从精准医学看结直肠癌诊断与治疗的未来
《Septin9甲基化在结直肠癌诊断及复发监测中的应用研究》
《Septin 9甲基化在结直肠癌诊断及复发监测中的应用研究》一、引言结直肠癌（CRC）是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居高不下。
早期诊断和有效监测对于结直肠癌患者的治疗和预后至关重要。
近年来，随着分子生物学和表观遗传学研究的深入，越来越多的生物标志物被用于结直肠癌的诊断和复发监测。
其中，Septin 9甲基化作为一种新兴的生物标志物，在结直肠癌的诊断及复发监测中显示出巨大的应用潜力。
本文旨在探讨Septin 9甲基化在结直肠癌诊断及复发监测中的应用研究。
二、Septin 9甲基化的研究背景Septin家族是一类参与细胞骨架形成和维持的GTP结合蛋白，其成员在细胞分裂、细胞极性、细胞迁移等过程中发挥重要作用。
近年来，研究发现Septin 9基因的甲基化与结直肠癌的发生、发展密切相关。
在正常组织中，Septin 9基因的表达水平相对较低，而在结直肠癌组织中，其甲基化程度升高，导致基因表达下调或沉默。
因此，Septin 9甲基化可作为结直肠癌的诊断和复发监测的潜在生物标志物。
三、Septin 9甲基化在结直肠癌诊断中的应用1. 诊断价值：通过对结直肠癌患者组织样本中Septin 9甲基化程度的检测，可以有效地鉴别肿瘤组织和正常组织。
研究表明，Septin 9甲基化在结直肠癌组织中的阳性率明显高于正常组织，具有较高的诊断价值。
2. 早期诊断：Septin 9甲基化可用于结直肠癌的早期诊断。
由于早期结直肠癌患者往往没有明显的临床症状，通过检测外周血或肠道脱落细胞中Septin 9甲基化的程度，有助于早期发现结直肠癌，为患者提供及时的治疗。
四、Septin 9甲基化在结直肠癌复发监测中的应用1. 监测复发：通过对结直肠癌患者术后组织样本中Septin 9甲基化程度的检测，可以有效地监测肿瘤的复发。
若术后Septin 9甲基化程度持续升高或重新出现，可能提示肿瘤复发，为患者提供及时的复治机会。
结直肠癌PPT演示课件
放化疗可能导致患者免疫功能下降 ，易感染，需加强抗感染治疗及免 疫支持治疗。
长期随访与康复指导
定期随访
结直肠癌患者术后需定期随访，包括体格检查、肿瘤标志物检测、影 像学检查等，以便及时发现复发或转移。
饮食指导
建议患者术后保持均衡饮食，增加蛋白质摄入，减少高脂肪食物摄入 ，多吃蔬菜水果，保持大便通畅。
放疗
利用高能射线照射肿瘤部位，破坏癌细胞的DNA，达到杀死 癌细胞的目的。放疗通常作为术前或术后的辅助治疗。
免疫治疗与靶向治疗进展
免疫治疗
通过激活患者自身的免疫系统来攻击癌细胞。例如，PD-1/PD-L1抑制剂可阻断 癌细胞对T细胞的抑制作用，增强T细胞的抗癌活性。
靶向治疗
针对癌细胞特定的分子靶点进行治疗。例如，EGFR抑制剂可阻断癌细胞生长所 需的信号通路，从而抑制肿瘤生长。
预后因素
生活质量和心理支持
肿瘤分要因素。
患者在治疗过程中可能出现各种并发 症和心理问题，需要关注患者的生活 质量和提供必要的心理支持。
生存期
早期结直肠癌患者经过规范治疗，5 年生存率可达90%以上；而晚期患者 5年生存率显著降低。
未来发展趋势及研究方向
精准医学
利用基因测序、生物标志物等技术，实现结 直肠癌的精准诊断和治疗。
免疫治疗
研究和开发针对结直肠癌的免疫治疗方法， 提高治疗效果和生存率。
人工智能辅助诊疗
应用人工智能技术，辅助医生进行结直肠癌 的诊断和治疗决策。
多学科协作模式的完善
加强多学科之间的协作和交流，提高结直肠 癌的综合治疗水平。
遗传综合征
某些遗传综合征如家族性腺瘤性息肉病（FAP）和林奇综 合征（Lynch syndrome）等可增加患结直肠癌的风险， 相关人群应加强监测和筛查。
2023 CSCO结直肠癌指南
2023 CSCO结直肠癌指南
根据2023年中国临床肿瘤学会（CSCO）的最新指南，以下是针对结直肠癌的一些重要指导原则和建议：
筛查和早期诊断
- 对于高风险人群，建议进行定期筛查，包括肠镜检查和粪便DNA检测。
- 结直肠镜检查是最常用的筛查方法，能够直接观察肠道粘膜的病变情况。
- 对于早期诊断，应充分利用影像学技术（如CT扫描）和肿瘤标志物检测。
分期和治疗选择
- 结直肠癌的分期是治疗决策的关键因素之一，需要准确评估肿瘤的深浸病变和淋巴结转移情况。
- 手术切除仍然是根治结直肠癌的主要手段，但需要考虑术前辅助治疗（如放疗或化疗）的可行性。
- 对于晚期或转移性结直肠癌，靶向治疗和免疫治疗是重要的治疗选择。
- 进行个体化治疗时需要综合考虑患者的肿瘤特征、身体状况以及治疗风险和益处。
近期发展和研究方向
- 新的药物、治疗方法和策略的研究仍在不断进行中，其中包括靶向药物的精准匹配和新型免疫治疗的应用。
- 早期诊断技术的改进和精准医学的发展有望进一步提高结直肠癌的治疗效果和生存率。
- 结直肠癌的预防和个性化治疗将成为未来研究的重要方向。
以上是2023年CSCO结直肠癌指南的一些要点和建议，旨在为医生和患者提供指导和参考，帮助提高结直肠癌的筛查、诊断和治疗水平。
参考文献：。
结直肠癌的中西医结合治疗现状与不足
通信作者简介：霍介格，主任中医师㊁教授㊁博士生导师，江苏省中西医结合医院肿瘤科主任，江苏省名中医，江苏省中医领军人才，江苏省卫生拔尖人才，江苏省优秀中医临床人才，江苏省老中医药专家学术经验继承指导老师，江苏省 ３３３ 高层次人才培养对象（第二层次），中国中医科学院中青年名中医㊂兼任世界中医药联合会肿瘤精准医学专业委员会副会长，江苏省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会副秘书长，江苏省中西医结合学会肿瘤专业委员会副主任委员，江苏省中医药学会放疗专业委员会副主任委员，南京市中医药学会肿瘤专业委员会副主任委员等㊂近５年获得国家自然科学基金㊁江苏省科技厅重点研发计划（社会发展）㊁江苏省自然基金等省部级课题１０余项㊂㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀我国结直肠癌发病率㊁病死率高，目前的治疗手段以手术治疗㊁放化疗㊁分子靶向治疗㊁免疫治疗及综合治疗为主㊂中医药治疗在防治癌前病变，减轻放化疗的不良反应，延缓复发转移，缓解症状，提高患者生活质量及延长生存期均有一定的优势㊂该文对近年来中西医结合治疗结直肠癌的研究进展及热点问题进行论述，以期裨益于临床㊂ʌ关键词ɔ㊀中西医结合；㊀结直肠癌；㊀治疗；㊀研究进展ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－４１３６．