药物化学第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药
6第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药
作用。其作用机制被认为是抑制
前列腺素的生物合为： 1、水杨酸类:1875年发现水杨酸解热与抗风湿
作用，1898年找到乙酰水杨酸（阿斯匹林） 2、苯胺类:1886年发现乙酰苯胺的解热作用 3、吡唑酮类:1884年发现安替比林的解热作用
3、药物合成：
Aspirin的制备是从Salicylic Acid为原料， 在硫酸催化下经醋酐乙酰化制得。
4、合成中可能存在的问题
（1）Aspirin的合成中可能含有乙酰水杨酸酐副 产物生成，可引起过敏反应。其含量不超过 0.003％(W／W)时则无影响。
（2）原料Salicylic Acid中可能带入脱羧产物苯酚及 水杨酸苯酯。在反应过程中可能生成不溶于碳酸钠 的乙酸苯酯、水杨酸苯酯和乙酰水杨酰苯酯，药典 规定应检查碳酸钠中不溶物。反应如下：
物理性质： 本品位白色结晶性粉末，有异臭，无味。不溶 于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿及丙酮，易溶 于氢氧化钠及碳酸钠溶液中。 mp.74.5~77.5℃
2、吸收代谢
n 口服吸收快，1-2h 达血药浓度峰值，生 物利用度＞80%，99%与血浆蛋白结合， 90%代谢物经尿液排泄，t1/2==2h。代谢 迅速，发生在异丁基上，首先氧化为醇， 继而氧化为酸，代谢物都失活。无论是 服用布洛芬的何种异构体，主要代谢产 物为S（+）构型，而R（-）构型在体内 可转化为S（+）构型。体内两种异构体 的活性相等。
放置后渐变黄色。
b) 本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸 反应，呈紫色；与亚硝酸钠和盐酸反应呈绿 色，放置后渐变黄色。
2、体内代谢：
Indomethacin口服吸收迅速，2～3小时 血药浓度达峰值，由于Indomethacin为 酸性物质(pKa=4．5)，它与血浆蛋白高 度结合(97％)。 Indomethacin代谢失 活，大约50％被代谢为去甲基衍生物， lO％与葡萄糖醛酸结合。
第六章 解热镇痛药
阿司匹林的代谢过程：主要为脱羧，然后进行氧化或与葡萄糖 醛酸或甘氨酸结合，并排出体外。
O OH O 水杨酸 O O OH OGluc 水杨酸葡萄糖醛酸 O OGluc HO OH 水杨酸葡萄糖醛酸 O OH OH Glycin O N H OH 水杨酰甘氨酸 O OH OH O
二、苯胺类解热镇痛药
双氯芬酸钠 OH O N H
托美丁
氯那唑酸 OH O N H S N
S O
N O
S O
N O
吡罗昔康
美洛昔康
双氯芬酸钠
化学名：2-[（2，6-二氯苯基）氨基]苯乙酸钠
Sodium 2-[(2,6-dichloroanilino)phenyl]acetate 临床应用：抗炎、镇痛和解热功能。 作用机制：1）抑制花生四烯酸环氧化酶系统，导致前列腺素和血小斑生成的减 少；2）抑制脂氧酶，特别是对白三烯B4的抑制更强；3）抑制花生四烯酸的 释放和刺激花生四烯酸的再摄取，结果导致花生四烯酸数量的减少。 代谢：4‘-羟基衍生物，占排泄量的20~30%；5-羟基衍生物、3’-羟基和4‘，5-二 羟基衍生物。 特点：该药物的镇同作用为吲哚美辛的6倍，为阿司匹林的40倍；解热作用为吲 哚美辛的2倍，为阿司匹林的350倍。
第六章 解热镇痛药
第一节
解热镇痛药
在这里所介绍的解热镇痛药，主要是用于治疗风湿及风湿性 关节炎的抗炎药物，少数只有解热镇痛作用，而无抗炎作用。
解热镇痛药的作用机制——作用于下丘脑的体温调节中枢， 使发热的体温降低至正常，但对正常人的体温无影响。可能的机 制为抑制前列腺素（Prostaglandine，PG）在下丘脑的生物合 成。多数药物在体外均有抑制PG 环氧化酶的作用，且解热镇痛 作用与一直环氧化酶的活性相平行。然而，PG的合成和释放不 是机体发热的唯一原因。 近年来有证据表明，机体发热的作用也可能有外周作用参 与，即在细胞内的内源性白细胞致热原被各种刺激因子刺激后， 被释放出来，解热镇痛药可阻止细胞受外源性致热原的刺激，或 抑制其在外源性致热原刺激下释放内源性白细胞致热源。
第六章非甾体抗炎药讲课教案
– 开辟了一条工业生产的道路。 – 1875年水杨酸钠作为临床上使用。 • 乙酰水杨酸1853年合成，1899年开始药用。
阿司匹林（Aspirin）
化学名为2-(乙酰氧基)苯甲酸,又名乙酰水杨酸
分类（化学结构）
吲哚乙酸------吲哚美辛 芳基烷酸-----布洛芬 1，2-苯并噻嗪 3，5-吡唑烷二酮 邻氨基苯甲酸
• 镇痛、解热 • 抗炎、抗风湿 • 关节炎 • 抗血栓
不良反应
