代谢反应1. 2.3.1,2,3 每个各2分完成布洛芬代谢反应1.1分2.1分3.1分4.1分5.2分完成双氯芬酸的氧化代谢反应1. 2. 3.4.1,2各1分，3,4各2分完成芬不芬的代谢反应1. 2.3. 4.51,2,3,4各1分，5为2分请写出萘普生合成路线前三步每步1分，后两步3分写出扑热息痛的合成路线每步3分，试剂1分，产物2分。
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N
Isopropylantipyrine
Nicotinoylaminoantipyine
N1-芳基吡唑酮衍生物, 解热镇痛作用较强，无抗炎作用
第三节 非甾体抗炎药
（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs）
一、非选择性的非甾体抗炎药
（Nonselective NSAIDs）
阿司匹林（Aspirin）
O OH O O
化学名: 2-（乙酰氧基）苯甲酸, 又称乙酰水杨酸
CH3
pKa 3.5
不稳定性：遇湿易水解成水杨酸和乙酸，前者易氧化，在空气中可 逐渐变为淡黄、红棕甚至深棕色。碱、光线、高温、微量金属离子 均可促进该氧化反应。
O O OH O OH O CH3 O HO OH + OH O O O OH HO OH HO O HO O 蓝至黑色 [H2O] OH [O] HO O OH OH [O] O O 黄色 O 或 HO OH HO
者的其他功能有较大的差别;
COX-1和COX-2在结构和序列长度上十分相似，COX-1催 化位点的关键氨基酸残基在COX-2中也同样存在。
COX-1和COX-2的主要区别是生理功能不同。
COX-1: 原生型酶，在正常状态下存在于胃肠道、肾脏等部位，促进 生理性PGs的合成，调节正常组织细胞的生理活动; COX-2: 同工酶，诱生型酶，在正常组织细胞内活性极低，当受炎症 等刺激时，其在炎症细胞中的表达水平倍增，引起炎症部位PGs含量
+ O
O OH
O
O
O
O
Aspirin的分解过程
合成路线:
O OH OH O + H3C O O CH3 H2SO4 70~75℃ O O CH3 O OH
副反应:
COOH OCOCH3 2 OCOCH3 O O + (CH3CO)2O O OCOCH3
乙酰水杨酸酐，含量超过0.003% （W/W）可引起过敏反应，应控制在 此限量以下。
二、非甾体抗炎药的作用靶点
（Target of NSAIDs）
与炎症介质生成相关的酶: COX LOX
目前已有的解热镇痛药和非甾体抗炎药都是通过抑制
这两种酶，阻断前列腺素和白三烯的生物合成，从而 达到抗炎作用。
1．环氧合酶（Cycloxygenase，COX）
COX存在于哺乳动物细胞内质网内，具有很高的活性; 1989年, 发现COX的同工酶COX-2，它和“经典”的 COX-1一样，能将AA氧化成PGG2并转化成PGH2，但二
副 作 用:
长期服用引起胃肠道出血，主要是由于Aspirin抑制了胃 壁前列腺素的生物合成，致使黏膜易受损伤； 较常见的过敏性哮喘副作用也与PG的生物合成受抑制有
关，这是因为前列腺素PGE对支气管平滑肌有很强的舒
张作用。
三、吡唑酮类（Pyrazolones）
H3C H3C N N O 引入二甲胺基 H3C H3C N N CH3 N CH3 亚甲基磺酸钠 O H 3C H3C N N CH3 N CH2SO3Na O
1．前列腺素(PG)
天然存在的一类含有20个碳原子的不饱和脂肪酸，分 子中有一个五元环和两条侧链。按五元环上取代基团 和双键位置的不同，可分为PGA、PGB、PGC、PGD
、PGE、PGF、PGG、PGH、PGI等九种;
具广泛而复杂的生物活性，其中PGE2、PGI2和PGD2 具较强的血管扩张作用，提高血管通透性，并增加其 他炎症介质的致炎作用，促进炎症发展; PGE2还是最强的致热物质之一，引起体温升高。
这些代谢产物对炎症的发生发展起着重要作用。
COOH CH3 AA 环氧合酶 脂氧合酶
OOH O O OOH PGG2, PGH2 COOH CH3 5-HPETE
COOH CH3
COOH CH3 PGs的一般结构 TX LTA4,LTC4,LTD4,LTE4,LTB4 LTs
炎症 图8-1 与炎症有关的花生四烯酸代谢途径
对乙酰氨基酚的合 成:
HO
方法一
HNO3 H2SO4 HO Fe,HCl NO2 HO HO CH3COOH NH2 N H O CH3
HO
方法二
Ac2O HO CH3 HO H2NOH·HCl HO CH3 NOH N H O CH3
方法三
HO H3C
O
HO NO2 PPA N H
O CH3
阿司匹林铝
OCOCH3 COO NHCOCH3 前药和拼合原理 贝诺酯（Benorilate，扑炎痛），口服对胃 无刺激作用，适合老人和儿童使用。
F
O OH F OH
