光动力学疗法中血卟啉衍生物的研究进展
金丝桃素光动力学治疗胆管癌的研究进展
Ａ ｔ Ｕ ｉ ｒｔｔ ｅ ｉｎｌ ｎ ｕ ０２Ｊｌ ７ ７ ｃ ｎｖ ｓａｉ Ｍ ｄｃ ａｉＡ ｈ ｉ ａ ｅｉ ｓ ｉ ｓ ２ １ ｕ； （ ） ４
金丝桃素光动力学治疗胆管癌的研究进展
朱 丽丽
摘要
综述
章 礼久 ， 方海 明
审校
胆管癌是一种 少见 的恶 性消化 道肿瘤 ， 起病 隐 匿 ， 临
的新方法 ， 具有创 伤小、 毒性小 、 选择性好 、 适用性
好 、 复性 好 、 重 可消 灭 隐性 癌 病 灶 、 保 护容 貌 及 重 可 要 器 官功 能等优 点 ， 是一种 微侵 袭性 、 引起 局部 组织
破坏 的、 产 热 性 治疗 手 段。 国 内外 有 大 量 报 非
２１ ０ １—０ ９—１ 收 ５接 基 金 项 目 ： 徽 省 教 育 厅 自 然 科 学 基 金 项 目 （ 号 ： Ｊ０ ０ ３０； 安 编 Ｋ２ １Ｂ ９
种 新型 光敏剂 ， 有光毒 性强 而 暗毒性 低 的特点 ， 具
在光 敏活 性 、 吸收光谱 和组 织选 择性 方 面较 Ｈ Ｄ有 Ｐ
很 大改进 ， 表现 为 光 敏期 短 ， 用 的光 波 波 长较 大 ， 作
因而增加 了作 用 的深度 ， 产 生 的单 线态 氧也 较 多 ， 且 对 肿瘤更 有 选 择 性 ， 加 符 合 理 想 光 敏 剂 的特 点 。 更
ＫＩ０ １ １ １ ： ２ ｌ Ｚ ９ ）
显杀伤作用 ， 其对细胞的抑制率具有显著的剂量效 应关系， 并指出从临床角度出发 ， 采用较低的光敏剂
浓度 ， 经较 大光剂 量 照射可 能 是 比较 理 想 的 Ｐ Ｔ作 Ｄ 用参 数 。邵志坚 等 采 用 Ｈ Ｄ作 光 敏剂 ， 腹 腔 Ｐ 经
光动力疗法在血管领域的应用
光传递装置的近期进展使对 Ｐ Ｔ治疗动脉粥样硬 Ｄ 化 的兴趣 大增 。在 冠 心病 经 典 的治疗 方 法 中 ， 他 其
的导 管治 疗手段 多 为机械 性操作 ， 有选 择性 ， 没 对正 常 动脉壁 有可 能产 生 相 当 大 的损 伤 。 因此 ， 像 在
冠心 病这样 因局 部血 管阻 塞导致 的动脉粥 样硬 化性 疾病 的治 疗 中 Ｐ Ｔ就 显现 得 特 别 有 吸 引 力 。本 文 Ｄ 对 Ｐ Ｔ系统 及其作 用机 制 ， 其 在 血管 疾 病 中的研 Ｄ 及
光 辐射 疗 法 （ ｈ ｔ ａ ｉ ｉｎｔｅａ ｙ Ｐ Ｔ 或 光 化 学 ｐ ｏ ｒｄａ ｏ ｈ ｒｐ ， Ｒ ） ｏ ｔ 疗 法 （ ｈ ｔ ｈｍｏｔｅａｙ Ｐ Ｔ ， ｐ ｏ ｃ ｅ ｒｐ ，Ｃ ） 目前 已被 认 可作 为 ｏ ｈ 多种 疾病 的一个 组织 特异性 光 激活 细胞毒 性治 疗手 段 。它主 要 有 三 部 分 联 合 起 来 发 挥 作 用 ： 即光 敏 （ 光敏 感 的 ） 物 、 和 组 织 氧 。典 型 的 光 敏 药 物 药 光
