介孔二氧化硅微球的制备及其载药缓释性能研究

· ２０·
制成多孔结构，但是药物自身往往难以形成多孔结构。 所以， 通过将药物与多孔材料复合是一条实现药物高度分散的切实 可行的道路〔１〕 。 药物通过与多孔材料复合，以纳米级形态被 限制在多孔材料的孔隙内外表面，避免了相互接触团聚，同时 拥有纳米级的粒径和巨大的比表面积，利于药物的溶出〔２〕 。 介孔材料具有均一可调介孔（２ ～３０ｎｍ） 孔道、稳定的骨架结 构、易于修饰的内表面、一定壁厚且易于掺杂的无定型骨架， 以及较高的比表面积。 从 １９９２ 年美国 Ｍｏｂｉｌ 公司的科学家 首次运用纳米结构自组装技术制备出介孔二氧化硅（ ＭＣＭ－ ４１，Ｍｏｂｉｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｍａｔｔｅｒ ） 以来，介孔分子筛的研究一直 是材料科学领域的一个热点〔３，４〕 。 介孔 ＳｉＯ２ 的热稳定性较 高，机械性能稳定，无生物活性、无毒性，因而具备药物载体的 基本条件〔５〕 。 传统载药过程是直接将药物加压沉积于载体
参考文献 〔１〕 卢长庆，王玥琦 畅白矾煅 制标 准 的 探 讨 〔 Ｊ〕 畅中 成 药，１９８７，（ ４ ） ：
１８畅 〔２〕 王春平 畅明煅法炮制白矾的探要〔 Ｊ〕畅中国药师，２００１，４（５） ：３９６畅 〔３〕 胡昌江 畅中药炮制与临床应用〔 Ｍ〕畅成都：四川科学技术出版社，
１９９９ ，３２３畅 〔４〕 应钶 畅白矾炮制质量的探讨〔 Ｊ〕畅中药通报，１９８８，１３（２） ：１９畅 〔５〕 唐一上 畅不 同 炮 制 方 法 对 枯 矾 质 量 的 影 响 〔 Ｊ〕 畅中 成 药，１９８４，
线衍射表明尼莫地平以非晶的形式负载在介孔二氧化硅载体的孔道内。 透射电镜观察到介孔二氧化硅载体呈球性很好，并呈单分散状态，平均
粒径为 ３８０ｎｍ，粒径分布较均匀。 体外溶出实验表明负载后尼莫地平的溶出速率显著提高。 结论 本实验为提高难溶性药物的体外溶出度提
供了一条新途径，并且达到一定的缓释作用。
关键词：介 孔 二 氧 化 硅 载 体 ；尼 莫 地 平 ；难 溶 性 药 物 ；溶 出 度
８（１） ：３０畅
介孔二氧化硅微球的制备及其载药缓释性能研究
林燕喃１ ，郑 斌２ ，刘维宁３ ，范文勇３ ，陈嘉俊３ ，倪 敏１ ，何 烜１ （１畅福建卫生职业技术学院 闽侯 ３５０１０１ ；２畅
福建医科大学附属协和医院药学部 福州 ３５０００１；３畅福建医科大学药学院 福州 ３５０００１）
摘要：目的 采用与介孔二氧化硅载体复合的方式提高水难溶性药物尼莫地平的溶出度。 方法 Ｘ 射线衍射观察尼莫地平负载 到介孔二氧 化硅载体的情况，透射电镜观察介孔二氧化硅载体的形貌和粒径，体外溶出实验研究介孔二氧化硅载体改变尼莫地平溶出的效果。 结果 Ｘ 射
Ｓｔｒａｉｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｖｏｌ ２６ Ｎｏ畅９ ２０１４
上、使载体和药物机械混合，这种方法通常难于使药物均匀地 分散在载体基质上，使样品具有不均匀性，这将直接影响到样 品的释放速率。 介孔分子筛具有规则的孔道结构和化学均相 性，且其表面的硅羟基作为和有机客体分子反应的新的活性 位点，可使药物结合在活性位点上，均匀地分散在介孔分子的 孔道内，从而克服上述弊端〔３〕 。
