药讯（第2期）

药讯（第2期）我国严把“抗菌药临床应用关”新华网北京3月6日电（记者王茜）卫生部日前决定2012年继续深入开展全国抗菌药物临床应用专项整治活动。

卫生部制定的活动方案显示，将加大抗菌药物临床应用相关指标控制力度。

具体为：综合医院住院患者抗菌药物使用率不超过60%，门诊患者抗菌药物处方比例不超过20%，急诊患者抗菌药物处方比例不超过40%。

口腔医院住院患者抗菌药物使用率不超过70%，门诊患者抗菌药物处方比例不超过20%，急诊患者抗菌药物处方比例不超过50%。

肿瘤医院住院患者抗菌药物使用率不超过40%，门诊患者抗菌药物处方比例不超过10%，急诊患者抗菌药物处方比例不超过10%。

儿童医院住院患者抗菌药物使用率不超过60%，门诊患者抗菌药物处方比例不超过25%，急诊患者抗菌药物处方比例不超过50%。

精神病医院住院患者抗菌药物使用率不超过5%，门诊患者抗菌药物处方比例不超过5%，急诊患者抗菌药物处方比例不超过10%。

妇产医院（含妇幼保健院）住院患者抗菌药物使用率不超过60%，门诊患者抗菌药物处方比例不超过20%，急诊患者抗菌药物处方比例不超过20%。

住院患者手术预防使用抗菌药物时间控制在术前30分钟至2小时（剖宫产手术除外），抗菌药物品种选择和使用疗程合理。

Ｉ类切口手术患者预防使用抗菌药物比例不超过30%，Ｉ类切口手术患者预防使用抗菌药物时间不超过24小时。

临床医生需要什么样的临床药学服务？临床药学是以病人为对象，研究合理、有效和安全用药的科学，是医院药学的一个重要组成部分，更是临床医生的好助手和病人治疗的需要。

但临床药学的学科建议在我国还是很落后的，高水平的临床药学人才缺乏，往往不能满足临床的需要，或者发现问题后不能很好地解决。

我们医生在临床上会碰到许多有关药学问题，希望得到临床药师的解答。

甚至药品说明书上的有些内容，医生也往往不能完全理解，需要得到临床药学研究人员的帮助。

我举个三个最简单的例子。

第一个例子：阿德福韦酯为什么会导致血磷降低？在阿德福韦酯临床试验中，我们知道阿德福韦酯有潜在的肾损害。

但由于其发生率较少，对其了解不深。

上市的时候，我仔细阅读了药品说明书。

阿德福韦酯(贺维力)的药品说明书中写道：“长期使用阿德福韦酯可能引起肾毒性。

”“临床研究中发现阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的用药剂量比推荐的10mg剂量高3～12倍的时候，患者的血清肌酐升高和/或血清磷降低。

”我想，临床上通常见到的肾损害多表现高血磷，阿德福韦酯引起的肾损害为什么会导致血磷降低呢？血磷降低对人体有什么影响？我咨询过许多专家，甚至还问了生产该药的葛兰素史克公司，但都没有得到满意的回答。

后来，我查了许多国外文献才知道：阿德福韦通过肾小球滤和肾小管主动分泌经肾脏排泄。

参与其主动分泌的运载蛋白是近曲小管上的人肾脏阴离子转运蛋白-1(the human renal organic anion transporter 1, HOAT-1)。

研究显示，HOAT-1对阿德福韦有较强的亲和力，可以主动摄取阿德福韦，使其在肾脏近曲小管上有较高的药物浓度[1, 2]。

高浓度阿德福韦可损伤近曲小管细胞中的线粒体，影响了肾小管的重吸收和分泌功能，磷的重吸收减少，导致血磷降低[3]。

第二个例子：什么是“有效累积半衰期”和“终末消除半衰期”？在替比夫定上市后，临床上发现该药在少数患者中出现肌肉毒性，导致肌病。

于是，我就非常注意收集有关该药对肌肉毒性的知识。

一次，我看到《中国医学论坛报》上有一篇文章，说的是一种正在试验的抗乙型肝炎病毒新药——克拉夫定因为其肌毒性在美国中止了临床试验。

专家们发现，这种药物的半衰期长，造成药物在体内积蓄，导致肌毒性。

于是我就查看了一下替比夫定(素比伏)药品说明书上有关半衰期的描述：每日给药一次，大约5至7天后达到稳态，蓄积量约为1.5倍，这说明其有效累积半衰期大约为15小时。

