HMG辅酶A还原酶抑制剂
6.3降血脂药物
发
现
构效关系
发 现
讲授人：郭平
药学专业
讲授人：郭平
药学专业
• 胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始 原料
讲授人：郭平
药学专业
发现-idea
• 利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合 成以达到降低胆固醇的目的 • 最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人 均有降低胆固醇合成作用 • 对数百个芳氧乙酸衍生物进行筛选 • 作用最为显著的是Clofibrate
•
洛伐他丁（红曲霉菌天然分离产物）为无活性前药，须体内水解开环才有活 性，水解结构部分为3，5-二羟基戊酸，类似于甲羟戊酸。分析其结构的内酯 环为抑制HMG-CoA还原酶的活性部位。根据洛伐他丁的代谢过程（3位甲基 也会氧化为羟甲基，进一步氧化，会引起环内双键转移，为增加稳定性，用 羟基代替甲基），设计了普伐他丁(Pravastatin)—半合成产物，以及氟伐他丁 －首个全合成他丁类药物
降血脂药物的分类
• 一 ：影响脂质合成、代谢和清除的药物 • ⑴ 、苯氧芳酸类药物（氯贝丁脂） 主要降低甘油三酯和极低密度 脂蛋白 • ⑵、烟酸及其衍生物（烟酸） 主要降低甘油三酯和极低密度脂蛋白 • ⑶、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(洛伐他丁) 主要降低胆固醇和 低密度脂蛋白 • 二影响胆固醇和胆酸吸收的药物ezetimibe (商品名 Zetia) • 三多烯脂肪酸类 • Omacor (MaxEPA)由Pronova公司研制，于1996年在挪威上市 • 四、其它类(酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂、微球体甘油三酯转 移蛋白抑制剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂等)。
Cl
• 2-（4-氯苯氧基）-2-甲基 丙酸乙酯
• 2-（4-Chlorophenoxy）-2methylpropanoic acid ethyl ester
阿托伐他汀合成
题目：阿托伐他汀中间体及其合成工艺研究姓名：髙晔学号：************指导老师：***时间：2014-06-14摘要：阿托伐他汀是一种羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，通过抑制胆固醇生物合成的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，从而起到抗高血脂症的作用。
大量临床研究表明，他汀类药物高效、安全，为调脂药物中的首选药物。
本文对近年来阿托伐他汀中间体，及阿托伐他汀合成工艺进行总结。
希望找到一种更好的合成阿托伐他汀的方法，应用于实践，帮助更多的患者。
关键词：阿托伐他汀中间体合成目录摘要 (I)第一章他汀类药物的研究背景及意义 (1)1.1他汀类药物简介 (1)1.2阿托伐他汀的简介 (2)第二章阿托伐他汀中间体的合成 (5)2.1 4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧-N，β-二苯基苯丁酰胺的合成52.2异丁酰乙酸酯的合成 (5)2.3 4-甲基-3-氧-N-苯戊酰胺的合成 (6)2.3 4-甲基-3羰基-N-苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺的合成 (6)2.4 4-氟-a-(2-甲基-卜氧丙基)-Y-氧-N，β-二苯基苯丁酰胺的合成6 第三章阿托伐他汀的合成路线 (7)3.1路线一：以2-(4-氟苯基)-2-溴-乙酸乙酯为起始原料 (7)3.2路线二；以异丁酰乙酰苯胺为起始原料 (8)3.3路线三 (8)3.4路线四：以阿托伐他汀醛为起始原料 (9)3.5路线五；以苯乙酸为起始原料 (10)3.6路线六：以L一缬氨酸为起始原料 (11)3.7路线七： (11)第四章总结 (13)参考文献 (14)第一章他汀类药物的研究背景及意义1.1他汀类药物简介心血管疾病(包括冠心病和动脉粥样硬化)是一类严重威胁人类健康的疾病。