二氟尼柳（Diflunisal），抗炎和镇痛活性均比阿司 匹林强4倍，体内维持时间长达8-12h，胃肠道刺激性 小，用于关节炎、手术后或癌症引发的疼痛的治疗。
保泰松、吲哚美辛、布洛芬等药物应用，非甾体抗 炎药引起了人们的关注，并逐渐成为抗炎药研究和 开发的重点
50~60年代
70年代初
发现非甾体抗炎药的作用机理：抑制环氧合酶 （cycloxygenase，COX） ，阻断前列腺素（ Prostaglandins，PG）的生物合成。
90年代
开发了一批COX-2选择性较强的非甾 体抗炎药物，但在应用过程中，其安 全性也越来越受到人们的关注
OH 龙胆酸
阿司匹林的代谢途径
用 途:
具较强的解热镇痛和抗炎、抗风湿作用。用于感冒发烧、头痛、 牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿及活动型风湿性关节炎 的首选药物; LOX不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能使LOX活性中心的丝氨酸 乙酰化，从而阻断酶的催化作用，抑制PG的生物合成; 抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成，具有强效的抗血小板聚集 作用，可用于心血管系统疾病的预防和治疗; 本品及其他非甾体抗炎药对结肠癌亦有预防作用。
Aspirin的代 谢 途 径:
O OH O Glu UDP-葡萄糖 醛酸转移酶 O O OH Glu
O OH O O CH3
O 甘氨酸 OH N-酰基转移酶 OH
O NHCH2COOH OH
O HO OH OH OH OH
O OH OH HO
O
甘氨酸 OH N-酰基转移酶 HO
O NHCH2COOH OH
对乙酰氨基酚（Paracetamol，扑 热息痛）,毒性及副作用都较低，临 床上广泛用于镇痛和退烧
对乙酰氨基酚（Paracetamol）
H N HO O-乙酰胺，又名扑热息痛。 临床用途:
解热镇痛，尤其适用于对阿司匹林敏感的个体;
多种抗感冒复方制剂的活性成分。
HO N H
O CH3
主要 HO Glu O N H 葡萄糖醛酸结合物 O CH3
少量 O N OH CH3
主要
HO O S O O
O N H CH3
N-羟基乙酰氨基酚
硫酸酯结合物
O N
O CH3 肝蛋白 谷胱甘肽
N-乙酰基亚胺醌 N-乙酰半胱氨酸
O HO HN
HO S CH3 O N H
O CH3
HO N H
HO O CH3 肝蛋白 N H
O CH3
谷胱甘肽
以硫醚氨酸或半胱氨酸 结合物形式经肾脏排泄
肝坏死,肾衰竭
对乙酰氨基酚的代谢途径
二、水杨酸类（Salicylic acids）
水杨酸（Salicylic acid）, 人类最早使用的药物之一; 酸性较强（pKa
3.0），胃肠道刺激性较大; 1859年, 首次合成乙酰水杨酸，1899年应用于临床，命名为阿司匹林 （Aspirin）; 阿司匹林呈弱酸性，解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较少 ，但大剂量或长期使用仍对胃粘膜有刺激，甚至引起胃出血、胃穿 孔。
COOH OH
水杨酸
COOH O O
阿司匹林
CH3
阿司匹林的盐、酰胺或酯类衍生物—降低对胃肠道的刺激性
COOOCOCH3 AlOH2+ 2 赖氨匹林, 吸收良好，胃肠道刺激性小， 且水溶性增大，可以制成注射剂使用 水杨酰胺, 保留了镇痛作 用，对胃肠道几乎无刺激 性，抗炎作用消失 COOOCOCH3 + + H3NCH(CH2)4NH3 COOCONH2 OH
2. 白三烯(LT)
一类含20个碳原子羟基酸的总称，可分为LTA、LTB、LTC、 LTD、LTE等。 调节白细胞功能，LTC4、LTD4和LTE4可增加血管的通透性， 促进血浆渗出而导致水肿；LTB4是目前所知最强的白细胞
趋化因子，会引起炎症部位白细胞的聚集，加重炎症症状。
此外，在5- LOX催化下花生四烯酸经代谢可生成5-过氧化氢 二十碳-四烯酸（5-HPETE），再经系列代谢生成白三烯。
弱酸性，在空气中稳定，水溶液的稳定性与溶液的pH 有关
pH 6时最稳定，半衰期可达21.8年（25℃）
在酸及碱性条件下，稳定性较差
在潮湿的条件下易水解成对氨基酚，进一步发生氧化 降解，生成亚胺醌，颜色逐渐变深，在贮存及制剂过 程要特别注意。
H N HO O CH3 HO NH2 O NH
增加，导致炎症反应和组织损伤。
临床常用的绝大多数非甾体抗炎药可抑制COX-1，引起胃肠 道溃疡; 对COX-2的选择性抑制有望消除由于对COX-1的抑制 而产生的胃肠道损伤等副作用。
2. 脂氧合酶（Lipoxygenase，LOX ）
花生四烯酸的另一条代谢途径是经5-脂氧合酶催化生成 白三烯; 白三烯类化合物也是一类炎症介质，其中LTC4、LTD4
一、苯胺类（Anilines）
H N O CH3 体内代谢 HO NH2 羟基醚化 C2H5O H N O CH3