• 对胃粘膜有刺激作用 • 可引起胃及十二指肠出血等症
二. 苯胺类
乙酰苯胺（退热冰） 对乙酰氨基苯乙醚（非那西汀） 对乙酰氨基酚（扑热息痛）等，
苯胺类药物代表
对乙酰氨基酚
• 扑热息痛 • N-(4-羟基苯基)乙酰胺
H N
O HO
理化性质
• 白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦。熔点168-172℃ 。 • 稳定
– 在空气中稳定 – 水溶液中与PH有关 • 水解 – 对氨基酚 • 鉴别 – 三氯化铁 – 亚硝酸钠，再与β-萘酚，呈红色（重氮化偶合反应)
临床
临床用于发热、多种慢性钝痛，适合儿童及 不能耐受阿司匹林的患者应用，无抗炎抗风湿 作用。
O
Metamizole Sodium
HO O OO
Aspirin
H N
O HO
Paracetamol
• 水杨酸类及吡唑酮类都具有良好的解热镇痛、抗 炎抗风湿作用；
• 苯胺类只有解热镇痛作用而无抗炎抗风湿作用； • 吡唑酮类毒副作用大 。
一. 水杨酸类
本类药物有：阿司匹林铝、赖氨匹林、阿司匹 林精氨酸盐、阿司匹林等。
第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药
第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药一、单项选择题：1)下列药物中那个药物不溶于NaHCO3溶液中A. 布洛芬B. 阿司匹林C. 双氯酚酸D. 萘普生E. 萘普酮2)下列环氧酶抑制剂，哪个对胃肠道的副作用较小A. 布洛芬B. 双氯酚酸C. 塞利西布D. 萘普生E. 酮洛芬3)下列非甾体抗炎药物中，那个药物的代谢物用做抗炎药物A. 布洛芬B. 双氯酚酸C. 塞利西布D. 萘普生E. 保泰松4)下列非甾体抗炎药物中那个在体外无活性A. 萘普酮B. 双氯酚酸C. 塞利西布D. 萘普生E. 阿司匹林5)临床上使用的布洛芬为何种异构体A. 左旋体B. 右旋体C. 内消旋体D. 外消旋体E. 30%的左旋体和70%右旋体混合物。
6)设计吲哚美辛的化学结构是依于A. 组胺B. 5-羟色胺C. 慢反应物质D. 赖氨酸E. 组胺酸7)芳基丙酸类药物最主要的临床作用是A. 中枢兴奋B. 抗癫痫C. 降血脂D. 抗病毒E. 消炎镇痛8)下列哪种性质与布洛芬符合A. 在酸性或碱性条件下均易水解B. 具有旋光性C. 可溶于氢氧化钠或碳酸钠水溶液中D. 易溶于水，味微苦E. 在空气中放置可被氧化，颜色逐渐变黄至深棕色9)对乙酰氨基酚的哪一个代谢产物可导致肝坏死？A. 葡萄糖醛酸结合物B. 硫酸酯结合物C. 氮氧化物D. N-乙酰基亚胺醌E. 谷胱甘肽结合物10)下列哪一个说法是正确的A. 阿司匹林的胃肠道反应主要是酸性基团造成的B. 制成阿司匹林的酯类前药能基本解决胃肠道的副反应C. 阿司匹林主要抑制COX-1D. COX-2抑制剂能避免胃肠道副反应E. COX-2在炎症细胞的活性很低11)以下哪一项与阿斯匹林的性质不符A.具退热作用B.遇湿会水解成水杨酸和醋酸C.极易溶解于水D.具有抗炎作用E.有抗血栓形成作用12)下列哪项与扑热息痛的性质不符A.为白色结晶或粉末B.易氧化C.用盐酸水解后具有重氮化及偶合反应D.在酸性或碱性溶液中易水解成对氨基酚E.易溶于氯仿13)易溶于水,可以制作注射剂的解热镇痛药是A.乙酰水杨酸B.双水杨酯C.乙酰氨基酚D.安乃近E.布洛芬14)药典采用硫酸铁铵试剂检查阿司匹林中哪一项杂质A.水杨酸B.苯酚C.水杨酸苯酯D.乙酰苯酯E.乙酰水杨酸苯酯15)使用其光学活性体的非甾类抗炎药是A.布洛芬B.萘普生C.酮洛芬D.非诺洛芬钙E.芬布芬二、配比选择题1)A. HO OO OB.HO HNOC.NN OOOH D.SOONOH ONHNE. O OHHN1. 阿司匹林2. 吡罗昔康3. 甲芬那酸4. 对乙酰氨基酚5. 羟布宗2)A. 4-Butyl-1- （4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedioneB. 2-[（2,3-Dimethylphenyl ）amino] benzoic acidC. 1-（4- Chlorobenzoyl ）-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acetic acidD. 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1- dioxideE. 4-[5-（4-[5-（4-Methylphenyl ）-3-（trifluoromethyl ）-1H-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide1. 甲芬那酸的化学名2. 羟布宗的化学名3. 