泛素 蛋白酶体系统
泛素降解途径
蛋白质降解的泛素—蛋白酶体途径泛素(ubiquitin，Ub)是76个氨基残基组成的小分子多肽，可以以共价结合的方式与蛋白质的赖氨酸相连。
蛋白质一旦接有泛素，称为发生泛素化(uhiquitylation)。
泛素化在A TP的参与下被三种酶依序催化，形成蛋白质与一条泛素聚合链相结合的复合结构，进入蛋白酶体，然后降解为肽段(图8—15A)。
此为生物大分子在胞质中降解的泛素—蛋白酶体途径(ubiquitim proteosome pathway)。
泛素化是一个具有普遍意义的免疫生物学现象。
例如第一章提到NF-~B激活中抑制成分I-~cB的降解，以及免疫调节一章中将提到细胞因子信号转导抑制蛋白(SOCS)对底物的作用，皆涉及这一泛素—蛋白酶体途径。
蛋白质泛素化系统由3个组分构成，一个称为泛素激活酶n，它可利用水解A TP释放的能量以其胱氨酸残基(Cys)的巯基与泛素C端的甘氨酸残基(Gly)形成高能硫酯键。
然后连接在殿上的泛素被转移到另一个泛素结合酶E2上，同时，被选中的靶蛋白与第三个组分即靶蛋白泛素连接酶E3结合(图8—15A)。
E2然后将与其连接的泛素转移到靶蛋白上，并与靶蛋白赖氨酸残基(Lys)—NH2基团形成异肽键(isopeptidebond)，E2被释放。
选择什么样的蛋白质进行泛素化主要取决于E2和E3。
内源性抗原在胞内的降解A．泛素蛋白酶体降解途径；B．泛素化的内源性被28S免疫蛋白酶体降解成肽段。
单个连接的泛素残基尚不足以引起底物降解，活细胞中有一系列的泛素残基可加到前一个泛素赖氨酸残基上，形成泛素聚合链(polyUb)，这一过程受细胞活性的调控。
连接到降解蛋白质底物上的多聚泛素链可为蛋白酶体提供识别的信号，也是调控蛋白质降解的环节之一。
内源性抗原肽依据该途径实施降解，具体涉及两个作用环路。
其一是泛素与底物结合，然后在分解酶(deconjugatmg enzyme)DUB的作用下重新游离，已如上述；二是结合有调节复合物的28S免疫蛋白酶体，对带有泛素聚合链的内源性抗原肽实施降解，然后再回复到19S 调节复合物及20S蛋白酶体，构成第二个环路。
chx泛素化降解
CHX泛素化降解
CHX泛素化降解是一种蛋白质降解机制，其中CHX代表的是蛋白质合成抑制剂CHX （Cycloheximide）。
泛素化降解是一种重要的蛋白质降解途径，其中泛素是一种小的、高度保守的蛋白质，可以与目标蛋白质结合，引导其进入蛋白质降解途径。
泛素化降解途径依赖于泛素-蛋白酶体（proteasome）系统，该系统是一种细胞内蛋白质降解的重要途径。
CHX泛素化降解机制是指在蛋白质合成抑制剂CHX的作用下，蛋白质的降解途径从传统的泛素化依赖途径转变为非泛素化依赖途径。
这种降解机制通常发生在细胞应激状态下，如细胞感染、氧化应激等。
在这种状态下，细胞需要快速降解蛋白质以应对外部环境的挑战。
CHX泛素化降解机制的具体过程可能涉及多种蛋白质和信号通路的参与，但目前对其研究还不够深入。
然而，这一机制在细胞应激和疾病发生发展中的作用日益受到关注，有望为相关疾病的治疗提供新的思路和方法。
泛素蛋白酶体系统与内源性抗原
有 高效 、 高选 择 性 依 赖 ＡＴＰ的 胞 内降 解 蛋 白质 途 径 ， 且 蛋 白酶 体 能降 解 未折 叠 的蛋 白质 。ＵＰ 而 Ｓ具
有许 多种功 能 ， 文仅探 讨 ＵＰ 本 Ｓ与 内源性 抗 原的 关
系。
１ ＵＰＳ
性 抗 原 肽 的 转 运 ， 抗 原 肽 从 胞 质 进 入 内质 网 使 （ Ｒ） 并与 ＭＨＣ Ｉ Ｅ ， 类分 子结 合 。
