《基因组学概论--华大对世界基因组学的贡献》
华大对世界基因组学的贡献
摘要
华大基因1999年成立于北京，2007年南下深圳，成立了致力于公益性研究的事业单位：深圳华大基因研究院。华大基因坚持“以任务带学科，以项目带产业，以创新求生存，以合作求发展”，秉着“解读生命密码，探索无限未来，体验精彩人生”的理念，经过多年的努力，建立了大规模基因组测序、高性能生物信息处理、基因与健康、高通量蛋白质组学等技术平台，形成了以测序技术为核心竞争力、以科技服务与健康产业为两翼的发展模式。
正文
华大基因是世界领先的基因组学中心，致力于通过科学、技术及产业的相互推动开展人类健康、农业、环境和相关领域的研究与应用。作为参与“国际人类基因组计划1%项目”的中国科学团队，华大基因以其高质量的测序及基因组分析能力奠定了中国基因组科学在国际上的领先地位。14年的发展中，华大先后完成了国际人类单倍型图（HAPMAP）计划10%、炎黄基因组计划100%等多项具有国际先进水平的科研工作，在世界130多个顶尖学科杂志上发表文章，并与世界领先的研究机构、生物技术和制药公司建立了长期友好的合作关系。同时，华大基因正在以高通量测序为代表的生物技术和以高性能计算为主体的信息技术，广泛应用于医药健康、现代农业及新生物能源等高速发展的市场，最大化地运用基因组技术服务社会、创造效益。
华大在人类基因组中的研究
人类基因组计划是人类科学史上与阿波罗登月计划和曼哈顿原子弹计划相媲美的伟大科学计划。经美国、英国、日本、法国、德国和中国共16个测序中心的共同努力，2003年4月人类基因组序列图已经完成。2003年华大如期完成所承担区域的序列图，使中国在世界人类基因组计划中占有一席之地。这项工作对于疾病的诊断、治疗、疫苗的制备以及新药研究具有重要指导意义。人类基因组研究成果的应用主要集中在基因诊断、基因治疗、基因药物的开发与设计。基因治疗是当代医学和生物学的一个新研究领域，是指从基因水平调控细胞中缺陷基因的表达，或以正常基因修正、替代缺陷基因。达到治疗基因缺陷所致的遗传病、免疫缺陷，或者是由于癌基因的激活/癌基因的失活所致的肿瘤等疾病的目的。从临床资料显示，包括我国在内，全世界已有20多个国家开展基因治疗临床试验。同时新基因即新的药物作用靶的发现，为药物设计提供了生物学基础和标向，基因药物开辟了生物学研究的一个新领域。为了能更好地了解中国（东亚）人的基因与复杂性疾病的关系，科学家急需一张真正的中国（东亚）人种特有的医学遗传图谱，利用这张图谱，能全面筛选中国（东亚）人种特异性的疾病基因，为后期基因预测、预防医学研究作好铺垫。为此，深圳华大基因研究院等研究机构的科学家计划通过实施“炎黄计划”1，选取包括汉族、少数民族、东亚地区不同国家人群在内的100个个体，建立东亚人种特异性的高密度、高分辨医学遗传图谱；利用医学遗传图谱，建立包括可用于筛查疾病相关基因的分子标记集，大规模筛查中国（东亚）人群特异性疾病。
华大在家蚕基因组中的研究2,3
华大基因的科学家完善了家蚕功能基因组研究平台，构建了重要家蚕遗传资源突变体近等基因系，初步培育了遗传背景同一的染色体标志基因近等基因系共28个，回交代数达20代以上，同时获得了多个连续全同胞交配达20代以上的高纯合度的近交系遗传材料，初步建立家蚕细胞系7个；完善了高效稳定家蚕转基因技术体系；基于最近构建的家蚕基因组精细图和基因表达数据，构建了家蚕功能基因组研究信息平台，仅开放半年以来访问次数已高达10万次，在国际学术界产生了巨大影响。成功绘制完成高质量家蚕全基因组精细图谱，基因组序列覆盖度达到8.48倍，精细注释共获得14623个家蚕基因，基因的覆盖度达99.6%。通过分析，发现了一些新的与家蚕重要经济性状和特异生物学性状相关的基因信息，在此基础上，完成了精细图谱与遗传图谱的整合。目前已将76.7%的基因组片段和82.2%的基因分别定位到了家蚕28条染色体上。该成果受到了国际昆虫学界的高度评价，国际昆虫学著名杂志《Insect Biochemistry and Molecular Biology》为此专门出版《家蚕基因组特别刊》，报道了包括精细图成果在内的15篇研究论文。其中，家蚕基因组精细图主文章由中日双方科学家联名发表，中国科学家排名第一。