吡罗昔康的化学名4. 吲哚美辛的化学名5. 塞利西布的化学名 3)A. NN FFFSH 2NO O B. SN N HNOOH OOC.ONaNHClClOD.E.O OH1. Ibuprofen2. Naproxen3. Diclofenac Sodium 3. Piroxicam 5. Celebrex 4)A.吡唑烷二酮类B.邻氨基苯甲酸类C.吲哚乙酸类D.芳基乙酸类E.芳基丙酸类1. 甲灭酸2. 布洛芬3. 二氯芬酸钠4. 吲哚美辛5. 保泰松 三、比较选择题1)A. CelebrexB. AspirinC. 两者均是D. 两者均不是 1. 非甾体抗炎作用2. COX 酶抑制剂3. COX-2酶选择性抑制剂4. 电解质代谢作用5. 可增加胃酸的分泌 2)A. IbuprofenB. NaproxenC. 两者均是D. 两者均不是1. COX 酶抑制剂2. COX-2酶选择性抑制剂3. 具有手性碳原子4. 两种异构体的抗炎作用相同5. 临床用外消旋体 3)A.对乙酰氨基酚B.布洛芬C.两者都是D.两者都不是 1.解热药 2.非甾类抗炎药3.易水解4.常用异羟肟酸铁盐反应鉴别5.适用于风湿性关节炎 4)A.阿斯匹林B.对乙酰氨基酚C.A 和B 都是D.A 和B 都不是 1.解热镇痛药 2.可抗血栓形成3.规定检查碳酸钠不溶物4.水解产物可进行重氮化,偶合反应5.可制成前药贝诺酯 四、多项选择题1) 下列药物中属于COX-2酶选择性抑制剂的药物有 A.SOO N OH O N HNB.O OH NHC.NN OOOHD.OHOFE.N NFFFS H 2NO O2) 在下列水杨酸衍生物中那些是水溶性的？ A.O O O OH 3NNH 3O OB.O O O ON OHC.O OH OOFD.O O O OH 3NNH N HO 3OE. OOHOHFF3)属于乙酰水杨酸的前药有A.阿斯匹林B.赖氨匹林C.贝诺酯(扑炎痛)D.对乙酰氨基酚E.二氯芬酸钠4)阿司匹林的性质有A.加碱起中和反应B.能发生水解反应C.在酸性条件下易解离D.能形成分子内氢键E.遇三氯化铁显色5)药典规定检查乙酰水杨酸中碳酸钠不溶物,是检查A.游离水杨酸B.苯酚C.水杨酸苯酯D.乙酰苯酯E.乙酰水杨酸苯酯6)下列哪些性质与布洛芬的性质相符合A.在有机溶剂中易溶B.在酸性水溶液易溶C.有异羟肟酸铁盐反应D.用外消旋体E.适用于风湿性关节炎7)按结构分类，非甾类抗炎药有A.3,5-吡唑烷二酮类B.邻氨基苯甲酸类C.吲哚乙酸类D.芳基烷酸类E.乙酰胺类8)可用中和法测定含量的药物有A.阿司匹林B.对乙酰氨基酚C.双水杨酯D.布洛芬E.萘普生五、问答题1)根据环氧酶的结构特点，如何能更好的设计出理想的非甾体抗炎药物？2)为什么将含苯胺类的非那西汀淘汰而保留了对乙酰氨基酚？3)为什么临床上使用的布洛芬为消旋体？4)从现代科学的角度分析将阿司匹林制成钙盐，是否能降低胃肠道的副作用？5)从双氯酚酸钠合成工艺的研究结果分析药物合成工艺的进展应向哪个方向发展？6)从保泰松的代谢过程的研究中，体验从药物代谢过程发现新药？7)乙酰水杨酸中的游离水杨酸杂质是怎样引入的?水杨酸限量检查的原理是什么?8)根据乙酰水杨酸和安乃近的结构特点,说明是用什么方法进行含量测定?在测定乙酰水杨酸的含量时应注意那些问题?9)乙酰水杨酸、安乃近应如何贮存?为什么?10)根据药物的结构特点,用化学方法区别扑热息痛与乙酰水杨酸11)根据药物的结构特点、用化学方法区别扑热息痛和非那西汀12)试解释下列反应的原理:13)试解释下列反应的原理。
药大版 药物化学名解各章简答题汇总
【名词解释】1、构效关系（structure- activity relationship，SAR）：在同一基本结构的一系列药物中，药物结构的变化，引起药物活性的变化的规律称该类药物的构效关系。
其研究对揭示该类药物的作用机制、寻找新药等有重要意义。
2、非甾类抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）：抑制环氧合酶的活性，减少体内从花生四烯酸合成前列腺素和血栓素前体的一大类具有不同化学结构的药物。
这些药物都具有解热、镇痛和抗炎的作用。
其抗炎作用的机制与甾类抗炎药如可的松不同。
广义的非甾类抗炎药也包括解热镇痛药、抗痛风药。
3、生物烷化剂（bioalkylating agents）：也称烷化剂，属于细胞毒类药物，在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基，巯基、羟基、羧基、磷酸基等）进行亲电反应和共价结合，使生物大分子丧失活性或使DNA分子发生断裂。
生物烷化剂是抗肿瘤药中使用最早，也是非常重要的一类药物。
4、抗代谢药物（antimetabolic agents）：是一类重要的抗肿瘤药物，通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。