尼莫地平是一种用于预防和治疗脑血管疾病的二氢吡啶 类钙拮抗剂，临床上广泛应用于心脑血管领域，如用于治疗和 预防因蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛，治疗脑梗塞等缺 血性中风，偏头痛，突发性耳聋，老年性痴呆，冠心病，心绞痛， 高血压等症状。 目前临床上使用的尼莫地平制剂有两类：一 类是口服的片剂和胶囊，一类是注射用针剂。 目前大量应用 的是尼莫地平的口服片剂和胶囊剂。 由于尼莫地平的生物半 衰期短（ ｔ１ ／２ ＝２ｈ），每日服药 ３ ～４ 次，并且经肝脏的首过效应 较大，服药 后血药 浓度呈 锯 齿 形 变 化， 口 服 生 物 利 用 度 低 （５％ ～１３％） 〔６〕 ，并且尼莫地平溶解度小、光稳定性差，临床 应用存在诸多困难。
作者简介：林 燕 喃，女 （１９８１ －） 。 职 称：讲 师。 从 事 药 剂 学 教 学 与 研 究。 联系电话：１３７７４５１１７７１。 本研究受到枟介孔二氧化硅纳米粒载药系统制备及对紫杉醇的载药释 药性能研究枠 （ 福建省科技厅，２０１３Ｊ０５１１５） 、枟 介孔二 氧化硅 纳米 粒的 制备及其载药性能研究枠 （ 福建省教育 厅，ＪＡ１１３１７ ） 、枟 纳 米 级 球 形 活 性炭载药制剂的制备及表征枠 （ 福建 卫生职 业技术 学院 ２００９－２－０９） 及 福建省大学生创新创业训练计划项目（２０１３１０３９２０７５） 课题资助。
（１１） ：１６畅 〔பைடு நூலகம்〕 张萱，桂娥，朱天琪 畅枯矾炮 制工艺的优 选 〔 Ｊ〕 畅中药材，２００１，２４
（４） ：２６２－２６３畅 〔７〕 张义生，陈建华，曾 庆 锋 畅微 波 干 燥 法 炮 制 白 矾 〔 Ｊ〕 畅中 国 药 师，
２００４，７（８） ：６４５畅 〔８〕 羡宏伟，李清泉 畅白矾炮制方法的改进〔 Ｊ〕畅时珍国药研究，１９９７，
因此，将尼莫地平加载到介孔二氧化硅材料上，能够使尼 莫地平以分子状态分散于载体的孔隙内外表面，避免了药物 相互接触团聚，同时拥有纳米级的粒径和巨大的比表面积，从 而有利于提高尼莫地平的溶出度和生物利用度。 本实验制备 介孔 二 氧 化 硅 纳 米 粒 载 体 （ Ｍｅｓｏｐｏｒｏｕｓ ｓｉｌｉｃａ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ， ＭＳＮｓ），以尼 莫 地 平 为 水 难 溶 性 模 型 药 物， 研 究 将 其 制 成 ＭＳＮｓ 复合物后对尼莫地平体外溶出行为的影响。 １ 试剂与仪器 １畅１ 试剂 尼莫地平（ 国药集团化学试剂有限公司，ＨＰＬＣ≥ ９８ ％） ，无水乙醇（ 上海子钦化工有限公司） ，十六烷基三甲基 溴化铵（ 乐泰化工有限公司），正硅酸乙酯（ 天津市登科化学 试剂有限公司），氨水（ 浙江三鹰化学试剂有限公司） 均为分 析纯。 １畅２ 仪 器 ＮＯＶＡ ２０００ｅ 比 表 面 分 析 仪 （ 美 国 Ｑｕａｎｔａ－ ｃｈｒｏｍｅ），ＤＦ－１０１Ｓ 集热式恒温磁力搅拌器（ 巩义市瑞德仪器 设备有限公司，中国），ＫＱ５２０ 超声波（ 昆山市超声仪器有限 公司，中国），ＵＶ－２４５０ 紫外可见分光光度仪（ 岛津，日本），Ｄ－ ８００ＬＳ 智能溶出仪（天津天大天发，中国），Ｄｍａｘ ２５００ Ｘ 射线 衍射仪（ Ｒｉｇａｋｕ，日本），Ｔｅｃｎａｉ Ｇ２ ２０ ２００ｋＶ 透射电子显微镜 （ＦＥＩ，荷兰）。 ＡＬ１０４ 电子天平（Ｍｅｔｔｌｅｒ ｔｏｌｅｄｏ，瑞士）。 ２ 方法 ２畅１ 介孔二氧化硅载体的制备 将水、氨水（ 体积比为１０∶１） 和乙醇混合搅拌 ２０ｍｉｎ，再加入模板剂 ＣＴＡＢ（ 十六烷基三甲 基溴化铵，用量为 １００ｍＬ 水中加入 ０畅００６ｍｏｌｅ ＣＴＡＢ ），搅拌 ３０ｍｉｎ。 