泛 素化 （ｂｑ ｉｎ ｔ ｎ 是一 系列 特定酶 的催 化 ｕ ｉｕｔ ａｉ ） ｉ ｏ
下， 一个 或 多个 泛 素分 子通 过 共价 结合 的 方 式被 连
接 到 底物 蛋 白质分 子 上 。其机 理 如 下 ： 泛 素依 赖 ①
是 ＵＰ 主 要 降解 细 胞 内 ８ ～ ９ ％蛋 白质 。因此 ， Ｓ， Ｏ ０
Ａ ＴＰ 借 助 泛 素 活 化 酶 （ ｂｑ ｉｎａｔ ａｉｇ ｕ ｉｕｔ —ｃｉ ｔ ｉ ｖ ｎ
ｅ ｚｍｅ Ｅ１ 被 活化 ； 然后 活化泛 素被转 移 到连 接 ｎｙ ， ） ② 泛素 的酶 （ｂｑ ｉｎｃ ｎｕ ａｉｇｅ ｚｍｅ Ｅ ） 连 接 ｕ ｉｕｔ ｏ ｊｇ ｔ ｎ ｙ ， ２ ， ｉ ｎ 酶 有 几种 形 式 ； 通过 Ｅ３ ， 化泛 素加 到 蛋 白质 ③ 酶 活 底 物 ， ３酶 有数 千 种 ， 且 Ｅ Ｅ 而 ３是 很 特 异 的 催 化 蛋 白质底 物 。 Ｊ 白质 底 物被 泛 素化 后 打开 空 间结构 ［蛋 １ 成 为线性 蛋 白质 。
ＵＰ Ｓ还 涉 及清 除损 伤 、 旧蛋 白质 、 陈 炎症 ， 细胞 增殖 分 化 、 号转 导 、 胞周期 、 因的转 录调 控 、 信 细 基 免疫应 答 、 胞凋亡 、 细 癌等许 多种 类 的生物 学功 能［ 。 ６ ］
20s 26s 蛋白酶体
20s 26s 蛋白酶体20s和26s蛋白酶体蛋白酶体是细胞内的一种重要细胞器，它在维持细胞内蛋白质稳态、调控蛋白质降解和参与细胞应激响应等方面发挥着重要的作用。
其中，20s和26s蛋白酶体是两种常见的蛋白酶体类型。
本文将重点介绍这两种蛋白酶体的结构和功能。
20s蛋白酶体是一种由20个亚基组成的圆盘状复合物。
每个亚基含有4个不同的蛋白酶活性位点，可以参与蛋白质的降解。
20s蛋白酶体主要负责对已被泛素标记的蛋白质进行降解，这个过程称为泛素蛋白酶体通路。
泛素蛋白酶体通路对于细胞内蛋白质稳态的调控非常重要，它能够清除异常蛋白质、调节蛋白质浓度以及参与细胞周期的调控等。
同时，20s蛋白酶体还与一些重要的细胞信号转导通路相关，如NF-κB通路和p53通路等。
这些通路的正常激活和调控都需要20s蛋白酶体的参与。
与20s蛋白酶体相比，26s蛋白酶体是一种更加复杂的细胞器。
它由一个中央的20s蛋白酶体和两个19s蛋白酶体帽子组成。
19s蛋白酶体帽子具有识别和结合已被泛素标记的蛋白质的功能，可以将这些蛋白质引导到20s蛋白酶体进行降解。
26s蛋白酶体主要参与细胞质内蛋白质降解的过程，这个过程称为泛素-蛋白酶体系统。
泛素-蛋白酶体系统是细胞内最主要的蛋白质降解通路，它能够清除异常和老化蛋白质，维持细胞内蛋白质稳态。
此外，26s蛋白酶体还参与细胞应激响应、调控细胞周期以及细胞凋亡等重要生物学过程。
蛋白酶体在细胞内发挥着重要的功能，但是在一些疾病中也可出现异常。
例如，蛋白酶体功能障碍可能导致蛋白质聚集性疾病的发生，如阿尔茨海默病、帕金森病等。
此外，蛋白酶体在癌症的发生和发展中也发挥着重要的作用。
许多肿瘤细胞中的蛋白酶体功能紊乱，导致异常蛋白质的积累和细胞凋亡的抑制。
因此，蛋白酶体成为了研究和治疗疾病的重要靶点。
20s和26s蛋白酶体是细胞内的两种重要蛋白酶体类型。
它们在维持蛋白质稳态、调控蛋白质降解和参与细胞应激响应等方面发挥着重要的作用。
2 通过泛素蛋白酶体降解调节FOXO蛋白稳定性
通过泛素蛋白酶体降解调节FOXO蛋白稳定性摘要：叉头框O族（FOXO）蛋白是经历进化过程而保存的转录因子。
在人类中，它们属于由FOXO1,FOXO3a,FOXO4和FOXO6组成的蛋白家族。