华大在熊猫基因组中的研究4,5
2009年12月13日，Nature刊登了由深圳华大基因研究院领衔，中国科学院昆明动物研究所、中国科学院动物研究所、成都大熊猫繁育研究基地和中国保护大熊猫研究中心参与的合作研究成果《大熊猫基因组》。这是科学家第一次全面掌握大熊猫的基因资源，对其在分子水平上的保护具有重要意义。该研究的基因组样品取自北京奥运会吉祥物的动物代表大熊猫“晶晶”，项目自2008年3月初启动至今，科研团队已经完成了大熊猫“晶晶”基因组精细图的测序和组装工作。结果显示，大熊猫有21对染色体，基因组大小2.4G，重复序列含量36%，基因2万多个。经过二倍体测序，证明大熊猫基因组仍然具备很高的杂合率，从而推断具有较高的遗传多态性。经过对同源基因的分析发现，大熊猫不喜欢吃肉主要是因为基因T1R1失活，使大熊猫无法感觉到肉的鲜味，其本身并没有能够消化竹子纤维的基因，消化竹子纤维主要靠胃肠道细菌群。在已经进行全基因组测序的物种中，大熊猫基因组与狗的基因组最接近；数据分析结果同时还进一步支持了大多数科学家所持的“大熊猫是熊科的一个亚种”这种观点，证明了熊科内部各类群的分类情况。这一研究工作是全球第一个使用新一代合成法测序技术完成的基因组序列图，全部组装和分析软件全部由深圳华大基因研究院自主编写，该成果证明了短序列也能组装成完整基因组，并将成为基因组绘图的国际标准。新的测序技术使得成本降低了几个数量级，时间也缩短了几倍，极大地加速了解码生命的进程。该研究成果填补了大熊猫基因组及分子生物学研究的空白，将从基因组学的层面为大熊猫这种濒危物种的保护、疾病的监控及其人工繁殖提供科学依据，并为保护我国其他一级保护动物提供范例。大熊猫基因组计划的完成，也证明第二代测序技术可成功用于大型哺乳动物基因组，将促进其他物种测序和比较基因组学的发展。
华大与非洲的合作
自2012年年初，华大基因开始与非洲展开国际科研合作。伴随着华大基因在世界基因组学研究舞台上的重要贡献以及在产业发展上的超常规速度，目前华大基因已与遍布50
多个国家和地区的2000多个海外单位，进行了包括人类健康方向、国际科研合作以及环境与生态方向等三个重要领域的国际科研合作。正如华大基因研究院院长汪建所说，整合国内外科技资源，协同创新是华大基因最大的长处。而面积广大、国家众多、发展空间巨大的非洲大陆，当然不会被排除在他们国际化战略之外。华大基因对非洲的布局构想可以追溯到2010年，这是华大基因国际化战略的一部分。但是直到2012年初才开始正式试水，目前与
华大基因建立合作关系的机构包括来自于南非、尼日利亚等11个国家的40多个大型研究机构。在人类疾病、农作物病虫害防治、动植物育种等方面都有在线项目展开。
华大基因处在国际基因组学研究的领先水平，而非洲地区在基因组学研究上起步晚发展慢，所以华大基因和其他国际科研组织认为有必要协助非洲科学界的研究。华大基因在非洲科学界不只是提供科研服务，更以带动当地基因相关领域科研发展为己任，解决当地研究通量不够、研究经验少等困难，达到领域知识分享的目的。
以南非、肯尼亚和埃塞俄比亚为例，华大的合作方式以提供商业服务为主，学术合作为辅。所谓商业服务是指我们根据对方研究单位的研究目的，提供相应的备选方案由对方选择，然后完成相应的基因组测序和信息分析任务；学术合作是指我们双方针对一个研究主题，探讨可行的研究方案，共同完成研究课题并分享科研成果。在南非正在进行的项目25个，肯尼亚有2个，埃塞俄比亚有2个。在这3个国家还有64个项目正在与对方一起策划研究方案。在南非，包括与比勒陀利亚大学合作的桉树、玉米等的动植物育种，癌症研究；与南非医学研究会合作的TB研究，分别与威特沃特斯兰德大学、全国健康实验室、开普敦大学合作的人类疾病研究等项目。在肯尼亚，华大基因与乔莫·肯雅塔农业科技大学合作的农作物
育种等项目。在非洲市场中，联合全球国际相关领域研究所和组织，在当地政府的支持下，树立优质的华大品牌形象。带动当地组学领域研究和教育的发展，推动基因组产业和相关产业在当地的发展。
华大利用基因组学研究解决众多民生问题
“面向大民生、采用先进技术，对结果可防可治可干预的各类基因诊断，就是基因组学