待溶液澄清后以 ２０ 秒 １ 滴的速度缓慢滴加 ＴＥＯＳ（ 正 硅酸乙酯，水硅比 １∶７畅５） 并快速搅拌。 当 ＴＥＯＳ 滴加完毕后， 缓慢搅拌约 ３ｈ。 停止搅拌，陈化 １８ｈ。 将溶液进行抽滤，得到 的产物低温烘干。 将烘干后的浆料轻轻磨细，在 ５００℃煅烧 ４ｈ，生成介孔二氧化硅微球〔７〕 。 ２畅２ 载药与性质表征 ２畅２畅１ 样品的负载：分别称取 ０畅１ｇ、０畅３ｇ 尼莫地平，置于圆 底烧瓶中，加无水乙醇溶解，然后加入 ０畅１ｇ 二氧化硅微球载
体，超声分散 ５ｍｉｎ，置于磁力搅拌器，在转速为 ６００ｒ· ｍｉｎ －１ 条件下室温搅拌 ２４ｈ，用 ０畅２２μｍ 微孔滤膜抽滤并用少量无水 乙醇淋洗后，收集固体样品，干燥，根据尼莫地平和载体投料 比的不同，分别标记为 Ｎｉｍ－ＭＳＮｓ（１∶１）、Ｎｉｍ－ＭＳＮｓ（３∶１）。 ２畅２畅２ 载药率的测定：分别精密称取一定质量（ ｍ１ ） 载药样 品，置于烧杯中，加入 １００ｍＬ 无水乙醇，超声 ５ｍｉｎ，用离心机 离心后，精密量取 １畅０ｍＬ 上清液置于 １０ｍＬ 量瓶中，并用 ｐＨ ４畅５ 的磷酸盐缓冲液稀释定容，作为供试品溶液，另精密称取 尼莫地平对照品适量，稀释成约 １０ｍｇ· Ｌ －１ 的溶液，作为对照 品溶液。 分别取供试品溶液和对照品溶液在 ２３８ｎｍ 的波长 处测定吸光度，按外标法计算药物的浓度及质量（ ｍ），根据公 式：载药 率 ＝药 物 的 质 量 （ ｍ） ／载 药 纳 米 球 质 量 （ ｍ１ ） × １００％，计算载药率。 ２畅３ 氮 气 吸 附－脱 附 表 征 用 比 表 面 分 析 仪 对 样 品 进 行 分 析。 以氮气为吸附质，在液氮温度为 －１９６℃下测定。 ２畅４ 透射电镜观察 采用透射电镜对介孔二氧化硅微球载 体的形貌和尺寸进行表征。 制样时先将粉末样品分散于去离 子水中，超声处理后将悬浊液滴于铜网上，置于样品台中抽真 空后观察，加速电压为 １２０ｋＶ。 ２畅５ Ｘ 射线粉末衍射 负载药物的状态由 Ｘ 射线衍射仪进 行表征析，实验条件为：采用 Ｃｕ 靶 Ｋα射线，λ＝１畅５４０６ ，管 电压为 ４０ｋＶ，管电流为 １００ｍＡ，扫描范围为 ５畅０°～４０畅０°，扫 描速度为每分钟 １畅０°。 ２畅６ 体外溶出实验 参照枟中华人民共和国药典枠２０１０ 年版 二部中尼莫地平胶囊溶出度检查方法，在避光条件下操作。 采用溶出度测定法第二法装置，以 ９００ｍＬ ｐＨ ４畅５ 的磷酸盐缓 冲液作为溶出介质，在转速为 ７５ｒ· ｍｉｎ －１ ，温度为 ３７畅０℃条 件下，将 ２０ｍｇ 尼 莫 地 平 及 相 当 于 ２０ｍｇ 尼 莫 地 平 的 Ｎｉｍ－ ＭＳＮｓ（１∶１）复合样品分别置于溶出杯中，定时取样 １０ｍＬ，并 即时补充等量等温的溶出介质。 样品经 ０畅４５μｍ 微孔滤膜过 滤，弃去初滤液，精密量取续滤液 ５ｍＬ，置 １０ｍＬ 量瓶中，加溶 出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。 另取尼莫地平对 照品约 １０ｍｇ，精密称定，溶出介质溶解并稀释成 １０ｍｇ· Ｌ －１ 的尼莫地平溶液，作为对照品溶液。 分别取供试品溶液和对 照品溶液，采用紫外－可见分光光度法，在 ２３８ｎｍ 的波长处分 别测定吸光度，按照外标法计算溶液浓度及溶出度。 ３ 结果与讨论 ３畅１ 介孔二氧化硅微球载体的形貌 介孔二氧化硅微球载体 由单分散的球形粒子组成，平均粒径为 ３８０ｎｍ ±２０ｎｍ（见图 １）。