越来越多的证据表明，FOXO蛋白通过在转录水平调控基因表达，起到抑制肿瘤的作用，如：抑制细胞周期、凋亡、DNA修复和抵抗氧化应激等。
在人类原代肿瘤和肿瘤细胞株中，包括Akt、IκB激酶（IKK）和ERK等在内的多种蛋白激酶的活化，导致FOXO蛋白磷酸化，并通过E3连接酶如SKP2、MDM2的介导而泛素化。
从而导致FOXO 蛋白被泛素蛋白酶体系统降解，从而失去或削弱了抗肿瘤功能，使细胞的转化、增值和生存更加便利。
因此，FOXO蛋白的泛素化和降解在肿瘤发生中起到关键的作用，并在癌症治疗方面表现出可利用的价值。
1.引文对于人类肿瘤谱中的大多数肿瘤而言，它们的“人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因”（PTEN）常常是突变或缺失的。
PTEN通过对抗磷酸肌醇3-激酶（PI3K）的作用，其主要功能表现为脂质磷酸酶。
PTEN的缺失导致质膜中磷脂酰肌醇(3,4,5)三羟甲基氨基甲烷磷酸盐（PIP3）水平的增加，从而导致蛋白激酶B（PKB或Akt）的活化。
Akt通过对下游一系列效应蛋白（包括FOXO转录因子）的活化或去活化的作用，对细胞存活起核心作用。
越来越多证据表明，FOXO蛋白通过调节基因表达（包括凋亡、抑制细胞周期、抵抗氧化应激、DNA修复等）而表现抑制肿瘤功能。
人类肿瘤细胞中PTEN缺失导致的Akt活化或更本质上的PI3K活化，导致FOXO 蛋白的磷酸化和抑制。
Akt磷酸化还诱导细胞核通过核孔复合体输出FOXO蛋白，此过程依赖14-3-3伴侣蛋白和输出受体——染色体区域维持蛋白1（出核因子1，核输出受体1，CRM1）。
因此，由于Akt介导的磷酸化和核输出，依赖核及转录的FOXO蛋白的抑制肿瘤的功能被废除（图1）。
泛素UPP
泛素连接酶
泛素连接酶（E3）可识别靶蛋白中特异性模体， 并催化泛素与E2脱离而与靶蛋白结合，目前已发现数 百种E3，其多样性表明整个系统中的底物特异性。因 为在选择底物的过程中，E3起关键作用，它直接或间 接通过辅助蛋白与底物发生联系。
26S 蛋白酶体
(1) 20S 核心颗粒:
由一 个七边形环组成的空心圆柱体 结构。外环是α亚单位组成，中环由 β亚单位组成。蛋白酶活性位置面向 β环内腔,可以通过一条α环表面的狭 窄内腔到达。桶状结构的任何一端都 可以和19S 相结合。 在20S 核心颗 粒中发现有蛋白酶体的酶解活性。
UPP 与囊性纤维病
囊性纤维化(CF) 是一种常见的先天性常染色体隐形异 常的多系统紊乱的遗传性疾病，会造成肺部一再感染和肠 道难以吸收营养素。其致病原因之一是囊性纤维化跨膜转 导调节因子(CFTR，一种氯离子通道)基因突变导致CFTR 不能正常到达细胞表面，而在内质网中沉积，并被UPP 降解。CFTR的减少导致细胞膜对部分离子的通透性降低 进而造成粘液分泌过多，而这些粘液不能自由流出呼吸管， 因而一再造成感染。
(2) 19S 亚复合体:
具有调控功能，可进一步分为2 个亚结构,即基 部和唇部。 基部与20S核心颗粒上的α环直接结 合，有6 个同源性的ATP 酶和3 个非ATP 酶活 性的亚单位，ATP 酶打开折叠蛋白质并将它们 送入20S 核心颗粒的活性部位进行作用；唇部亚 单位为非ATP 酶活性，与多泛素链结合 。
UPP 与脓毒症
脓毒症是严重烧伤、严重创伤及大手术后患者常见 的并发症，进一步发展可导致脓毒性休克和多器官功能障 碍综合症等，是临床危重病患者的主要死亡原因。 研究结果表明，脓毒症时骨骼肌蛋白降解增强有可能 不是由于溶酶体蛋白降解途径和钙依赖性途径被激活所致。 又发现，脓毒症患者骨骼肌的泛素mRNA水平比正常者增 加7倍多，而且蛋白酶体中的基因表达也增加。上述研究 结果提示，脓毒症时骨骼肌蛋白降解的增强是由于UPP的 上调表达的结果。