近年来，随着人们生活水平的提高和工作节奏的加快，心血管疾病的发病率和死亡率都呈明显的上升态势。
研究表明，血浆胆固醇(CH)水平增高，特别是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-CH)水平的增高，是早发性动脉粥样硬化和冠心病的重要因素。
hmg coa 还原酶
hmg coa 还原酶HMG-CoA还原酶是一种关键的酶，它在胆固醇合成途径中发挥着重要作用。
本文将介绍HMG-CoA还原酶的结构、功能和调控机制。
HMG-CoA还原酶的全称是3-羟基-3-甲基戊二酸辅酶A还原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase），它是胆固醇合成途径中的一环。
胆固醇是一种重要的生物分子，在维持细胞膜的稳定性和参与多种生理过程中起着关键作用。
HMG-CoA还原酶催化的反应是胆固醇合成途径中的速控步骤，也是胆固醇合成的限速酶。
HMG-CoA还原酶的结构非常复杂，它是一种膜蛋白，存在于内质网和高尔基体的内腔中。
该酶由一个大约100 kDa的多聚体组成，每个多聚体由两个亚单位组成。
这两个亚单位分别是膜结合亚单位和催化亚单位。
膜结合亚单位包含多个跨膜结构域，负责将酶固定在内质网或高尔基体膜上，而催化亚单位则包含催化活性位点。
HMG-CoA还原酶的功能是将HMG-CoA（3-羟基-3-甲基戊二酸辅酶A）还原为甲羟戊二酸辅酶A。
该反应是胆固醇合成途径中的一环，通过将HMG-CoA还原为甲羟戊二酸辅酶A，使得胆固醇的合成得以继续进行。
此外，HMG-CoA还原酶也参与合成其他类似物质，如异戊二酸、異戊二醇、异戊醛等。
HMG-CoA还原酶的活性受到多种因素的调控。
其中，最为重要的调控机制是反馈抑制。
当细胞内胆固醇水平过高时，胆固醇会通过内质网膜上的一种转运蛋白转运到高尔基体膜上，并与HMG-CoA还原酶结合，导致酶的降解。
此外，HMG-CoA还原酶的合成也受到转录因子SREBP（sterol regulatory element binding protein）的调控。
当胆固醇水平较低时，SREBP会进入细胞核并激活HMG-CoA还原酶基因的转录，从而增加酶的合成。
HMG-CoA还原酶在人体中的功能非常重要。
一些药物，如他汀类药物，就是通过抑制HMG-CoA还原酶的活性来降低血液中胆固醇的水平，从而预防心血管疾病的发生。
医学-降血脂药物
肝脏 选择性地抑制肝
脏HMG CoA还原酶， 减少副作用
药物脂溶性越好，越能
通过被动扩散透过肝细 HO
胞膜，使药物有选择性
地聚集在肝脏
F
OH OH
母 环 碳 链
COO M
HO
O
H3C
O H
CH3
H3C
O O
CH3
O
+
Na
O
OH
CH3 F N
CH3
HO
O
O OH
N
C H3
C H3 O
N H
HO
O
O F
西 立 伐 他 汀 钠(Cerivastatin sodium) 剂 量 :0.2-0.8mg
与 吉 非贝齐 合用 发 生 横纹 肌 溶 解 症
2001年 8月 ， 被 撤 销
HO
O
R
2+
O Ca
OH
R
N
CH3
CH3 O
N H
2
阿 伐他汀
(atorvastatin calcium)
剂 量 :10-80mg
药物发现及临床药物
HO
O
H3C
O H
CH3
O O
CH3
HO
O
R
O
O
R
H3C
O H
CH3
CH3
HO O
O
R
+
Na
O
OH
R
H3C
O H
CH3
CH3
H3C H3C
HO R O
O CH3 H
O O
R
CH3
1976年 美 伐 他 汀(mevastatin)
hmg-coa还原酶
hmg-coa还原酶
HMG-CoA还原酶，即3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶
(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMGR，EC:
1.1.1.34)。
HMGR催化依赖于NADPH的从3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A到甲羟戊酸(MVA)的合成反应，由于甲羟戊酸的生成是一个不可逆过程，因此，HMGR被认为是MVA途径中的第一个限速酶，是细胞质萜类化合物的代谢中的重要调控点。