２０２１．０２．００４文章编号：１６７４－４１３６（２０２１）０２－０１１７－０５ＣｕｒｒｅｎｔｓｉｔｕａｔｉｏｎａｎｄｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅａｎｄｗｅｓｔｅｒｎｍｅｄｉｃｉｎｅｉｎｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ㊀ＨＵＭｉａｏ１，ＬＩＬｉｎｇｃｈａｎｇ２，ＨＵＯＪｉｅｇｅ２．（１．ＴｈｅＴｈｉｒｄＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，ＮａｎｊｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎａｎｊｉｎｇ２１００２３，Ｃｈｉｎａ；２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＩｎｔｅｇｒａｔｅｄＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅａｎｄＷｅｓｔｅｒｎＭｅｄｉｃｉｎｅＮａｎｊｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎａｎｊｉｎｇ２１００２８，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＨＵＯＪｉｅｇｅ，Ｅｍａｉｌ：ｈｕｏｊｉｅｇｅ＠ｊｓａｔｃｍ．ｃｏｍʌＡｂｓｔｒａｃｔɔ㊀ＴｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅａｎｄｍｏｒｔａｌｉｔｙｒａｔｅｏｆｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｉｎＣｈｉｎａａｒｅｈｉｇｈ，ａｎｄｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｍｅｔｈｏｄｓｏｆｗｅｓｔｅｒｎｍｅｄｉｃｉｎｅａｒｅｍａｉｎｌｙｓｕｒｇｉｃａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙａｎｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ｍｏｌｅｃｕｌａｒｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ，ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙａｎｄｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｔｈｅｒａｐｙ．ＴＣＭｔｒｅａｔｍｅｎｔｈａｓｃｅｒｔａｉｎａｄｖａｎｔａｇｅｓｉｎｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐｒｅｃａｎｃｅｒｏｕｓｌｅｓｉｏｎｓ，ｒｅｄｕｃｉｎｇｔｈｅａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓｏｆｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙａｎｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ｄｅｌａｙｉｎｇｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，ｒｅｌｉｅｖｉｎｇｓｙｍｐｔｏｍｓ，ｉｍｐｒｏｖｉｎｇｔｈｅｑｕａｌｉｔｙｏｆｌｉｆｅａｎｄｐｒｏｌｏｎｇｉｎｇｔｈｅｓｕｒｖｉｖａｌｐｅｒｉｏｄ．Ｉｎｔｈｉｓｐａｐｅｒ，ｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓａｎｄｈｏｔｉｓｓｕｅｓｏｆｉｎｔｅｇｒａｔｅｄｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅａｎｄｗｅｓｔｅｒｎｍｅｄｉｃｉｎｅｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓｗｅｒｅｂｒｉｅｆｌｙｒｅｖｉｅｗｅｄ，ｉｎｏｒｄｅｒｔｏｂｅｂｅｎｅｆｉｃｉａｌｔｏｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅ．ʌＫｅｙｗｏｒｄｓɔ㊀ＩｎｔｅｇｒａｔｅｄｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅａｎｄｗｅｓｔｅｒｎｍｅｄｉｃｉｎｅ；㊀Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ；㊀Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ；㊀Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓ㊀㊀在我国，结直肠癌居恶性肿瘤第３位，死亡率第５位［１］，近年来，发病更趋年轻化㊂病因尚不明确，高龄㊁高脂饮食㊁肥胖㊁吸烟㊁家族性息肉病㊁慢性炎症性肠病等被认为是高危因素［２］㊂目前的结直肠癌治疗主要包括手术治疗㊁放化疗㊁分子靶向治疗㊁免疫治疗及综合治疗等，特别是肿瘤的免疫治疗成为一大热点㊂应用于结直肠癌的免疫治疗包括单药抗ＰＤ⁃１单抗或者联合抗ＣＴＬＡ⁃４单抗的双抗免疫疗法，可使得晚期大肠癌的总体生存期（ｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ，ＯＳ）从４ １个月延长至６ ０个月［３］㊂但仍面临不良反应突出㊁中位生存时间有限等困境㊂中医药在结直肠癌防治中取得了一些进展，特别在防治癌前病变㊁联合西医减毒增效㊁延长晚期肠癌患者生存期等方面有一定的优势㊂１ 中医对结直肠癌的认识１ １㊀对病因病机的认识结直肠癌归属于中医 癌病 范畴，与历代文献中的 积聚 ㊁ 肠覃 ㊁ 脏毒 ㊁ 锁肛痔 等疾病相对应［４］，由正气亏虚㊁六淫邪毒侵袭㊁饮食失调及情志内伤所诱发，导致湿热㊁瘀毒下注肠道，大肠传导失司，发为本病，病位在肠，与脾㊁胃㊁肝㊁肾关系密切，病性属本虚标实㊂１ ２㊀证候及其生物学基础的研究１ ２ １㊀证候认识㊀目前对于大肠癌的辨证分型标准未形成统一结论，诸多医家根据自己的临床经验或文献研究来辨证分型，其中以气血两虚证最多见，其次是瘀毒蕴结证㊁脾肾两虚证［５］㊂我们前期曾从３８３篇论文中收集中医治疗大肠癌确诊病例４５４３例，对３２种证型进行分类㊁归纳㊁分析比较中医证型的构成比及其差异，结果发现大肠癌常见中医证型依次是脾气虚弱型㊁湿热内蕴型㊁气血两虚型㊁肝肾阴虚型㊁气滞血瘀型和脾肾阳虚型［６］㊂根据多年临床经验，我们将大肠癌分型提炼为以下４个核心证型，湿热蕴结㊁瘀毒内阻㊁脾气亏虚㊁肝肾阴虚（或阴虚内热），更便于临床实践，临证辨治时可资参考［７］㊂１ ２ ２㊀证候生物学基础㊀肠癌的证候研究是近年的热点，组学技术的进步为该研究提供了方法学的支持，不少学者借助代谢组学㊁基因组学及蛋白组学等方法进行了初步的探索㊂Ｈｕ等［８］通过气相色谱⁃质谱等辅助工具检测，发现术后肠癌不同证型的代谢谱可分别成簇，利用代谢组学可能解释肠癌的中医证候分类㊂许仲宁等［９］采用二分类Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析基因突变情况与证素的相关性，发现晚期大肠癌患者ＫＲＡＳ野生型与肝郁呈显著负相关，ＫＲＡＳ突变型与肝郁呈正相关，ＢＲＡＦ㊁ＮＲＡＳ突变与否与中医证素无直接相关性㊂Ｗａｎｇ等［１０］发现辨证为不同证型的大肠癌患者血液流变学具有统计学差异， 虚证 患者血中的ＣＤ＋３，ＣＤ＋４和ＮＫ细胞的水平较低，并且Ｔｈ１／Ｔｈ２，ＣＤ＋４／ＣＤ＋８和Ｔｃ１／Ｔｃ２的比率较低但ＣＤ＋８含量较高（所有Ｐ＜０ ０５）㊂周利红等［１１］采用免疫组织化学技术，发现大肠癌血瘀证患者肿瘤血管ＣＤ３４㊁ＨＩＦ⁃１α和ＶＥＧＦ的阳性表达明显高于非血瘀证患者，提示大肠癌血瘀证与肿瘤血管新生密切相关㊂徐露［１２］通过肠癌患者粪便ＤＮＡ测序，发现气滞血瘀证㊁脾虚湿阻证以及气血亏虚证患者较脾虚气滞证㊁气滞湿阻证患者的肠道菌群多样性更高，菌群结构更为复杂，致使肠癌脾虚湿阻证型的发生㊂此外，季青等［１３］发现ＫＮＧ１，ＨＢＡ２等蛋白可能是大肠癌和肝癌 异病同证 的物质基础之一，证候的生物学基础研究使得临床的 同病异治 以及 异病同治 有了更加坚固的基础支持［１４］，同时也为临床辨证提供了客观的依据㊂１ ２ ３㊀证候动态演变规律㊀肠癌的证候是动态变化的，手术前后，放化疗前后等，其主要证候都会发生变化㊂我们通过临床观察发现，化疗对肠癌患者的证型会产生影响，化疗前大肠癌患者以实证为主，化疗后变为以虚症为主㊂如对于肠癌术后化疗患者，化疗前最常见的中医证型为湿热蕴结证，依次为脾虚气滞证㊁肝肾阴虚证㊁气血两虚证㊁脾肾阳虚证㊁瘀毒内阻证，而在化疗后患者的证型变化在第３周期化疗时增加最为明显，气血两虚证㊁脾肾阳虚证和肝肾阴虚证也较前增加㊂另外发现肠癌的证候与病情的发展也具有一定的关联，研究发现临床分期从Ⅱ Ⅳ期，中医证型有着由实转虚的趋势［１５］㊂王萧萧等［１６］通过对７８０例患者化疗前后的证型分析得出同样的结论，发现接受化疗会使患者中医证型发生变化，主要是脾虚证和阴虚证病例增加㊂以上研究可见，证候与病理类型㊁临床分期及治疗方法等因素有着密切联系㊂２㊀治则治法研究２ １㊀治则研究对于结直肠癌的治法，各医家临证见解不同㊂有学者认为肠癌是一种慢性消耗性疾病，气血极度消耗，脾肝肾亏虚，气血乏源，治以调补气血阴阳，强调 扶正 在结直肠癌治疗中的作用［１７］㊂而国医大师周仲瑛则提出癌毒观点，认为癌毒是大肠癌发生㊁发展的关键，贯穿疾病始终，临证强调若机体可以耐受，则驱邪为第一要务，以抗癌解毒为辨病之法［１８］㊂我们认为大肠癌的发病是一个复杂过程，或先有脾虚，后生实邪，或先有邪侵，脾胃受戕，脾虚总是其中的一个重要病理因素［１９］㊂而对于一些中晚期大肠癌患者，病程迁延日久，往往是虚实夹杂，正虚邪盛，因此，健脾总是第一要义，兼顾瘀毒并治，可采用 攻补互寓 之法，补消同施㊁标本兼顾㊂２ ２㊀治法研究目前大肠癌的治法仍集中在健脾化湿㊁清热解毒㊁化痰散结㊁凉血消瘀等，如孙波等［２０］基于四君子汤，观察到健脾益气法联合化疗治疗中晚期大肠癌具有稳定肿瘤㊁提高患者生存质量和改善免疫功能的明确作用㊂周仲瑛治疗大肠癌，以抗癌解毒为辨病之法，辅以行气解郁㊁消痰散结㊁活血化瘀㊁搜剔通络，尤为注重清热化浊法的应用［１８］㊂我们认为，中晚期大肠癌往往虚实夹杂，应抓住脾虚瘀毒互结的核心病证特点予以健脾化湿㊁活血解毒，宜用补气健脾药，首推人参和黄芪，因人参善补五脏之气，守而不走；黄芪补气善走肌表，走而不守㊂两药相配，一走一守，动静相合，相得益彰㊂此外，炒白术㊁当归㊁茯苓㊁薏苡仁㊁山药等扶正之品均可随证加入㊂治法上，应特别强调调畅腑气，复其通降，指出大肠为六腑之一，司传导之职，具有 传化物而不藏，以通为用，以降为和 的生理特点，在治疗上应 通补兼顾不宜滞 ㊂湿㊁毒㊁瘀等实邪结阻肠道，腑气不利，因而在治疗本病上有别于其他脏器的肿瘤， 宜通勿壅，忌投峻猛，缓缓图之，以平为期 ㊂另外，我们前期的研究显示，伍以风药治疗大肠癌，在通有形之积㊁散无形之聚㊁疏情志之郁方面有着较好的疗效［２１］㊂３㊀中西医结合治疗探索３ １㊀在癌前病变及早期结直肠癌中的防治研究常见的与肠癌发生密切相关的癌前病变，包括腺瘤㊁腺瘤病，以及炎症性肠病相关的异型增生等，中药对此有一定的优势㊂研究发现，中药活性成分黄芩素㊁和厚朴酚㊁苦参碱等可以调控大肠癌核转录因子通路㊁抑制大肠癌细胞增殖㊁促进大肠癌细胞凋亡等［２２］㊂不少学者从基础及临床研究证实中药复方或可减缓癌前病变：顾培青等［２３］研究表明 