泛素-蛋白酶体系统与线粒体关系研究进展
泛素-蛋白酶体系统与线粒体关系研究进展窦忠霞;张晓梅;孟晓波【摘要】泛素-蛋白酶体系统(UPS)是真核细胞内特异性蛋白降解系统,参与多种生物学活动,包括细胞周期调控、信号转导、细胞凋亡、蛋白质转录及翻译等.UPS异常与人类许多恶性肿瘤、神经退行性病变、心血管疾病及糖尿病等疾病的发生、发展有关.UPS各组分已成为许多疾病的研究焦点.UPS与线粒体关系密切,不但参与线粒体蛋白质量控制、维持线粒体形态,而且直接介导线粒体自噬.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2015(021)023【总页数】3页(P4258-4260)【关键词】泛素-蛋白酶体系统;线粒体;细胞周期调控;信号转导;细胞凋亡【作者】窦忠霞;张晓梅;孟晓波【作者单位】内蒙古自治区人民医院儿科,呼和浩特010017;内蒙古自治区人民医院儿科,呼和浩特010017;内蒙古自治区人民医院儿科,呼和浩特010017【正文语种】中文【中图分类】R363;R34Apoptosis人体细胞中存在多种蛋白降解途径，研究最多的是溶酶体途径和泛素-蛋白酶体(ubiquitin-proteasome system，UPS)途径，其中溶酶体途径主要降解细胞内吞的胞外蛋白质，UPS主要降解胞内泛素标记的蛋白质。
UPS通过一系列酶促级联反应对细胞内一些半衰期短的调节蛋白和一些结构异常、错构或受损伤的蛋白进行泛素化，最终导致泛素化的蛋白质被蛋白酶体降解或发生功能改变。
该途径的异常与细胞内多种病理状态及许多疾病的发生、发展密切相关。
线粒体是细胞氧化供能中心，其形态结构、数量分布及代谢等均易受细胞内、外环境的影响而发生明显的变化。
而泛素连接酶的功能异常可直接造成线粒体功能异常。
现就UPS系统与线粒体关系的研究进展予以综述。
UPS由泛素、泛素活化酶、泛素结合酶、泛素连接酶、26S蛋白酶体及去泛素化酶等组成，单独的泛素没有任何生物学功能。
其发挥作用首先在腺苷三磷酸(adenosine triphosphate，ATP)供能的情况下被泛素活化酶激活；然后将其转移到泛素结合酶上，通过硫酯键与泛素结合酶活性位点的半胱氨酸相连；最后由泛素连接酶募集特异的底物和泛素结合酶，促使泛素从与泛素结合酶形成的硫酯中间产物转移到靶蛋白赖氨酸残基上，将底物泛素化[1]。
蛋白质质量控制中的筛选和降解机制
蛋白质质量控制中的筛选和降解机制蛋白质是生物体内的重要分子，对维持细胞功能和生物体正常生理活动起着关键作用。
然而，蛋白质的合成和折叠过程中常常会出现错误，产生不稳定或有毒的蛋白质。
为了维持细胞内环境的稳定和功能的正常运作，细胞发展了一系列筛选和降解机制，以清除异常蛋白质并维持蛋白质质量。
一、翻译后质量控制蛋白质的合成是通过翻译过程实现的。
在翻译的早期阶段，细胞通过质量控制机制筛选和识别有问题的蛋白质。
一种重要的质量控制机制是蛋白质后转录修饰。
在这个过程中，部分蛋白质会被特殊修饰，标记为需要降解的蛋白质。
这些标记可以是泛素、N-甲基化或其他修饰物，这些修饰物的存在诱导异常蛋白质与降解系统相互作用，从而被降解。
二、蛋白质折叠中的质量控制蛋白质的折叠过程对维持蛋白质质量至关重要。
在折叠的过程中，蛋白质会通过一系列的折叠、结构调整和修饰来达到其特定的构象。