在 皮肤病 学 、 眼科学 和泌 尿科 学领 域 已被 批 准作 为
一
Ｌ Ｌ ， 而使 一 些 易 附 于 Ｌ Ｌ Ｄ Ｒ）从 Ｄ Ｒ上 的亲 脂 性 光敏
剂在 新生 细胞上 高 度 聚集 ， 果 是 药 物选 择 性 的摄 结 取和 选择性 的滞 留。光敏剂 分子 的理 化特性 决定靶
种细胞 毒性疗 法用 于相 关疾 病 的治疗 。实 际上这
作 为光 敏剂用 于 治疗肿瘤 患 者 。国 内外学 者在 研究 光 动力疗 法作 用机 制 时 ， 不 同程 度 地 观 察 了亚 细 都 胞结 构 的 变 化 。其 中线 粒 体 受 损 引 起 细胞 色 素 ｃ
光动力疗法的应用研究现状
光 动 力 学反 应 。
１】 Ｐ Ｔ治疗肿瘤的机制 ． Ｄ 肿 瘤 组 织 能 够 较 长 时 间 潴 留 光 敏 物 质 血 卟 啉 衍 生 物 ｆ ｐ ） 在特定波长激光 照射下 ， 曲 可引发一系列光化学和光 ＨＤ ， Ｈ
２ 用于光动力疗 法与诊断的光敏剂
１９ 年光敏剂血卟啉首次在加拿大被用来治疗膀胱 瘟 ， ９３ 近 来进一 步用于治疗食遭 、 肺部 、 及宫颈等部位癌肿 由于血 胃、
卟啉衍生物 （ ｐ 作为光敏剂会在皮肤 部位舔攘 ， Ｈ Ｄ） 葑物从皮肤 的清除慢 ， 故而存在用药后患者需避光 ４— ６周等令人难 以接受 的缺点。 ９ 年代 ， ｏ 国外试用 ５ 氨基酮发酸 （ ｅａａ ｏｅｕ ｎ ｃ ． ｄｌ －￣ｎｌ ｈ ｉ ｎｍ． ｔ ｖ ｃ Ａ Ａ） Ｐ Ｔ治疗肿瘤，即以 Ａ Ａ诱导肿瘤 细胞产生具有光敏作 Ｌ － Ｌ 用的原 卟啉Ⅸ （ ｐ ） 再进行 Ｐ Ｔ， Ｐ Ⅸ 后， Ｄ 取得一定效果 。至今为 止 ５Ａ Ａ为 Ｐ Ｔ中应用最广 的物质 Ｌ －Ｌ Ｄ Ａ Ａ是一种 体内血红素台
关键词 ： 光动力学 ；肿瘤 ；５ Ｌ Ａ 中围分类号 ：Ｒ ３ ７０ ５ 文献标识码 ： Ｂ 文章编号 ：１０ －９ ３ ２ ０ ）５０ ３ ．３ ０ ０４６ （０ ２０ －３２０
光 动力疔法 ｆｈｔ ｙａ ｉ ｔ ｒ ｙ Ｐ ｒ 是光动力反应应 ｐ ｏ ｄｎｍ ｅ ｈ ａ ， ｌ ｆ ｏ ｅ ｐ ｙ 用 于临床 ｔ 主要是肿瘤治疗 ） 的一种特殊类型治疗方法 ． 是一种 新 的两步法治疗 手段 。即首先给予一种 主要定位于肿瘤的光敏 药物 （ 或称光敏剂 ） 根据肿瘤部位选择性 产生外源性 光致敏性 ． 分子 （ 卟啉 、 二氢卟酚 、 酞青 等等 ） 或通过应用前体药物如 ５ 氨 ． 基乙酰丙 酸 【－ Ｌ 或其衍生物产生 内源性致敏剂 ， ５Ａ Ａ Ｊ 利用特定 波长 的可见光激活光敏剂 ，而发生一系列 光化学和光生物学反 应 ，导致肿宿组织的不可逆损伤 肿瘤光 动力学诊断法是利用
新能量状态下抗肿瘤光敏剂的研究