5、代谢拮抗（lethal synthesis）：代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。
抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理（bioisosterism）6、致死性合成：是指与细胞正常代谢物结构相似的外来化合物，参与代谢过程，生成高毒性的、可导致细胞死亡的毒作用。
是一种特殊类型的化学损害。
7、结构特异性药物（structurally specific drug）：其生物活性与药物结构和受体间的相互作用有关，在相同作用类型的药物中可找出共同的化学结构部分，称为药效团（pharmacophore）。
第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药 药物化学 教学课件
NHCOCH3
苯胺类解热镇痛药发展历史
NHCOCH 3
乙酰苯胺 退热冰 Acetanilide
C2H5 O
非那西丁Phenacetin NHCOCH3 1887年使用 毒性大
扑热息痛 Paracetamol
HO
1893年上市 一直沿用
NHCOCH3
扑热息痛的合成
对硝基苯酚经还原得到氨基酚，再经醋酸酰化 得到本品。
除苯胺外，解热镇痛药多具有抗炎作用。
非甾体抗炎药分类
吡唑酮类： 羟布宗 吲哚乙酸类： 吲哚美辛、舒林酸 邻氨基苯甲酸类： 甲芬那酸、甲氯酚那酸 1，2－苯并噻嗪类： 吡罗昔康、美罗昔康 苯乙酸类：双氯芬酸钠、托美丁、氯那唑酸 芳基丙酸类：布洛芬、氟比洛酚、萘普生、非诺
洛芬、酮洛芬
吡唑酮类
3、合成
以水杨酸为原料，醋酐为酰化剂，在硫酸催化下， 进行乙酰化反应即得本品。
COOH OH
(CH3CO)2O， H2SO4 50~ 6。 C0
COOH OCOCH3
实验室里用浓硫酸作为催化剂，可在较低温度下进行反应， 通常在50～60℃的水浴上加热，约半小时即可完成反应，但难 以洗脱硫酸根离子。工业上采用醋酸催化，反应温度高（70～ 80℃）、时间久（8小时），但可以排除杂质硫酸根离子。
O
HO
HO
S
NH
O
O N
肾排泄
O
O
N
N-乙 酰 亚 胺 醌 毒 性 代 谢 物
引起肝坏死、肾衰竭
SG O
肝蛋白
HO O
O
N
N
第二节 非甾体抗炎药
Nonsterodial Antiinflammatory Agents
2022年医学专题—第六章-解热镇痛药和非甾体抗炎药
O OH
O
OH PGI2(前列环素,Prostacy clin)
OH
O 血栓素B2 (TXB2)
HO HO
OH
O OH
O 6-keto PGF1 第四页，共八十一页。
吗啡类镇痛药
解热镇痛药
作用机制: 作用于阿片受体 适应症: 中枢镇痛、
内脏绞痛
副作用: 麻醉、成瘾、 耐药、呼吸抑制
抑制PG的生物合成(héchéng) 外周钝痛
第十七页，共八十一页。
2. 稳定性: Paracetamol在空气中稳定. 水溶液的稳定性与pH值有关. ▪ pH=6时最稳定. ▪ 在酸碱性条件(tiáojiàn)下, 稳定性差,
易水解
第十八页，共八十一页。
3. 鉴别 反应: (jiànbié) Paracetamol的水溶液与三氯化铁溶 液反应→蓝紫色
Antipyrine）。Antipyrine在1884年应用于临床。以3-吡唑酮的结构出发进行结构改造，
主要是环4位上取代基的改变，找到了一些强效的解热镇痛药。仿照吗啡结构中的甲
氨基，在Antipyrine分子中引入二甲氨基，得到了氨基比林（Aminopyrine）。
第二十九页，共八十一页。
一、吡唑酮类
性致热原刺激的激活,或抑制其在外源性致热原刺激下释放内源性白细胞致热原.
第三页，共八十一页。
磷脂酶A2 细胞膜磷脂
花生四烯酸
OH O
环氧化酶
（Aspirine可抑制此酶）
OH
O
OO O
O
OH
O
PGH2 O
血栓素合成酶
前列腺素合成酶 （非甾抗炎药可抑制此酶）
OH
OH O 血栓素A2 (TXA2)
非甾体抗炎药
在1838年Salicylic Acid首次从植物提取出 来。
发现-水杨酸
1860年Kolbe合成 开辟了一条工业生产的道路
发现：从水杨酸到乙酰水杨酸
Salicylic Acid的衍生 物在临床上使用
1875年水杨酸钠作为在 临床上使用
1886年水杨酸苯酯应用 于临床。
第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药
Chapter 6 Antipyretic Analgesics and NSAIDs
October, 27~29, 2014
Section 1 Action Mechanism
胶原组 织疾病
风湿性 关节炎
临床应用
关节炎