清肠化湿方 可改善溃疡性结肠炎大鼠的炎症，可能与激活ＰＰＡＲ⁃γ信号有关；加味柴芍六君颗粒可能通过调整肠道菌群及促使体内促炎因子分泌增加㊁抑制抑炎因子水平下降，有效治疗溃疡性结肠炎等［２４］，王倩倩等［２５］发现中药干预可降低内镜术后早期大肠癌再发率㊂Ｌｉ等［２６］通过文献分析中草药在肠癌中的潜在治疗靶点，发现具有抗炎特性的草药可用于大肠癌进展的早期阶段，以早期预防，减少大肠癌的炎症症状，甚至减少肿瘤的形成㊂３ ２㊀联合西医治疗减毒增效的研究３ ２ １㊀增强化疗㊁分子靶向药物的疗效㊀虽然肠癌的治疗手段多元化，但几乎所有的结直肠癌患者最终都会产生多药耐药，这也是导致大肠癌高死亡率的重要原因㊂因此，探索中医药对化疗㊁分子靶向治疗等的增敏㊁逆转大肠癌耐药极为必要㊂已有研究证实中药单体可通过影响ＡＴＰ结合盒转运蛋白的表达㊁调节相关酶系统的活性㊁促进细胞凋亡㊁诱导细胞自噬等途径逆转大肠癌耐药［２７］，从而增强化疗及分子靶向药物的治疗效果㊂另一项临床研究发现，半夏泻心汤联合化疗可显著延长Ⅲ期结肠癌患者的ＤＦＳ，试验组的平均ＤＦＳ和中位数ＤＦＳ与单纯化疗组有显著差异（试验组为２２ ４和２４ ０个月，对照组为１３ ９和１５ ０个月，Ｐ＜０ ０５）［２８］㊂３ ２ ２㊀减轻放化疗的毒副反应㊀放㊁化疗的主要毒副反应常有周围神经病变㊁化疗相关性腹泻㊁放射性肠炎等，中医药在治疗化疗不良反应方面取得一定的进展㊂①化疗相关性周围神经病变：化疗药物，尤其是铂类抗肿瘤药物，最常见的不良反应就是周围神经毒性（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ，ＣＩＰＮ），表现为手足末梢麻木㊁疼痛及感觉异常等，目前西药尚无有效的治疗方法㊂我们提出了从 血痹 诊治的观点，常采用黄芪桂枝五物汤㊁当归四逆汤等治疗㊂基础研究提示黄芪桂枝五物汤可能通过下调背根神经节细胞中ＯＣＴ２的表达，减少铂摄入，促进铂泵出，发挥预防慢性外周神经毒性的作用［２９］，而当归四逆汤对周围神经病变的预防，机制可能与当归四逆汤使ＣＩＰＮ大鼠Ｌ２ ４脊髓ＮＲ２ＢｍＲＮＡ水平下降有关［３０］㊂另外，针灸在治疗周围神经病变方面优势显著［３１］㊂②化疗相关性腹泻：ＰＨＹ９０６是在黄芩汤基础上研发的一种中草药制剂，研究发现ＰＨＹ９０６可降低化疗相关性腹泻的总体发生率［３２］㊂一项就中医药防治化疗相关性腹泻的临床随机对照研究Ｍｅｔａ分析，发现中医药可降低化疗相关性腹泻的发生率，疗效显著，并可明显改善患者生存质量，且指出治疗腹泻方法并不局限于中药汤剂口服，还包括了针刺㊁艾灸㊁中药外敷治疗等［３３］㊂③放射性肠炎：放射性肠炎是肠癌患者经放射治疗后常见的并发症，严重影响患者的生存质量，临床需在辨证论治的基础上，依据疾病的不同阶段分而治之，应本着 虚则补之，实则泻之 的基本原则［３４］㊂柳雯等［３５］观察复方黄藤合剂对急性放射性肠炎的预防作用，研究显示与对照组比较，口服中药复方合剂组放射性肠炎的发生时间明显推后（Ｐ＜０ ０５），Ⅰ级以下放射性肠炎的发生率明显增高，Ⅱ级以上放射性肠炎的发生率明显降低（Ｐ＜０ ０５），表明复方黄藤合剂能够有效预防和降低急性放射性肠炎的发生，为放射性肠炎的防治开辟了新思路㊁新方法㊂除内服中药以外，中药灌肠目前被认为是治疗放射性直肠炎的有效方案，治疗后不仅能够改善患者临床症状，还能显著提高肿瘤患者生存质量［３６］㊂此外，针灸㊁中药热熨㊁耳穴压豆等疗法同样发挥了一定的疗效㊂采用中医药治疗放射性肠炎可明显提高临床疗效，有利于缓解患者腹痛㊁腹泻㊁便血等不适症状㊂４㊀中医药在晚期肠癌中的作用对于中晚期的结直肠癌，中医药也有其特色优势㊂余榕键［３７］回顾分析１１５例化疗联合中药祛瘀解毒方治疗大肠癌肝转移患者时发现，中西医结合治疗可延长患者的生存期㊁提高生存率，改善预后㊂阮啸锋等［３８］发现中药能显著延长晚期左半结肠癌的总生存期，提高生存率㊂左谦［３９］研究晚期大肠癌肝转移患者回顾性队列分析，显示接受较长时间中医药治疗患者在ＯＳ上获益更大，接受６个月以上中医药治疗的患者中位ＯＳ为２６ １３个月，显著优于对照组的１４ ６７个月，并且差异具有统计学意义（Ｐ＜０ ０１），这也提示中医药使用时间长短对晚期肠癌患者疗效的差异性㊂５㊀不足与展望中医药在改善患者症状㊁提高机体免疫力，预防肿瘤的复发和转移等方面发挥重要作用［４０］，但仍然存在一些不足之处：①中医药辨证论治证型的分散，分型标准及名称不统一，缺乏统一的认识，也为临床诊疗及研究带来困难；对于证侯的变化，如不同的临床分期，手术㊁放化疗㊁分子靶向治疗及免疫治疗都会带来证候上的影响，该方面已有探索但研究尚不够深入；中医证候的生物学基础和标志物的研究不多，需要从微观的角度解释中医辨证论治的科学性，继而将之运用于临床；②目前中药干预大肠癌的临床研究仍然存在样本量较少㊁缺乏双盲对照㊁质量控制不佳等问题，临床试验质量不高，且大多数为重复性试验，缺少创新与突破；③对于中医临床疗效的评价，结局指标仍多局限于患者的主观感受或某些症状，而不是客观评价的指标；④临床关于中医药治疗结直肠癌增效减毒以及中药和西药相互作用方面，在中药单体层面的研究较为深入，而对复方中药的机理研究略表浅，无法全面解释复方中药治疗肠癌的机制㊂将来需要制定肠癌共识性的辨证分型标准，在此基础上开展证候的生物学基础研究，使证候具有更好的可辨识度；规范开展中药防治大肠癌的临床试验，注重开展多中心㊁大样本㊁随机对照或队列研究；制订大肠癌相关的一些临床诊疗指南或专家共识，更好为临床提供指导；引入系统生物学的方法，如多组学技术等，进一步深入开展中医药治疗肠癌机理的研究，以阐明中医药治疗大肠癌分子机制，才能更好地发挥中医药治疗大肠癌的优势㊂参考文献：［１］㊀中华人民共和国国家卫生健康委员会医政管理局，中华医学会肿瘤等分会．中国结直肠癌诊疗规范（２０２０年版）［Ｊ］．中国实用外科杂志，２０２０，４０（６）：６０１⁃６２５．［２］㊀ＭａｕｒｉＧ，Ｓａｒｔｏｒｅ⁃ＢｉａｎｃｈｉＡ，ＲｕｓｓｏＡＧ，ｅｔａｌ．Ｅａｒｌｙ⁃ｏｎｓｅｔｃｏｌｏｒ⁃ｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｉｎｙｏｕｎｇｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ［Ｊ］．