然而，由于各种原因，蛋白质的折叠可能会失败，导致其形成不稳定或错误的构象。
为了避免这些异常蛋白质的积累，细胞发展了一系列质量控制机制来监测和修复折叠错误。
1. 分子伴侣分子伴侣是一类专门与蛋白质相互作用并在折叠过程中发挥重要作用的蛋白质。
它们可以通过与折叠中的蛋白质发生相互作用，辅助其正确折叠或修复错误的折叠。
分子伴侣可以通过与蛋白质的特定区域结合，提供正确的环境和支持，促进蛋白质的正确折叠。
2. 信号通路细胞还通过一系列信号通路来监测蛋白质折叠的质量。
当细胞检测到存在异常的、错误折叠的蛋白质时，会启动相关信号通路，引发一系列的反应。
例如，IRE1通路是一种重要的质量控制通路，它能够促使异常蛋白质的降解，并在需要时调节细胞应激反应。
三、异常蛋白质的降解尽管细胞发展了一系列质量控制机制来筛选和修复异常蛋白质，但仍然存在一些无法被修复的异常蛋白质。
为了避免这些异常蛋白质的积累，细胞还发展了蛋白质降解机制。
1. 泛素-蛋白酶体系统泛素-蛋白酶体系统是细胞中主要的蛋白质降解机制之一。
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泛素分子间不同的连 接方式 产生作用不同 的信号
El可以水解ATP,与泛素的羧基末端形成高能硫酯键而激活泛素
在真核生物中，这个激活反应由两步构成:
ATP和泛素起始形成泛素-腺苷酸中间物并释 放PPi
泛素-腺苷酸中间物与E1半胱氨酸残基发生反 应形成E1-Ub硫酯键
E1
• 仅有单一的E1 ，对靶蛋白无特异性
THE UBIQUITIN SYSTEM
NK 分享
泛素-蛋白酶体途径
• 真核生物细胞内蛋白质选择性 降解的重要途径
•
•
将蛋白共价连接上单个或多个范素分子
催化范素化的酶有：泛素活化酶（E1）， 泛素结合酶（E2），泛素蛋白质连接酶（E3）
•
由26S蛋白酶体识别和降解
Enzymatic reactions of the ubiquitin system
11S调节颗粒
19S调节颗粒
蛋白酶体抑制剂及其应用
最初的蛋白酶体抑制剂是钙蛋白酶抑制剂 I 和 II 的派生物， 它们不可逆地共价修饰具有催化活性的β亚基中的苏氨酸。
此类抑制剂特异性的不高，高浓度时抑制钙蛋白酶。相 比之下，实验室中最常用的抑制剂链霉菌属代谢物乳胞素则 表现为蛋白酶体的特异性抑制剂。
泛素
泛素是于1975年发现的 一种在真核生物细胞内 高度保守的多肽，由76 个氨基酸组成，分子量 约85 kD。泛素分子紧 密折叠成球形，5股混 合的R片层形成一个腔 样结构，内部对角线位 置有1个a螺旋。这个结 构称为泛素折叠。
Functionally relevant features of the Ub structure. The seven lysine residues are shown in red and labeled, while the L8–I44–V70 hydrophobic patch is shown in gold ball-andstick
Cyclosome or anaphase promoting complex (APC)
特异性地为含有destruction box的细胞周期蛋白进行泛 素化修饰。
Phosphoproteinubiquitin ligase complex
磷酸化底物后是使泛素连 接复合体更易对底物进行 泛素化。
以此，去泛素化酶参与调节多种生理过程，如长期记忆的 形成，细胞增殖，基因的沉默。
含有HECT结构域的E3s。 其C-末端含有一段大约350个氨基酸的区域与E6-AP(E6associated protein)的C-末端同源。
