最新：抗炎药物在心血管病防治中的地位和临床应用

最新：抗炎药物在心血管病防治中的地位和临床应用 动脉粥样硬化是心血管疾病（CVD）发病基础，动脉粥样硬化斑块破裂可导致急性心肌梗塞（AMI）的发生。炎症在动脉粥样硬化形成、斑块破裂发挥了重要的作用。此外，已发生CVD的患者即便严格控制了血压、血脂和血糖的情况下仍可再次发生MI，中风和心血管死亡。这种现象称之为心血管残留风险，定义为即使经过最佳治疗也仍然存在的风险。对残留风险的生物学基础研究发现，亚临床血管炎症的存在是残留风险升高的标志，血管炎症指标的降低预示了这些患者预后的改善[1]。以往的研究提示，动脉粥样硬化是一种通过获得性和先天免疫介导的复杂慢性炎症性疾病，导致动脉粥样硬化硬化斑块易损或不稳定是通过靶向特定炎症介质信号通路所引起。因此，提出抗炎疗法作为降压、降脂和抗血小板治疗后的第四大治疗手段。抗炎将成为CVD一级和二级预防的基石和基本用药[2]。最新的抗炎临床试验初步显示，他汀类药物、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9 型（PCSK9）、白介素 1 受体拮抗剂（IL-1RA）、白介素 6受体拮抗剂（IL-6RA）、甲氨蝶呤和秋水仙碱具有抗炎作用，可以显著降低患者血中高敏C反应蛋白（hs-CRP）、白介素-1β（IL-1β）和白介素-6（IL-6）的浓度，可降低CVD发病率，预防CVD患者MI、卒中的再发[3]。 一、 他汀类药物 J-STARS研究探讨了普伐他汀对缺血性卒中Hs-CRP的影响，并研究了 Hs-CRP 对卒中复发和血管事件的影响。1095例非心源性缺血性卒中患者被分配到普伐他汀组 (n=545) 或对照组 (n=550)。主要和次要终点是血清 Hs-CRP 降低和卒中复发，分别包括缺血性和出血性复发。还确定了与 Hs-CRP 水平相关的血管事件的发生和每个中风亚型。研究结果显示，在普伐他汀治疗组中，Hs-CRP 水平在 2 个月后从基线的711 μg/L降低到592 μg/L，并且在研究结束前仍显著降低。然而，在对照组中，基线 Hs-CRP 水平与 2 个月后的水平相似。对数转换 Hs-CRP 增加1个标准差，卒中复发增加17%（HR=1.17）、血管事件增加30%（HR=1.30）。较高的 Hs-CRP显著增加了卒中复发的风险（HR= 1.50）和血管事件（HR=1.68）。该研究结果提示，普伐他汀治疗可减轻血管炎症，较高的 Hs-CRP 水平似乎增加了复发性卒中和血管事件的风险[4]。

Hyun等[5]探讨了他汀类药物治疗中，低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 和hs-CRP在心血管结局中的预后作用。该研究共入选了4803例接受过中等强度他汀类药物治疗但未接受过经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 的患者。比较了根据 LDL-C和 hs-CRP 四分位数的主要不良心血管事件 (MACE) 的总数和每个组成部分的发生例数。根据随访的 hs-CRP，最高四分位数组的患者5年总 MACE 发生率显著高于最低四分位数组（HR=2.16）。然而，所达到的 LDL-C最高和最低四分位数之间没有差异（HR=0.95）。调整潜在混杂因素后，随访hs-CRP最高四分位数患者的总死亡、新PCI、心房颤动和心力衰竭的发生率高于最低四分位数。在达到的 LDL-C 最高四分位数中，除PCI 之外的其他成分与最低四分位数中的没有不同。 这些结果表明，在接受他汀类药物治疗的未接受 PCI 患者中，与达到的 LDL-C 相比，随访 hs-CRP 对预测未来的心血管结局更有用。

二、 PCSK9抑制剂 Pradhan等[6]评估了 9738 例参与 SPIRE-1 和 SPIRE-2 患者的残余炎症风险和PCSK9 抑制对血管事件减少的影响。PCSK9 抑制用药开始后 14 周测量的hs-CRP和 LDL-C水平。主要终点是非致死性MI、非致死性卒中、因需要紧急血运重建的不稳定心绞痛住院或心血管死亡。研究结果显示，在 14 周时，在使用他汀类药物治疗的同时，添加了PCSK9 抑制bococizumab可使LDL-C和hs-CRP分别降低60.5 %和6.6%。根据 hs-CR <1、1~3 和 >3 mg/L，接受他汀类联合bococizumab 治疗的患者未来心血管事件的发生率分别为 1.96、2.50 和 3.59 事件/100 人年。在调整了传统心血管危险因素和 LDL-C后，调整后的风险比为 1.0、1.16和 1.62。LDL-C的可比较调整风险比（<30、30~50、>50 mg/dL）分别为 1.0、0.87 和 1.21。bococizumab降低心血管风险在 hs-CRP各组之间相似。该研究结果提示，对于存在残余炎症风险的稳定门诊人群，PCSK9 抑制 bococizumab 可显著降低未来发生心血管事件的危险。