研究紧系民生最有说服力的一面。”目前，基于新一代的基因测序技术和生物分析技术，华大基因开展了一系列泛医学范畴的检测工作，其中的“五前检测”就是造福百姓的民生工程，主要通过对婚前、孕前、着床前、产前、学龄前等不同阶段的基因测序和其他手段联用，筛查出常规方法难以检测的潜在病患并进行人为干预，从而降低疾患发生的概率。如“无创产前筛查”可安全查明孕妇怀有患唐氏综合症宝宝的可能性，该方法相比以往的羊水穿刺检查，干预时间早、准确率高、又对孕妇没有任何伤害和影响，极大降低了唐氏宝宝的出生率，减少了患者家庭和社会的巨大经济负担。该项服务现已成熟应用于国内许多地区及医院，施惠于万千家庭。
除了减少出生缺陷外，华大基因开展的基因组学研究的重要意义还体现在解决粮食问题、改变健康状况、生物材料和生物环保等覆盖到生物经济的许多方面。未来，随着基因组学研究的不断深入以及相关费用的逐步降低，人们从一出生即可获取自己的全基因组图谱，从而预知身体健康的未来趋势和方向，做到防患于未然。负责任地做好基因与健康之间关系的研究，把人类的平均寿命和生活质量不断提高，难道不是对国家和民族甚至对世界基因组学都有重大意义的事吗？
“外显子组测序/罕见疾病基因”，是指通过对某一基因组中的外显子进行测序来研究罕见遗传性疾病，完成了目前在人类外显子区域规模最大、分辨率最精细的遗传图谱，并以翔实的数据揭示了可能具有影响人类健康的功能的变异过程。该技术还被应用于对单基因病的研究，通过科学家对患有小脑共济失调的同一家系4个患者进行了全外显子组测序后，发现了一种导致小脑共济失调家族的新致病基因。该基因的发现对今后阐明小脑共济失调的发病机制、遗传诊断和新药研发具有重要的研究和应用价值，也成为我国在遗传性疾病上的新的重大突破。这一项目是由深圳华大基因研究院与美国加州大学伯克利分校、丹麦哥本哈根大学等单位合作的研究成果。
医学健康作为重中之重，依托华大基因全球领先的生物技术力量，将人类基因组研究成果应用于健康领域而建立的临床医学平台，全面覆盖个体化、预测、干预、参与“4P医学”实践，建立基因检测标准，推动基因技术的临床应用，致力于降低出生缺陷及重大疾病对人类健康的危害。日前，以高通量测序仪、质谱仪、高性能计算机为核心技术支撑，华大已针对唐氏综合征等染色体疾病、单基因病、遗传性耳聋、地中海贫血、新生儿遗传代谢病、白血病、宫颈癌、乙肝等多种疾病开发了先进的基因检测技术；形成贯穿生命发生、孕育、出生与成长等过程的筛查与诊断技术体系，在灵敏度、准确性、安全性等方面均比传统技术有明显优势。未来华大将继续前沿科研成果转化为拥有自主知识产权、技术领先的基因检验项目，并积极回馈社会，为人民健康保驾护航。
华大基因自1999年9月9日成立以来，在科学、技术、产业等方面都取得了辉煌的成就，不仅为中国和世界基因组科学的发展做出了突出贡献，更奠定了中国基因组科学在国际上的领先地位。但丰硕成果的背后，华大人不会忘记的是对社会的回馈。
展望
今天，当人们惊讶于华大基因取得的成就、品味华大的传奇故事时，谁也无法真正了解那鲜为人知的十多年岁月中华大人承载了多少辛酸往事；也无法体会那一排排光彩耀人的科研硕果中曾饱含着怎样的苦涩滋味。但我们相信，华大基因在基因组学研究及产业化这条道路上的脚步不会停下来。
国际免疫学家瑞典人Lennart Hammarstr曾称赞道，“华大基因让人明白凡事没有极限。”这句赞美平实而客观，既体现了华大基因不走寻常路的特立独行，也勾勒出那一张张青春面孔下的无极限思维。基于这些，我们没有任何理由怀疑，华大基因将和这群富有想象力与创造力的年轻人一起，把我国甚至全世界的生物科技产业带上世界的巅峰。
在未来十年的发展中，华大基因必将与以往一样顺应基因组科学和产业发展规律，面向国家的战略需求，依靠以高通量测序为代表的生物技术和以高性能计算为主体的信息技术紧密结合的技术平台，继续向基因组科学顶峰迈进；同时孵化医药健康、现代农业及新生物能源等一批具有良好市场前景的产业项目，并继续通过实战来凝聚、锻炼、考验并培养年轻优秀人才。华大基因将最大化地运用基因组技术服务社会、创造效益，为中国生物经济的腾飞做好前瞻性、原创性和战略性的工作。
参考文献
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