ＭｏｌＯｎｃｏｌ，２０１９，１３（２）：１０９⁃１３１．［３］㊀ＣｈｅｎＥＸ，ＪｏｎｋｅｒＤＪ，ＫｅｎｎｅｃｋｅＨＦ，ｅｔａｌ．ＣＣＴＧＣＯ．２６ｔｒｉａｌ：ＡｐｈａｓｅＩＩｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｓｔｕｄｙｏｆｄｕｒｖａｌｕｍａｂ（Ｄ）ｐｌｕｓｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ（Ｔ）ａｎｄｂｅｓｔｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅｃａｒｅ（ＢＳＣ）ｖｅｒｓｕｓＢＳＣａｌｏｎｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓ（ｐｔｓ）ｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｒｃｉｎｏｍａ（ｒＣＲＣ）［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，２０１９，３７（４）：４８１．［４］㊀张振华，杨一玖，花宝金．花宝金运用半夏泻心汤治疗结肠癌经验［Ｊ］．中华中医药杂志，２０２０，３５（１２）：６１３５⁃６１３７．［５］㊀王振祥，李志刚．大肠癌的中医证型及理法方药规律研究［Ｊ］．中国中医药现代远程教育，２０１９，１７（９）：４１⁃４３．［６］㊀安振涛，苏克雷，王小宁，等．大肠癌中医证型分类研究［Ｊ］．长春中医药大学学报，２０１４，３０（０６）：１１０８⁃１１１０．［７］㊀蒋倩，霍介格，王小宁．大肠癌证候分布特征及生物学基础研究进展［Ｊ］．中国医药导报，２０１５，１２（１７）：２８⁃３０，３４．［８］㊀ＨＵＸＱ，ＷＥＩＢ，ＳＯＮＧＹＮ，ｅｔａｌ．ＰｌａｓｍａｍｅｔａｂｏｌｉｃｐｒｏｆｉｌｉｎｇｏｎｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｄｉｆｆｅｒｅｎｔｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅｓｙｎｄｒｏｍｅｓ［Ｊ］．ＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙＴｈｅｒＭｅｄｉ，２０１８，３６：１４⁃１９．［９］㊀许仲宁，杨宇飞．晚期大肠癌患者中医证素与ＫＲＡＳ㊁ＢＲＡＦ㊁ＮＲＡＳ基因突变情况的相关性研究［Ｊ］．中国中西医结合杂志，２０１６，３６（１２）：１４４５⁃１４４８．［１０］㊀ＷａｎｇＣＹ，ＤｉｎｇＨＺ，ＴａｎｇＸ，ｅｔａｌ．Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆｉｍ⁃ｍｕｎｅｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｈｅｍｏｒｈｅｏｌｏｇｉｃａｌａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｉｎｃｏｌｏ⁃ｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｄｉｆｆｅｒｅｎｔｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅｓｙｎｄｒｏｍｅｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＢｉｏｍａｒｋ，２０１８，２１（３）：７０１⁃７１０．［１１］㊀周利红，王婷，韩植芬，等．大肠癌血瘀证与非血瘀证患者肿瘤组织血管新生标记物㊁ＨＩＦ⁃１α和ＶＥＧＦ表达的差异性［Ｊ］．上海中医药杂志，２０１９，５３（１０）：２８⁃３２．［１２］㊀徐露．结直肠癌患者肠道菌群与中医证型相关性研究及免疫相关机制探讨［Ｄ］．浙江中医药大学，２０２０．［１３］㊀季青，陆奕宇，宋雅楠，等．基于ｉＴＲＡＱ蛋白组学技术的大肠癌和肝癌术后肝肾阴虚证血浆差异表达蛋白的研究［Ｊ］．中华中医药杂志，２０１７，３２（６）：２６２６⁃２６３０．［１４］㊀ＪｉＱ，ＬｕｏＹＱ，ＷａｎｇＷＨ，ｅｔａｌ．ＲｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅｓｙｎｄｒｏｍｅｓｉｎｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＪＩｎｔｅｇｒａＭｅｄ，２０１６，１４（１）：１２⁃２１．［１５］㊀李丹．大肠癌化疗前后中医证型演变研究［Ｄ］．南京中医药大学，２０２０．［１６］㊀王萧萧，舒静娜，林胜友．化疗对大肠癌中医证候影响的研究［Ｊ］．中华中医药学刊，２０１３，３１（１）：３３⁃３５．［１７］㊀张海山，郑红刚，花宝金．朴炳奎教授益气养阴法辨治大肠癌思路［Ｊ］．中医药学报，２０２０，４８（９）：５８⁃６０．［１８］㊀张锡磊，霍介格．周仲瑛教授从脾虚胃弱㊁湿热浊瘀论治大肠癌经验［Ｊ］．南京中医药大学学报，２０１７，３３（５）：５２９⁃５３１．［１９］㊀王小宁，霍介格．中医治疗大肠癌的思路与方法探讨［Ｊ］．中国中医基础医学杂志，２００７，１３（９）：６８１⁃６８２．［２０］㊀孙波，王志敏，沈静，等．健脾益气法联合化疗治疗晚期大肠癌临床观察［Ｊ］．辽宁中医杂志，２０１５，４２（３）：５１８⁃５２１．［２１］㊀曹雯，霍介格，李灵常．霍介格教授运用风药治疗大肠癌经验［Ｊ］．中医药学报，２０２０，４８（５）：４９⁃５１．［２２］㊀杨燕青，李瑛，李琦．大肠癌癌前疾病中医研究进展［Ｊ］．四川中医，２０１８，３６（１）：２１４⁃２１９．［２３］㊀顾培青，沈洪，朱磊，等．清肠化湿方对溃疡性结肠炎大鼠结肠组织ＰＰＡＲ⁃γ，ＮＦ⁃κＢ及ＭＵＣ２，ＴＦＦ３的影响［Ｊ］．中国实验方剂学杂志，２０１７，２３（３）：７９⁃８５．［２４］㊀李哮天，李桂贤，郑超伟，等．加味柴芍六君颗粒调节溃疡性结肠炎肠道微生态的作用及机制［Ｊ］．辽宁中医杂志，２０１６，４３（１２）：２５６９⁃２５７１．