头痛发热
类风湿性 关节炎
骨关节炎
抗炎 作用
解热 作用
NSAIDs
镇痛 作用
解热镇痛药的作用特点： 镇痛:对慢性钝痛有良好作用, 常见牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等
解热:使发热体温降至正常？
解热镇痛药的作用部位
作用于下丘脑体温调 节中枢，
使发热体温降至正常。
对正常体温无影响 作用于外周抑制环氧
酶
对牙痛、头痛、神经 痛、肌肉痛、关节痛 等常见的慢性钝痛有 良好的作用
COOH O
O
COOO
O
OH N
水杨酸胆碱 Choline salicylate
COOO
COO-水杨酸赖氨酸盐-赖氨匹林 Aspirin-Lysine
Esterification
COOH O O OH
双水杨酯Salsalate
OOO O
H N
O
贝诺酯Benorilate
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二、N-芳基邻氨基苯甲酸类
药物名称
X
R1
R2
R3
甲芬那酸
Mefenamic Acid
CH
CH3
CH3
H
氟芬那酸
Flufenamic Acid
CH
H
CF3
H
甲氯芬酸 Meclofenamic Acid CH
Cl
CH3
Cl
单氯那芬那酸 Chlofenamic Acid
尼氟酸 Niflumic Acid
1.羟布宗的代谢
一、3,5-吡唑烷二酮类
1.羟布宗的合成
二、N-芳基邻氨基苯甲酸类
此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生 物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风 湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多， 主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不 振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性 紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等
如过量服用Paracetamol，使肝脏中贮存的谷胱甘肽 大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物 ，导致肝坏死。此时，可服用解毒药N-乙酰半胱氨酸（NAcetylcysteine）来对抗。N-乙酰半胱氨酸的作用类似谷 胱甘肽，可与活性代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水 ，可从肾脏排除。
三、吡唑酮类
阿司匹林作用机制
二、水杨酸类
阿司匹林的合成
阿司匹林的合成中杂质
阿司匹林化学稳定性
阿司匹林的代谢
阿司匹林的作用
本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临 床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经 等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。本品是 花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能 使环氧合酶活动中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催 化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了 前列腺素的生物合成。本品对血小板有特异性的抑制作用 ，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有 血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本 品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。
对乙酰氨基酚的化学稳定性
对乙酰氨基酚为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品具酰胺 结构，不易水解。水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关。pH 6 时最为稳定，其半衰期为21.8年（25℃）。
对乙酰氨基酚的代谢化学
对乙酰氨基酚的代谢化学
对乙酰氨基酚的代谢化学