FOURIER试验探讨了按基线hs-CRP分层的稳定动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD) 患者使用PCSK9 抑制evolocumab 的疗效，并且评估了治疗中 LDL-C 浓度范围内炎症和残留胆固醇风险的重要性。该研究入选患有稳定ASCVD且服用他汀类药物时LDL-C≥70 mg/dL 的患者27564例，随机分配至 evolocumab组与安慰剂组。比较在基线 hs-CRP 各层（< 1、1~3 和>3 mg/L）中， evolocumab 对心血管死亡、MI、卒中、不稳定心绞痛住院或冠状动脉血运重建等主要终点以及心血管死亡、MI或卒中关键次要终点的影响。还评估了整个试验人群中基线 hs-CRP 值和 1 个月 LDL-C 值的结果。研究结果显示，在安慰剂组中，较高基线 hs-CRP 类别的患者主要和关键次要终点的 3 年 Kaplan-Meier 发生率显著更高：hs-CRP <1、1 ~ 3 和 >3 mg/dL组的主要终点分别为 12.0%、13.7% 和 18.1%、次要终点分别为 7.4%、9.1% 和 13.2%。evolocumab 的主要终点和次要终点的相对风险降低在各hs-CRP组中一致。相比之下，对于 hs-CRP 较高的患者，evolocumab的绝对风险降低往往更大：主要和次要终点分别为 1.6%、1.8% 和 2.6% 以及 0.8%、2.0% 和 3.0%。在对 LDL-C和 hs-CRP 水平与心血管风险之间关联的调整分析中，LDL-C 和 hs-CRP 均与主要结局独立相关。该研究结果提示，evolocumab降低 LDL-C 可减少心血管事件，基线hs-CRP水平越高的患者，从中PCSK9 抑制获益越大，hs-CRP 和 LDL-C 最低的患者心血管事件发生率最低[7]。

三、白介素受体拮抗剂（ILRA） 3.1 白介素 1 受体拮抗剂（IL-1RA）

卡那单抗（Canakinumab）是一种高选择性，全人源化，抗白介素-1β的单克隆抗体。由于白介素-1β是炎症信号通路的关键分子，卡那单抗可通过阻断IL-1β与细胞膜表面的1型IL-1受体（IL-1R1）及白介素受体协同蛋白（IL-1RAcP）结合，阻断炎症反应通路，从而降低体内的炎症反应水平[8]。实验和临床数据表明，在不影响脂质水平的情况下减少炎症可能会降低CVD的风险。然而，动脉粥样硬化血栓形成的炎症假说仍未得到证实。Ridke 等[9]将三种剂量的卡那奴单抗（canakinumab 50 mg、150 mg或 300 mg，每 3 个月皮下给药）与安慰剂进行了比较。主要疗效终点是非致命性MI、非致命性中风或心血管死亡。研究结果显示，接受50mg、150 mg和300 mg的卡那奴单抗患者可使hs-CRP水平分别降低了26%、37%和41%。卡那奴单抗对血脂没有影响。中位随访 3.7 年，主要终点的发生率：安慰剂组每4.50 次/100人年，50mg、150 mg和300 mg组分别为4.11次、3.86 次和3.90 次。与安慰剂相比，50mg、150 mg和300 mg的HR分别为0.93、0.85和0.86。150 mg剂量组达到了主要终点和次要终点的统计学显著性的预先指定的多重调整阈值，另外包括导致紧急血运重建的不稳定心绞痛住院（HR=0.83）。与安慰剂相比，卡那奴单抗与更高的致命感染发生率相关。全因死亡率无显著差异（所有卡那奴单抗剂量与安慰剂的HR=0.94）。该研究结果提示，每 3 个月使用150 毫克的卡那奴单抗可以显著降低心血管事件复发率，与血脂水平降低无关。

CANTOS 试验使用计算机生成的代码将 10 061例有MI病史的男性和女性随机分配到安慰剂组或每3个月一次皮下注射的三种剂量的卡那奴单抗（50 mg、150 mg或 300 mg）。探讨hs-CRP 降低与心血管事件减少之间的关系，根据治疗中的 hsCRP 浓度评估了卡那奴单抗对主要不良心血管事件（MACE）、心血管死亡率和全因死亡率的影响。研究结果显示，接受卡那奴单抗治疗的 hs-CRP 浓度< 2 mg/L的患者的MACE减少了25%（HR=0.75)，而hs-CRP 浓度为≥2 mg/L的患者中未观察到显著获益（HR=0.90）。对于hs-CRP 浓度<2 mg/L的接受卡那奴单抗治疗的患者，心血管死亡率（HR=0.69）和全因死亡率 (HR=0.69) 均降低了31%。该研究结果提示，使用IL-1RA—卡那奴单抗可使hs-CRP<2 mg/L的MI患者大幅度降低MACE的发生率，但对于hs-CRP≥2 mg/L的患者患则无效，说明降低MACE是通过卡那奴单抗的抗炎作用完成的[10]。