［２５］㊀王倩倩，周汝杨，张小琴．早期大肠癌内镜治疗５年生存情况及中药干预作用研究［Ｊ］．中国中医药信息杂志，２０１９，２６（２）：３５⁃３７．［２６］㊀ＬｉＷＤ，ＬｉＣＳ，ＺｈｅｎｇＨＧ，ｅｔａｌ．ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓｏｆＴｒａｄｉ⁃ｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅｆｏｒｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＪＴｒａｄｉｔＣｈｉｎＭｅｄ，２０１６，３６（２）：２４３⁃２４９．［２７］㊀徐凇．中药单体逆转大肠癌多药耐药的研究进展［Ｊ］．中成药，２０１８，４０（１２）：２７２８⁃２７３１．［２８］㊀ＬｉＫ，ＸｕＧＺ，ＬｉｕＣ，ｅｔａｌ．ＥｆｆｅｃｔｏｆａｍｏｄｉｆｉｅｄＢａｎｘｉａＸｉｅｘｉｎｄｅｃｏｃｔｉｏｎｐｌｕｓｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｏｎｓｔａｇｅⅢｃｏｌｏｎｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＪＴｒａｄｉｔＣｈｉｎＭｅｄ，２０１９，３９（２）：２５１⁃２５７．［２９］㊀魏国利，顾展丞，李灵常，等．黄芪桂枝五物汤减少铂蓄积预防奥沙利铂慢性外周神经毒性机制研究［Ｊ］．世界科学技术⁃中医药现代化，２０１９，２１（７）：１４６７⁃１４７３．［３０］㊀胡莹，霍介格，曹鹏，等．当归四逆汤防治奥沙利铂致慢性周围神经病变［Ｊ］．中国实验方剂学杂志，２０１３，１９（２０）：２５５⁃２５８．［３１］㊀ＨｓｉｅｈＹＬ，ＣｈｏｕＬＷ，ＨｏｎｇＳＦ，ｅｔａｌ．Ｌａｓｅｒａｃｕｐｕｎｃｔｕｒｅａｔｔｅｎｕ⁃ａｔｅｓｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｎｅｕｒｏｐａｔｈｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｃａｎｃｅｒ：ａｐｉｌｏｔｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｃｏｈｏｒｔｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ａｃｕ⁃ｐｕｎｃｔｉｎＭｅｄ，２０１６，３４（５）：３９８⁃４０５．［３２］㊀ＫｕｍｍａｒＳ，ＣｏｐｕｒＭＳ，ＲｏｓｅＭ，ｅｔａｌ．ＡＰｈａｓｅＩＳｔｕｄｙｏｆｔｈｅＣｈｉｎｅｓｅＨｅｒｂａｌＭｅｄｉｃｉｎｅＰＨＹ９０６ａｓａＭｏｄｕｌａｔｏｒｏｆＩｒｉｎｏｔｅｃａｎ⁃ｂａｓｅｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡｄｖａｎｃｅｄＣｏｌｏｒｅｃｔａｌＣａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＣｌｉｎｉｃａｌＣｏｌｏｒｅｃｔａｌＣａｎｃｅｒ，２０１１，１０（２）：８５⁃９６．［３３］㊀覃琬婷．中医药防治化疗相关性腹泻的Ｍｅｔａ分析［Ｄ］．成都中医药大学，２０２０．［３４］㊀吴勇俊，安佰平，何秀云，等．中医药治疗放射性直肠炎的临床进展［Ｊ］．四川中医，２０２０，３８（７）：２１８⁃２２１．［３５］㊀柳雯，周兰，崔珍，等．复方黄藤合剂对急性放射性肠炎的预防作用［Ｊ］．中成药，２０１６，３８（１）：２２６⁃２２８．［３６］㊀王磊，那继文，董晓红，等．中药保留灌肠对急性放射性肠炎的疗效及护理研究［Ｊ］．中国中医急症，２０１８，２７（４）：６０８⁃６１１．［３７］㊀余榕键．祛瘀解毒方治疗大肠癌同时性肝转移的生存分析［Ｄ］．广州中医药大学，２０１７．［３８］㊀阮啸锋，姚丽婷，张涛，等．中药治疗晚期左半结肠癌的生存分析及用药规律探析［Ｊ］．医学研究杂志，２０２０，４９（６）：１５７⁃１６１．［３９］㊀左谦．祛瘀解毒方治疗晚期转移性大肠癌疗效及其转录组学机制探讨［Ｄ］．广州中医药大学，２０１９．［４０］㊀裴晓华，彭艳梅．中医药治疗恶性肿瘤７０年［Ｊ］．中国肿瘤外科杂志，２０１９，１１（５）：３０５⁃３０８．［收稿日期：２０２１⁃０２⁃２６］［本文编辑：钦嫣］。
中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(2023年)
结直肠癌肝转移的诊断与随访
4.UGT1A1检测：UGT1A1是伊立替康的药物代谢酶，其基因的多样 性会显著影响该酶的活性。因此，建议尽可能获取UGT1A1基因检测 结果，据此慎重考虑伊立替康的给药剂量（2b类证据，B级推荐）。 5.HER2检测：在标准治疗失败的转移性结直肠癌患者中，抗HER2治 疗逐渐受到重视。建议转移性结直肠癌患者进行HER2检测，为晚期 患者后线治疗的临床决策提供依据（2b类证据，B级推荐）。结直肠癌肝转移的 Nhomakorabea断与随访
3.术后1年内应进行电子结肠镜的检查，若发现异常，需在一年内复 查；如无异常则推荐术后第3年复查，以后每5年一次。如果患者发 病年龄<50岁、或确诊Lynch综合征，则应适当增加电子结肠镜的检 查频度。对于结直肠癌原发灶切除术前因梗阻等原因未完成全结肠 镜检查的患者，应在术后3~6个月内完成首次电子结肠镜检查（1a 类证据，A级推荐）。
直肠癌。
结直肠癌肝转移的预防
三、多学科团队在结直肠癌肝转移诊治中的作用 ▪ 对于肿瘤性疾病，多学科团队（multidisciplinary team，MDT）治
疗模式是有效的手段。因此建议结直肠癌肝转移的患者进入MDT 治疗模式（1a类证据，A级推荐）。 ▪ 结直肠癌的MDT以患者为中心，成员应包括结直肠外科、胃肠外 科、肝外科、肿瘤内科、放疗科、放射介入科、放射和超声影像 科、病理科及其他相关专业有一定资质的医生。
结直肠癌肝转移的预防
2. 直肠癌根治性手术范围应包括肿瘤全部及其两端足够肠段、周围 可能被浸润的组织和器官以及相关的肠系膜和淋巴结。直肠中下段 的肿瘤应遵循全直肠系膜切除（total mesorectal excision，TME）原 则。 3.术中发现存在切除范围外的可疑淋巴结，应进行术中活检或切除。