Paracetamol在肝脏代谢，摄入量的55%~75%与葡 萄糖醛酸轭合，20%~24%与硫酸轭合，少量生成有害肝 细胞的N-羟基乙酰氨基酚，进一步转化成毒性代谢物N-乙 酰基亚胺醌，再与内源性的谷胱甘肽轭合生成相应的结合 物失活，最后经肾脏排泄。
阿杂丙宗
琥布宗
非普拉宗
一、3,5-吡唑烷二酮类
羟布宗 oxyphenbutazone
化学名：4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮 4-butyl-1- （4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-
pyrazolidinedione
一、3,5-吡唑烷二酮类
水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道 的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。
一、水杨酸类
1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。1859年Gilm首次合成得到乙酰水 杨酸，但40年后（1899年）才由Bayer公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹 林（Asprin），至今已有100多年的历史。
构效关系研究表明：在不联羧基的那一个苯环（N-芳核）上的2，3 ，6位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以2，3位取代的活性 较高。由于邻位取代基R1的存在，使N-芳核离开邻氨基苯甲酸的平面 。因此，该类药物两个疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的 结构中由于位阻关系使苯环与邻氨基苯甲酸不能共平面，这种非共平面 的结构可能更适合于抗炎受体。邻氨基苯甲酸中的N原子若以其电子等 排体O、S或CH2置换时则活性降低。苯甲酸也可置换成3-吡啶甲酸（ 烟酸），这类药物的通用名的词干中用一个“尼”字。
瑞士科学家于1946年合成了3,5-吡唑二酮类化合物。3,5-吡唑二 酮类化合物的结构中具有两个羰基，酸性增强，同时抗炎作用也增强 。1949年发现保泰松（Phenylbutazone），具有较强的消炎作用， 解热镇痛作用较弱，还具有促尿酸排泄作用，在当时是关节炎治疗的 一大突破。
一、3,5-吡唑烷二酮类
氯尼辛 Clonixin
氟尼辛 Flunixin
CH
H
Cl
H
N
H
CF3
H
N
CH3
Cl
H
N
CH3
CF3
H
二、N-芳基邻氨基苯甲酸类
甲芬那酸 mefenamic acid
化学名:N-[（2，3-二甲基苯基）氨基]-苯甲酸 2-[（2，3-dimethylphenyl）amino] benzoic acid
三、吡唑酮类
Aminopyrine的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激 性，曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞 缺乏症等，后退出了临床，我国已于1982年予以淘汰。
为了增加Aminopyrine的水溶性，在其结构中引入水溶 性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近（Metamizole Sodium，Analgin），又名罗瓦尔精（Novalgin）。该品 的解热、镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用，但可 引起粒细胞缺乏症。故Metamizole Sodium不作首选药， 仅在病情危重，其他药物无效时，用于紧急退热。为了增强 这类药物的解热镇痛作用，降低毒性，合成了许多3-吡唑酮 类化合物，其中异丙安替比林（Isopropylantipyrine）的 镇痛效果好，毒性较低，主要用作解热镇痛复方的组分。
第二节 非甾类抗炎药
Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs
第二节 非甾类抗炎药（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs）
3,5-吡唑烷二酮类
芳基烷酸类
N-芳基邻氨基苯甲酸类
苯并噻唑类 选择性COX-2抑制剂
一、3,5-吡唑烷二酮类
一、3,5-吡唑烷二酮类