HECT E3s催化转硫醇反应将E2s中的泛素转移给HECT结构域内 的保守的半胱氨酸残基 。
HECT结构域的缺失不影响底物的结合，高度可变的N末端结构域 负责对底物的特异性识别和结合。
泛素化降解的信号
许多短周期蛋白通过磷酸化修饰作为进入泛素化降 解途径的信号。
通过研究短周期蛋白的结构，可以总结出短周 期蛋白一些结构上的特征，如：
•含PEST元件 （富含Pro、Glu、Ser、 Thr和S/TP序列，Cdk 和其他磷酸化酶的作用 位点） • N-end-rule-system • Destruction Box 已知的含该结构的细胞 周期调节蛋白的泛素 连接都由APC来催化
●
E3s(泛素连接酶)
底物识别（binds directly or indirectly）和催化 泛素转移(directly or indirectly, from a thiolester intermediate)
● ●
决定泛素化途径的底物的多样性和选择性
Possible mechanisms of ubiquitin transfer by different types of E3 enzymes.
多聚泛素分子的连接
泛素分子中的7个赖 氨酸残基：
K6 K29 K63 K11 K33 K27 K48
Functionally relevant features of the Ub structure. The seven lysine residues are shown in red and labeled, while the L8–I44–V70 hydrophobic patch is shown in gold ball-andstick
降解泛素化底物的一个ATP依赖型蛋白水解复合体。
26s蛋白酶体
26S蛋白酶体
20S核心蛋白酶(CP)
670 kD，蛋白酶解发生的 场所
19S调节颗粒(RP)
900kD ，识别并结合聚泛素 化底物，打开折叠再把它们转 运到核心颗粒
20S核心蛋白酶(CP)
4个7聚体蛋白环层（α1-7β1-7 β1-7 α1-7）
E3s的分类
不同类型的E3s之间没有同源性，目前发现有四种类型的E3： ● N-end rule E3 ● hect (homologous to E6APCterminus) domain family ● Cyclosome or anaphase promoting complex (APC) ● Phosphoprotein-ubiquitin ligase complex
拥有双甘氨酸残基的 SUMO，C-末端甘氨酸 通过硫酯键与E1激活酶 的半胱氨酸残基相连。 Ubc9是目前发现的唯一 一种E2结合酶，它可以 直接识别底物，从而最 终将SUMO通过异肽键 偶联到底物蛋白的赖氨 酸残基上。
SUMO 化修饰异常与许多人类重大疾病密切相关 ，如过 表达Ubc9促进乳腺癌细胞的生长及肿瘤的发生；在肺癌、 乳腺癌、前列腺癌、结肠-直肠癌和脑癌细胞中SUMO连 接酶E3(PIAS3)都存在不同程度的表达上调 。
蛋白酶体抑制剂应用于肿瘤，自体 免疫疾病，艾滋病，哮喘等的治疗。另 外，带有荧光基团的抑制剂也已经被开 发应用于特异性标记组装好的蛋白酶体 上的活性位点
去泛素化酶（DUBs）
• 泛素羧端水解酶 （UCHs） 水解去除和泛素C端连接的小肽。 • 泛素特异性加工酶 （UBPs） 参与去除和解聚蛋白质上的多聚泛素链，从而防止多聚素 在蛋白酶体的聚集 。 去泛素化酶通过去除和解聚多聚泛素化链促进蛋白的降解； 某些情况下，移除泛素分子又会使蛋白稳定，避免一些泛 素化修饰不完全或错误修饰的蛋白进入泛素化降解途径。