《2023 CSCO结直肠癌诊疗指南》解读PPT课件
05
靶向治疗和免疫治疗进展及挑战
靶向治疗药物及适应证
1 2
抗EGFR单抗
适用于KRAS/NRAS/BRAF野生型左半结肠癌， 联合化疗可延长生存期。
抗VEGF/VEGFR药物
贝伐珠单抗联合化疗可用于各线治疗，瑞戈非尼 和呋喹替尼是晚期肠癌三线治疗标准药物。
3
PARP抑制剂
奥拉帕利可用于dMMR/MSI-H/TMB-H肠癌后 线治疗，帕米帕利和氟唑帕利已获批用于铂类敏 感肠癌维持治疗。
《2023 CSCO结直肠癌诊疗指南》 解读
汇报人：xxx 2023-12-11
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
目录
• 引言 • 结直肠癌流行病学及危险因素 • 临床分期与治疗策略选择 • 手术、放疗、化疗联合应用及进展 • 靶向治疗和免疫治疗进展及挑战 • 随访管理与生活质量保障 • 总结与展望
01
引言
CSCO结直肠癌诊疗指南背景
免疫治疗在结直肠癌中应用前景
MSI-H/dMMR肠癌
PD-1抑制剂帕博利珠单抗和纳武利尤单抗已获批用于MSI-H/dMMR肠癌二线及以上治疗，不受肿瘤部位限制。
MSS型肠癌
免疫联合化疗在MSS型肠癌新辅助治疗中具有应用前景，PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂可提高MSS型肠癌的客 观缓解率。
多学科协作提高治疗效果
个体化治疗方案制定
综合评估
考虑患者年龄、体能状态、合并 症、肿瘤分期和分子分型等因素
，制定个体化治疗方案。
多学科协作
外科医生、肿瘤内科医生、放疗 科医生、病理科医生等多学科团
队共同参与治疗方案制定。
动态调整
根据患者病情变化和治疗效果， 及时调整治疗方案，以达到最佳
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
从精准医学看结直肠癌诊断与治疗的未来 上海交通大学医学院附属第九人民医院普外科顾岩 摘要 我国的结直肠癌已经进入高发期。2015年是'精准医学'计划的启动之年。结直肠癌的'精准医学'就是在癌症基因组测序和信息分析基础上，解析结直肠癌发生、发展、侵袭、转移和复发的机制，有针对性地实施个体化治疗。由全球多个国家的专家组建的结直肠癌分型团队，整合以往以基因检测为基础的结直肠癌亚型分类系统，参考基因突变、拷贝数、甲基化、microRNA和蛋白质组学信息，建立了4个各具特征的共识分子亚型（CMSs）。其清晰的生物判读性，成为目前最有力的结直肠癌分类系统，并有望为建立临床精准治疗体系提供参考依据。 结直肠癌是人类最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率分别居于癌症谱的第3和第4位。结直肠癌5年总生存率约为60%。其生存率与肿瘤TNM分期明显相关，Ⅰ~Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期患者的5年生存率分别约为90%、70％和10%。目前，我国的结直肠癌已经进入高发期。2015年全国肿瘤登记中心年报信息显示，结直肠癌的发病率和病死率分别位居癌症谱的第3和第5位。北京市卫计委2015年《北京市健康白皮书》报告，北京市户籍居民的男性与女性结直肠癌发病率分别高居癌症谱的第2和第3位，发病率均超过30/10万／年。因此，提高结直肠癌的早期诊断水平，有针对性地实施'个体化治疗'的策略备受关注。 一、精准医学的概念 2015年1月20日，美国总统奥巴马在国情咨文中提出'精准医学（precision medicine）'计划。'精准医学'是在充分考虑个体间差异的前提下，针对个体或者特定人群开展的疾病诊断、治疗及预防等医学新模式。换言之，是在适宜时间、为适宜患者、提供适宜的治疗。伴随人类基因谱解码，基因组测序技术迅猛发展，转录组、蛋白质组和代谢组也产生了海量的数据，借助大数据分析的工具，生成具有个体化诊断和治疗指导价值的生物医学信息，将成为'精准医学'计划得以实施的基石。 从本质上讲，精准医学是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，对于大样本人群和特定疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用，从而精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点，并对一种疾病不同状态和过程进行精确亚分类，最终实现对于疾病和特定患者进行个体化精确治疗的目的，提高疾病诊治与预防的效益。奥巴马的'精准医学'计划设定了4个要素： （1）恰当的治疗（the right treatment）：其核心在于为恰当的人群提供精准的诊断信息；（2）恰当的时间（at the right time）：所有的医疗只有在恰当的时间节点给予，才是真正合适的；（3）分享和参与（give all of us access）：政府机构、医疗机构及患者对精准医学的支持和参与，并共同分享信息；（4）个体化信息（personalized information）：精准医学是因人和因病而异的更加精确的个体化医疗，是个体化医疗的最高境界。即便同种类型的疾病，在分子层面上的分型也会千差万别。因此，每例患者都是独一无二的，其预防、诊断和治疗信息都应该个体化。 二、癌症的精准医学计划 在美国已开始的癌症基因组研究计划（The Cancer Genome Altas，TCGA）基础上，进一步筛选和鉴定驱动基因突变，以期实现在癌症诊治方面的突破。借助癌症基因组测序和信息分析，阐明癌症基因组的异质性特征，解析癌症发生、发展、侵袭、转移和复发的机制，解释癌症药物抗性的原因，建立癌症联合用药的新指南，最终形成对癌症的预防发生、分子分型、精确诊断、治疗反应预测等一整套精准医学指标。 1．癌症分子标志物筛选和精确分型： TCGA计划已筛选和鉴定出多种与癌症发生、发展、侵袭、转移等生物学行为有关的关键基因，继而将利用大样本量的临床研究验证在癌症诊断、治疗或预后判断中的敏感性和特异性，从而建立起全新的癌症精准分类模式。 