达到峰值后，替比夫定血药浓度以双指数方式下降，终末消除半衰期(T1/2)为40～49小时。

我不知道“有效累积半衰期”和“终末消除半衰期”这两个概念有什么不同，它们在药理学上的意义是什么。

我查了很久，也问了许多药师，都没有得到满意的答案。

直到去年，《临床合理用药杂志》在北京召开编委会，我遇到了临床药理专家刘皋林教授，才得到了正确的答案。

终末消除半衰期[4]是药物达到分布平衡后的血药浓度减少50%所需的时间，也就是说终末消除半衰期的估算的血浆药物浓度下降是药物在体内消除的真正半衰期。

有效累积半衰期[5]为药物累积达到稳态血药浓度50%所需的时间，静脉注射时累积半衰期等于药物消除半衰期。

对于连续口服给药，达稳时间取决于药物的消除半衰期，而与剂量大小、给药间隔和给药次数无关。

替比夫定有较长的终末消除半衰期(40～49小时)，药代动力学研究发现，以600 mg/d口服给药时受试者体内呈现出轻度的药物蓄积[6, 7]。

因此我认为，其肌病的发生很可能是为少数患者个体差异或某种因素影响导致少数病人体内的药物蓄积过多所致。

但我的这一想法应该通过血药浓度的检测才能得到证实，而血药浓度应该是临床药学研究的内容。

第三个例子：如何看药品说明书中有关遗传毒性的描述？一些男性患者问我有关阿德福韦酯和恩替卡韦治疗期间妻子生育的问题，我看了阿德福韦酯和恩替卡韦的药品说明书。

阿德福韦酯(贺维力)药品说明书中有关遗传毒性的描述是：“在体外鼠淋巴细胞瘤的细胞实验中(有或无代谢活化)，阿德福韦有致突变作用，但是在体内的小鼠微核实验中，阿德福韦剂量高达2,000mg/day 无染色体断裂剂作用。

阿德福韦在未经代谢活化的人外周血淋巴细胞体外实验中能诱导染色体畸变。

在采用鼠伤寒沙门氏杆菌和大肠杆菌菌株的Ames细菌回复突变实验中(经过或未经代谢活化的情况下)，阿德福韦无致突变性。

”恩替卡韦(博路定)药品说明书中有关遗传毒性的描述是：“在人类淋巴细胞培养的实验中，发现恩替卡韦是染色体断裂诱导剂。

在Ames实验（使用伤寒杆菌，大肠杆菌，使用或不用代谢激活剂）、基因突变实验和叙利亚仓鼠胚胎细胞转染实验中，发现恩替卡韦不是突变诱导剂。

在大鼠的经口给药微核实验和DNA 修复实验中，恩替卡韦也呈阴性。

”如何看待这些实验结果呢？这两种药物到底有没有遗传毒性呢？我非常希望得到药师的解答，但请教了许多次，回答仍然让我失望。

后来，我查到人用药物注册技术要求国际协调会议(ICH)发布的《人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则》[8, 9]。

鼠淋巴细胞瘤细胞实验、人类淋巴细胞培养实验、Ames细菌回复突变实验、基因突变实验、叙利亚仓鼠胚胎细胞转染实验和小鼠微核实验等都是ICH推荐的药物遗传毒性试验。

其标准试验组合有两种[8]。

选择一：①一项细菌基因突变试验；②一项染色体损伤的细胞遗传学试验(体外中期相染色体畸变试验或体外微核试验)，或一项体外小鼠淋巴瘤tk基因突变试验；③一项体内遗传毒性试验，通常为采用啮齿类造血细胞进行的染色体损伤试验，无论对于微核还是中期相的染色体异常。