E2s都含有一个保守的大约150个氨基酸的核心结 构域，在结构域的中央是决定E2s活性的Cys残基，位 于蛋白表面浅的裂隙内,结构可能与E3s的识别、E2s 自身的活性以及底物识别有关。
●
部分E2对底物蛋白的作用是有特异性的，如参与 DNA修复的Ubc2/Rad6
●
这种特异性可能来自于E2s与特异性的E3s之间的 相互作用
N-end rule E3
E3α：大约200KD,识别并有特殊的结合N端序列由碱性氨基酸 或疏水氨基酸组成的蛋白的位点; 一些没有符合N端规则的N端氨基酸序列的蛋白底物， 可以结合在E3α假定的“body”位点。
பைடு நூலகம்
E3β：识别并结合N端氨基酸不带电、小侧链的蛋白。
HECT (homologous to E6-APCterminus) domain family
泛素
疏水核心和大量的氢键， 赋予泛素特殊的稳定性， 能够防止在结合和靶向 性降解循环中变性失活， 从而保证泛素循环的运 行。C末端第76位含有 一个泛素化必须的甘氨 酸。泛素与其它蛋白都 是通过C-未端第76位甘 氨酸来连接的。
Functionally relevant features of the Ub structure. The seven lysine residues are shown in red and labeled, while the L8–I44–V70 hydrophobic patch is shown in gold ball-andstick
经泛素-蛋白酶体途径降解的细胞蛋白：
• • • • 细胞表面受体 信号传导蛋白 转录因子 细胞周期调控的相关蛋白
故泛素-蛋白酶体系统参与细胞内多种代谢过程,包 括细胞表面受体的下调、细胞内信号转导、转录以 及细胞周期的调控，并与细胞凋亡、免疫应答以及 细胞的一些生理功能和病理状态有着密切的联系。
2004年10月6日，瑞典皇家科学院宣布，将2004年诺贝尔化 学奖授予以色列科学家阿龙· 切哈诺沃、阿夫拉姆· 赫什科和美 国科学家欧文· 罗斯(从左至右)，以表彰他们发现了泛素调节 的蛋白质降解。
• 大约1100个氨基酸，含有位置固定的保守的半
胱氨酸残基 • E1有2个亚型Ela和Elb ，是由同一个mRNA在 不同的起始位点翻译而成的，存在于细胞浆和 细胞核中
级联反应的第二步是泛素分子在E2s (泛素结合 酶 或 Ubcs)催化经过转硫醇反应从E1半胱氨酸残基 转移给E2s活化的半胱氨酸位点。
β环
含有胰蛋白酶、糜蛋白酶和谷氨酰样 肽水解活性。两个β 环β 活性蛋白酶位点。
1、β 2、β 5六
个亚基在它们的氨基端分别产生一个
α环
两个α亚基的氨基末端封住蛋白水解腔隙 的入口，通过移去并重排氨基端残基来 控制底物进入和产物排出。
19S调节颗粒(RP)
19S RP由一个圆筒状基部(Base)和一个盖子(Lid)组成
基部 连在CP的外表面，其中有6个 ATP酶，这些ATP酶的功能很 可能就是拆开底物，并调控底 物进入蛋白酶体的过程。 盖子 由8个亚基组成（Rpn3、5、6、7、9、 12、8、11）。Rpnll亚基作为蛋白酶体中 最保守的非ATP酶，是一个类似金属蛋白 酶的蛋白，具有去泛素化活性。
除了19S调节颗粒外，还存在另一种调节颗粒，即11S 颗粒；11S调节颗粒可以以类似于19S颗粒的方式与核 心颗粒结合；11S颗粒可能在降解外源肽（如病毒感染 后产生的肽段）上发挥作用。