生理活性:
植物中
HMGR催化依赖于NADPH的从3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A到甲羟戊酸(MVA)的合成反应，由于甲羟戊酸的生成是一个不可逆过程，因此，HMGR被认为是MVA途径中的第一个限速酶，是细胞质萜类化合物的代谢中的重要调控点。
动物与人体中
HMG-CoA还原酶:肝细胞合成胆固醇过程中的限速酶，催化生成甲羟戊酸，抑制HMG-CoA还原酶能阻碍胆固醇合成。
基因克隆:
由于HMGR在次生代谢过程中起着重要的作用，已经从多个物种中克隆出来，如Saccharomyces cervisiae(酿酒酵母)、Mesocricetus aureatus(金仓鼠)、Drosophila melanogaster(果蝇)、Arabidopsis thaliana(拟南芥)、Cucumis melo L(甜瓜)、Taxus x media (红豆杉)等。
调血脂药-lz
二、特点：①降低血总胆固醇（TC）低密度脂蛋白
（LDL-ch）和载脂蛋白（Apo）B；②降低三酰甘油 （TG）；③轻度升高高密度脂蛋白（HDL-ch）。另（1） 对抗应激（2）减少心血管内皮过氧化。（3）稳定或缩小 动脉粥样硬化的脂质斑块。（4）减少脑卒中和心血管事 件。（5）抑制血小板聚集。（6）降低血清胰岛素，改善 胰岛素抵抗。——尚可用于动脉粥样硬化、急性冠脉综合 征、心脑血管不良事件及脑卒中的预防。
烟酸
皮肤潮红、皮肤 瘙痒、肝毒性等
胆固醇吸 减少肠道内胆固醇吸收，是唯一 收抑制剂 被批准用于临床的选择性胆固醇
吸收抑制剂 ---高胆固醇血症
依折麦布
呕吐、吞咽困难、 腹痛、腹泻、腹胀、 便秘
谢谢聆听！
。
三、药物相互作用 ：1.与他汀类药作用机制互补，联合 应用降胆固醇作用显著增强 2.与非诺贝特联合，可使 LDL-ch降低20%。不能与葡萄柚汁合用——血药浓度升 高而发生不良反应
四、常见代表药物---依折麦布
总结
分类
作用特点
代表药 常见不良反应
他汀类
他汀类是现有调脂药中降低低 辛伐他汀、 主要是轻度胃肠反
密度脂蛋白作用最强的一类药。瑞舒伐他 汀
应、头痛。与其他 降脂药物合用时可
能出现肌肉毒性。
贝丁酸类 贝丁酸类药是降低三酰甘油为主
要治疗目标时的首选药。用于为 高TG血症或以高TG升高为主的
非诺贝特
常见的不良反应为 胃肠反应、恶心、 腹泻，严重者可导
合型高脂血症。
致肝损害。
烟酸类
烟酸是广谱、“较为全效”的调 节血脂药，升高HDL-ch的作用最 强，也是唯一具有降低LP（a） 作用的药物
立普妥说明书
混合型高脂血症患者首选立普妥还是 联合治疗？
10－80mg/日立普妥：
总胆固醇 30％－46％，低密度脂蛋白胆固醇 41％－61％， 载脂蛋白B 34％－50％,甘油三酯 14％－33％, 不同程度地升高高密度脂蛋白胆固醇 5%－9%
他汀引起的肝损害是罕见且不可预测，肝酶监测对于发现和预防 罕见的副反应没有意义。反而会增加他汀停药的比例，增加心血 管病的风险
病人在遇到下列症状如不寻常的疲劳和虚弱，食欲下降，上腹部 疼痛，深色尿，皮肤和结膜发黄等应立即通知专业医生。
肝脏安全性探索： GREACE肝功能亚组分析
入选GREACE研究中437名冠心病合并轻中度肝功能异常的 患者(定义为谷丙转氨酶或谷草转氨酶升高<3 ×ULN)
随机接受阿托伐他汀10-80mg(平均24mg/日)或常规治疗 评估他汀用于轻中度肝功能不全患者的疗效和安全性
Lancet 2010; published online Nov 24. DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.
结果：阿托伐他汀显著改善轻中度 肝损伤患者的肝功能
与他汀代谢有关CYP450系统诱导剂和抑制剂
CYP3A4
他汀 诱导剂
抑制剂
阿托伐他汀 洛伐他汀 辛伐他汀
苯妥英 苯巴比妥 巴比妥类 利福平 地塞米松 环磷酰胺 卡马西平 曲格列酮 金丝桃
酮康唑 ，伊曲康唑 氟康唑，红霉素 克拉霉素，阿齐霉素 三环抗抑郁药 奈法唑酮，万拉法辛 氟苯氧丙胺，氟西汀 舍曲林，环孢霉素A 他克莫司，硫氮卓酮 维拉帕米，胺碘酮
立普妥的骨骼肌安全性特点是什么?