2．癌症精准预防： 在癌症的有效治疗手段相对有限的情况下，癌症预防的意义更为重大。利用TCGA计划筛选的癌症基因和大样本量的临床验证，鉴定出有效的癌症发生关键基因，从而在早期对癌症高危人群进行筛查，并制定个体化的预防措施。 3．癌症精准治疗： 精准治疗是癌症精准医学的重点。主要涉及两方面的内容，传统化学和放射治疗的精准化，以及基于分子和基因'靶向'的精准治疗。借助癌症基因组计划，筛选传统放化疗敏感基因和抵抗基因，在提高疗效的同时降低治疗不良反应；癌症'靶向治疗'是根据癌症发生所涉及的异常分子和基因，设计针对特定分子和基因靶点的药物，高选择性地杀伤肿瘤细胞。已经上市的靶向药物主要有特定的受体抑制剂（如表皮生长因子受体阻断剂——吉非替尼）、某些特定细胞标志物的单克隆抗体（如HER-2单克隆抗体——赫赛汀）、酶和酶受体抑制剂（如酪氨酸激酶抑制剂——伊马替尼）、抗肿瘤血管生成药物（如抗血管内皮生长因子单克隆抗体——贝伐珠单抗）等。免疫治疗是癌症精准医学的另外一个重要方向。正常情况下，癌细胞中的基因错义突变产生的突变蛋白质，可作为一种肿瘤新抗原被机体免疫系统识别，启动T细胞免疫实现有效杀伤，是机体抑制癌症发生的自我保护机制。如果免疫机制弱化或者消失，就造成癌细胞无法被及时清除，并引发癌症。利用癌症新抗原增强机体T细胞免疫的策略，在癌症治疗中具有重要意义。最近，美国FDA已经分别批准针对PD-l的单克隆抗体Pembrolizumab和Nivoluma用于治疗晚期、无法手术切除且对药物治疗无效的黑色素瘤和肺鳞癌的二线治疗。 2015年6月1日美国临床肿瘤学会（ASCO）年会宣布两项临床研究计划：ASCO的TAPUR研究（Targeted Agent and Profiling Utilization Registry）和美国国家癌症研究所（NCI）的NCI-MATCH研究（Molecular Analysis for Therapy Choice trial）均于2015年底前开始招募患者。TAPUR是一项前瞻性、非随机的临床研究，其计划采集信息以评价目前已经上市的靶向药物对于存在基因突变靶点的肿瘤（包括晚期实体肿瘤、多发性骨髓瘤和B细胞非霍奇金淋巴瘤）的有效性和毒性。NCI-MATCH研究计划收集3000例患者肿瘤活检样本并进行DNA测序，以确定遗传变异，继而筛选出药物靶点，有靶点的样本将用来完成后续的临床试验。这些研究将给携带特定基因突变的癌症患者带来靶向治疗的新希望。 三、结直肠癌的精准医学 基于原发肿瘤的解剖学位置、肿瘤大体形态、病理学分化程度和癌症TNM分期，结直肠癌可以被分为多种类型、级别或者期别。但是，基于解剖学、组织病理学等'宏观'和'亚微观'指标进行的传统结直肠癌分类方法，正遭遇到来自MSI、 MMR、EGFR、KRAS、NRAS和BRAF等基因标志物'微观'分子检测手段的严峻挑战。结直肠癌的发生发展是多基因、多分子、多通路间错综复杂、相互作用的结果，在基因组学、转录组学、蛋白组学和代谢组学的背景下，结直肠癌'精准'分子分型已经初见端倪，并被用于结直肠癌的精准诊断和治疗，甚至预测远期效果。 （一）结直肠癌相关分子检测及意义 1．错配修复（mismatch repair，MMR）状态： MMR基因可修正DNA复制过程中出现的错误，以保证DNA复制的准确性。其主要包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2等基因。MMR基因功能缺陷常导致微卫星体（microsatellite，MS）的长度发生变化，称微卫星体不稳定（microsatellite instability，MSI）。约15％结直肠癌的发生与MMR基因功能缺陷有关。肿瘤DNA可检出高频度的MSI （MSI-H），其中约12％为MLH1基因启动子甲基化所致的散发性MSI-H肿瘤，约3％见于MMR胚系突变所致的Lynch综合征患者。临床MSI-H肿瘤具有右半结肠多见、组织学类型以伴黏液腺癌或低分化腺癌多见等特点。另外，MSI-H肿瘤对以氟尿嘧啶（5-FU）为主的化疗不敏感，但预后好于微卫星稳定（microsatellite stable，MSS）的肿瘤。因此，《NCCN结直肠癌临床实践指南》建议：（1）所有Ⅱ期肿瘤患者应进行MMR状态检测，以指导治疗和提示预后；（2）年龄≤70岁或> 70岁但符合Bethesda指南的患者，应检测肿瘤MMR状态以排除Lynch综合征。需要强调的是，为提高Lynch综合征的检出率，越来越多的机构对初诊结直肠癌患者进行MMR状态筛查。 2．KRAS/NRAS基因突变检测： 虽然大多数结直肠癌均可检出EGFR高表达，但EGFR基因在结直肠癌中的突变率仅有1%～2%，研究显示，EGFR状态并不能预测抗EGFR单克隆抗体的靶向治疗反应。RAS/RAF/MAPK通路位于EGFR下游，RAS突变后无需EGFR接受信号即可自动活化该通路，引起细胞增殖。因此，只有RAS基因野生型患者才对EGFR单抗治疗有效。KRAS基因在结直肠癌中突变率约为40%。NRAS突变率约4%。2015年版《NCCN结直肠癌临床实践指南》建议对所有转移性结直肠癌进行KRAS和NRAS突变检测。有突变者不宜采用抗EGFR靶向治疗。 3．BRAF基因突变检测： BRAF在结直肠癌中的突变率为5%～15％，在MSI-H肿瘤中突变率明显高于MSS肿瘤。BRAF突变与KRAS突变通常为互斥的。NCCN指南建议，对KRAS/NRAS野生型的Ⅳ期患者可选择BRAF突变检测。尽管BRAF基因状态对EGFR单抗的预测作用尚存在争议，但多数研究认为BRAF突变提示预后不良。此外，由于BRAF-V600E突变仅见于MLH1启动子甲基化所致的MSI-H肿瘤中，故该检测还可用于区分散发性和Lynch综合征相关性MSI-H肿瘤。 4．其他分子检测指标： 虽然RAS基因野生型患者可选择抗EGFR靶向治疗，但仍有近半数的患者对治疗无反应，研究者在继续寻找其他疗效预测标记。PIK3CA为PI3K（磷脂酰肌醇-3-激酶）的催化亚基，参与PI3K/PTEN/Akt/mTOR信号通路的调控，是EGFR的下游信号分子，在结直肠癌患者