选择二：①一项体外细菌基因突变试验；②用两种组织进行的遗传毒性体内评估试验，通常是一项啮齿类造血细胞的微核试验及第二项体内试验。

任何一种遗传毒性试验中的阳性结果并不一定能说明受试物对人体真正具有遗传毒性或致癌性的危险。

具有可疑结构的化合物在任一种试验组合结果为阴性时，通常已足以证明缺乏遗传毒性[8]。

Ames细菌回复突变实验能检出相关的遗传学改变和大部分啮齿类动物和人类的遗传毒性致癌剂[8]。

阿德福韦酯和恩替卡韦Ames细菌回复突变实验均为阴性。

体内实验的结果要比体外实验更可靠[9]。

鼠淋巴细胞瘤细胞人类淋巴细胞培养实验均为体外实验，而小鼠微核实验为体内实验，在这项实验中，两种药物均显示出阴性结果。

大多数生殖细胞诱变剂同样能在体细胞试验中检出，因此体内体细胞遗传毒性试验的阴性结果通常提示对生殖细胞也无影响。

因此，我可以告诉病人阿德福韦酯和恩替卡韦在体外和动物体内试验中没有发现明显的遗传毒性，男性患者服用这两种药物期间，妻子可以生育。

我举的这三个例子都是临床药学应该研究的内容。

说明临床药学需要研究的内容丰富，都是药学和临床上紧密联系的相关问题，也是医生和患者经常碰到的问题。

因此，一个优秀的临床药学工作者应具有以下素质：①不仅需要懂得许多药学的知识，还要把这些药学知识运用于临床；②深入临床，了解医生和病人用药中的问题何在；③有较强的学习能力，在临床中发现问题后可以通过查找资料，检索文献，找到解决的依据；④有一定研究能力，可以进行有关的临床药学研究。

这些要求说明，临床药学是一门要求相当高的科学。

（本文来自爱爱医论坛）八大类药物不可与糖皮质激素合用糖皮质激素类主要有氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、地塞米松、甲泼尼龙、曲安奈德、倍他米松等。

此类药物具有抗炎、抗免疫、抗毒素、抗休克等作用，可用于肾上腺皮质功能减退，活动性风湿病、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮等胶原性疾病、严重的支气管哮喘、皮炎、过敏性疾病、急性白血病及感染性休克等，在临床中应用广泛。

但在应用过程中，有些药物会与糖皮质激素类药物相互作用，在使用时应注意。

排钾利尿药这类药物主要有呋塞米、布美他尼、托拉塞米、氯噻酮、吲达帕胺、氢氯噻嗪、碳酸酐酶抑制剂等。

糖皮质激素与这些利排钾利尿药联用，可导致严重的低血钾，并且糖皮质激素的水钠潴留作用会减弱利尿药物的利尿效应。

抗真菌药两性霉素B为抗人体深部组织真菌感染的药物，与糖皮质激素类药物合用，会导致或加重低血钾，使真菌病灶扩散，还会造成肝损害等。

酮康唑、伊曲康唑可抑制糖皮质激素在体内的消除，抗真菌药物会抑制肝药酶对糖皮质激素在肝脏中的代谢，还有可能使内源性肾上腺皮质功能受到抑制，出现不良反应。

抗癫痫药如苯妥英钠、巴比妥等。

这类药物为肝药酶诱导剂，可促使糖皮质激素类药物在肝脏中的排泄，使糖皮质激素类药物药效降低。

抗菌药氨基糖甙类药物如与糖皮质激素合用，同样会导致糖皮质激素的作用降低，因氨基糖甙类等也为肝药酶诱导剂，也可使糖皮质激素类药物在肝脏中的代谢加快。

氯霉素可使糖皮质激素效力增强，氯霉素为肝药酶抑制药，抑制糖皮质激素在肝脏中的代谢。

此外，糖皮质激素可使甲硝唑从体内排泄加快，与肝药酶有关。

解热消炎镇痛药阿司匹林、吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、萘普生等解热消炎镇痛与糖皮质激素联用，易导致消化性溃疡等并发症。

糖皮质激素可使水杨酸盐的消除加快，疗效也降低，与对氨基乙芬合用，可增加对肝脏的毒性。

降糖药糖皮质激素可促进糖异生，减少外周组织对葡萄糖的摄取与利用，从而使血糖升高，减弱口服降血糖药物或胰岛素的作用。

强心甙糖皮质激素与强心甙联用，能增加洋地黄毒性及心律失常的发生，其原因是糖皮质激素的水钠潴留和排钾作用而致。

蛋白质同化激素如甲睾酮、比唑甲氢龙、达那唑、丙酸睾酮等，蛋白质同化激素与糖皮质激素合用，可增加水肿的发生率，诱发或加重痤疮。