3,5-吡唑二酮类化合物3,5-位的二羰基增强了４-位氢的酸性，一般认为 该类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系。羟布宗的pKa为4.5，保泰 松为4.4。为了降低3,5-吡唑二酮类化合物的酸性，将４-位氢用琥珀酸酯类 结构取代得到琥布宗在体内可转化为保泰松而产生作用，对胃肠道的刺激作 用仅为保泰松的1/10。在结构修饰中，采用拼合原理将治疗胃溃疡的药物昔 法酯中的有效基团异戊烯基引入到保泰松的结构中，得到非普拉宗可明显减 少对胃肠道的刺激及其他副作用。在吡唑酮的1,2-位引入芳杂环得到阿杂丙 宗,其消炎镇痛作用比保泰松强，且毒性降低，用于治疗各种风湿性疾病
安替比林 氨替比林
安乃近 异丙安替比林
在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的解热镇痛药于临床。以3-吡唑酮 的结构出发进行结构改造，主要是环4位上取代基的改变，找到了一些强 效的解热镇痛药。仿照吗啡结构中的甲氨基，在Antipyrine分子中引入二 甲氨基，得到了氨基比林（Aminopyrine）。
一、水杨酸类
在水杨酸的5-位引入芳香环，可以增加其抗炎活性，例如，引入二氟 苯基得到二氟尼柳（Diflunisal）,其抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强4倍 ，体内的维持时间长达8~12h，胃肠道的刺激性小，可用于关节炎，手术 后或癌症引发的疼痛的治疗。
利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将它们制成盐的形式，如阿司 匹林铝,水杨酸胆碱，赖氨匹林)等。水杨酸胆碱的解热镇痛作用比阿司匹 林大5倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小；赖氨匹林 的吸收良好，对胃肠道的刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射剂使 用。
年6月又停止了含有Phenacetin的复方制剂的使用。
二、苯胺类解热镇痛药
对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用与 Phenacetin类似，上市时间也相差无几，但直到1949年发现 Paracetamol是Phenacetin的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现 是在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。
药物化学第六章解热镇痛药 和非甾体抗炎药
第一节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics
第一节 解热镇痛药（Antipyretic Analgesics）
解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发 热病人的体温降至正常，但对正常人的体温没有影 响。该类药物对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常 见的慢性钝痛效果较好，而对创伤性剧痛及内脏平 滑肌痉挛引起的绞痛无效。
保泰松
羟布宗
γ-酮基保泰松
但保泰松的酸性与阿司匹林相仿，会产生胃肠道刺激作用 ，此外，对肝、肾及血象都有不良影响，还会产生过敏反应。 1961年在保泰松的体内代谢物中发现了羟布宗（ Oxyphenbutazone,又名羟基保泰松）
同样具有抗炎抗风湿作用，且毒副作用较小。在保泰松的另 一个代谢产物γ-羟基保泰松结构的基础上，进行进一步氧化，得 到γ-酮基保泰松（γ-Ketophenylbutazone），有较强的消炎镇 痛作用和利尿酸排泄作用。
二、N-芳基邻氨基苯甲酸类
甲芬那酸代谢
三、芳基烷酸类
芳基乙酸类
1. 吲哚乙酸衍生物
芳基丙酸类
5-羟色胺 色氨酸
吲哚美辛是5-羟色胺的衍生物。在20世纪50年代，研究者考虑到5-羟色胺是 炎症介质之一和风湿痛患者的色氨酸代谢水平较高，希望能在吲哚衍生物中发现 抗炎药物。在20世纪50年代，考虑到5-羟色胺是炎症反应中的一个化学致痛物 质，5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高， 研究者希望在5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。后利用炎症的动物模型 ，筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛 ， 吲哚美辛的抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强2.5倍，这引起了人们极大 的兴趣，接着合成了大量的吲哚美辛衍生物。后来的研究发现，吲哚美辛的抗炎 作用并不是以往所设想的对抗5-HT，而是和其他大多数抗炎药物一样，作用于 环氧合酶，抑制前列腺素的合成。