辛伐他汀
俗称：默沙东；舒降之；斯伐他汀；舒降脂，辛伐他汀类别：调节血脂及抗动脉硬化药「药理作用及用途」抑制hmg辅酶a还原酶，降低内源性胆固醇的合成并反馈性地使肝内ldl受体数上调，从而降低血清总胆固醇及ldl-胆固醇。
用于高胆固醇血症的患者，尤其是已患有冠心病者。
「适应症」饮食疗法及其它非药物治疗效果欠佳时，可应用舒降之降低原发性高胆固醇血症者的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。
舒降之同时可升高高密度脂蛋白胆固醇（ＨＤＬ－Ｃ）并因此降低ＬＤＬ－ＨＤＬ及ＴＣ／ＨＤＬ的比率。
「用量用法」病人在接受舒降之治疗以前应接受标准降胆固醇饮食，并在治疗过程中继续使用。
一般始服剂量为每日10ｍｇ，晚间顿服。
若需调整剂量，则应间隔4周以上。
最大剂量为每日40ｍｇ，晚间顿服。
当ＬＤＬ胆固醇水平降至1.94ｍｍｏｌ／Ｌ（75ｍｇ／ｄｌ）或总胆固醇水平降至3.6ｍｍｏｌ／Ｌ（140ｍｇ／ｄｌ）以下时，应减低舒降之的剂量。
对于已同时服用免疫抑制剂类药物的病人，舒降之的推荐剂量为每日10ｍｇ。
「注意事项」1.对本品过敏者，活动性肝炎或无法解释的持续转氨酶升高者，妊娠或哺乳期妇女禁用。
2.肾功能不全病人应慎用。
3.在使用过程中如转氨酶升高，超过正常值3倍以上者，应于停药。
「不良反应」腹痛，便秘，胃肠胀气，疲乏无力，头痛。
罕见肝炎及过敏反应。
「药物相互作用」可与免疫抑制剂、香豆类抗凝剂及烟酸肌醇酯发生相互作用。
血脂康案例0917
【案例】血脂康营销案例早在上世纪初，人们就发现胆固醇过高是造成冠心病的重要原因，但因为缺乏安全有效的药物进行治疗，致使医生只能建议患者通过改善生活方式控制胆固醇，效果十分有限。
1959年，科学家发现了在体内胆固醇合成中起到了重要作用的物质——羟甲戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA reductase）。
这项发现使得世界各地的科学家们在积极寻找到一种有效抑制这种酶的抑制剂。
20世纪70年代，日本人在红曲中发现了他汀类物质，但因为含量太低，便放弃了对其的深入研究。
20世纪90年代，北京大学的研究人员经过不懈努力，培养了一种能稳定高效产生他汀类物质的红曲菌株，研究人员将它命名为“特制红曲”，这就是血脂康。
与化学他汀不同，血脂康中的他汀成分由红曲发酵产生，而非人工合成或化学添加；除了他汀类物质，血脂康中还含有多种由红曲发酵产生的对人体有益的物质，如不饱和脂肪酸、氨基酸、麦角甾醇、生物碱、黄酮类物质等。
这些都是血脂康独有的成分，它们相互协同，不但能更有效调节血脂，而且减少了药物的毒副作用。
血脂康多成分的这一特点，使其不但具有化学他汀所具有的功效，而且还具有化学他汀所不能比拟的益处，在临床上拥有更广阔的使用空间。
血脂康胶囊是北大研发并生产的调脂中药。
因为积累了大量的学术基础，2007年血脂康成为卫生部颁发的《中国成人血脂异常防治指南》中唯一推荐的调脂中药。
2008年国内数十位中西医知名专家专为血脂康这一个中成药制定了《血脂康临床应用中国专家共识》。
2009年血脂康进入《国家基本用药目录》独家品种和《国家医保用药目录》甲类品种，并位居高增长的调脂领域以及已经拥有的业内外广泛的品牌知誉度，最终成就了血脂康长久的商业价值。
血脂康属于一个疗效温和的调脂药，针对产品的调脂特点和中国人群的血脂异常特点，血脂康将目标人群主要锁定了两类：1. 血脂轻中度升高或不高的中低危患者。
这一类型患者本身血脂水平不高，不需要使用强效的化学他汀，同时心血管风险不高，不需要将血脂降得很低，使用血脂康即可安全获益。
他汀类药物临床应用及安全性PPT课件
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11
冠心病患者积极他汀治疗已成趋势
冠心病患者LDL-C水平：lower is better
发生CHD事件的患者比例％
25辛伐他汀Fra bibliotek4S-P
普伐他汀
TNT
20
阿托伐他汀
筛查
4S-S
LIPID-P
CARE-P
15
HPS-P
LIPID-S CARE-S
S = 他汀治疗
10
HPS-S TNT：阿托伐他汀10 mg
主要他汀稳定/逆转斑块的研究
LDL-C<130 (3.37)
TC<200(5.17)
高危: 1) 冠心病或其等危症(糖尿病) 2) 10年危险性10-15%
极高危: 1)急性冠脉综合征（ACS) 2)缺血性心血管疾病 (CHD)+ 糖尿病
LDL-C<100 (2.59) TC<160(4.14)
或LDL-C降低幅度30-40%
.
20
他汀类药物达峰时间
他汀
辛伐他汀 洛伐他汀 氟伐他汀 普伐他汀 阿托伐他汀 瑞舒伐他汀
达峰时间(h) 4 2
0.5～1 1～1.5 1～2 3～5
.
21
他汀类药物消除半衰期(t1/2)
他汀
阿托伐他汀
氟伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 瑞舒伐他汀
t1/2（小时）
14（20～30） 0.5～2.3
或
降低幅度 >40%
标准
<2.6mmol/L （100mg/dl）
或 降低幅度
30-40%
17
中华神经科杂志.2010;43(2):1-7.
多项指南一致推荐：所有CHD患者 都应使用他汀，无需考虑基线LDL-C水平