板， 每孔 ９ ｌ 胞 液加 入 ２ ｌ ８ 细 对应 浓度 得新 能 量状 态下 光敏 剂溶 液 ， 一 浓度 设 ５个 复孔 ， Ｃ ： 养箱 每 在 Ｏ 培
中暗作用 ３ｈ ， 后 到光反应室照光 ５ ｉ， ０ｍｎ 继续培养至 ２ ， ４ｈ 每孔加入 ２ ｌ １ ＇ ０ Ｔ， Ｍ Ｉ继续 于 Ｃ ： Ｏ 培养箱 中暗作
１３ 新能 量状 态 下光 敏剂在 重水 中对 Ｎ Ｄ Ｈ 氧化 作 用的光 动 力敏 化效 应 ． Ａ Ｐ
将 新 能量状 态 下光 敏剂 与适 量 Ｎ Ｄ Ｈ磷 酸盐缓 冲液混 匀 ， Ａ Ｐ 使样 品浓 度分 别 为 １２ ３ ４ ５￣ｏ Ｌ 光 源 、 、 、 、１ ｌ ， ． ／ ｍ 由高压 汞灯 加滤 光 片 （０ ｍ） ８０ｎ 获得 ， 后在 紫外 分光 光度 计 上于波 长 ３０ｎ 然 ４ ｍ测 定 辐 照后 样 品溶 液 中 Ｎ Ｄ Ａ— Ｐ Ｈ残 留量 ． 同样 照光 的不 含 Ｎ Ｄ Ｈ 而含 等 量 同浓度 样 品的磷 酸 盐缓 冲液作 空 白 ， 用 ＡＰ 以照 光 的不含 样 品 而
０ 引 言
光动 力疗 法 （ｐｏｏｙａ ｃｔ ｒｐ ， Ｄ ）对 肿 瘤 杀 伤 作 用 的基 础 研 究 ， 年 来 引 起 人 们 的 高度 重 视． ｈｔ ｎｍｉ ｈ ａｙ Ｐ Ｔ ｄ ｅ 近 Ｓｒｉｎ是 近年 新发 现 的一 种肿 瘤特异 性凋 亡抑 制蛋 白（ｉｈｂｔ ｆ ｐｐｏｉｐｏ ｉ， Ｐ ， 有 抑制 凋亡效 ｕｖｖ ｉ ｎｉｉｒ ｏｔ ｓ ｒｔｎ Ｉ ）具 ｏ ｏａ ｓ ｅ Ａ 应蛋 白酶 ｃｓａｅ活性 、 与细胞 周期 调控及 调节细胞 有 丝 分裂 等 多种 生 物学 作 用 ， ａｐｓ 参 与肿 瘤 的发 生发 展 密切
含等量水 的 Ｎ Ｄ Ｈ缓冲液作对照， ＡＰ 测定各个样品于不 同浓度下 Ｎ Ｄ Ｈ剩余百分率 ， ３ ＡＰ 取 次测定 的平均值，
光动力学治疗用于治疗心脑血管疾病的研究
光动力学治疗用于治疗心脑血管疾病的研究引言：心脑血管疾病是指由于血管系统的异常引起的一系列疾病，如冠心病、脑中风等，给全球各个国家的医疗保健系统造成了巨大的负担。
传统的治疗方法包括药物治疗、手术治疗等，然而，这些方法并不能完全满足患者的需求，同时也存在一些不良反应和并发症。
近年来，光动力学治疗作为一种新的治疗方法被广泛研究和应用，它可以有效地治疗心脑血管疾病，具有非侵入性、高效性和低毒副作用等优点。
一、光动力学治疗的原理光动力学治疗是指在特定波长的光照射下，通过光敏剂的作用，引发一系列光化学反应，从而达到治疗的目的。
在治疗心脑血管疾病中，常用的光敏剂包括血卟啉素、氨甲喋呤等。
这些光敏剂在特定波长的激光照射下，会产生活性氧化物，进而导致血管内皮细胞的损伤和凋亡，从而消除血管内壁的病变。
二、光动力学治疗在心脑血管疾病中的应用1. 冠心病冠心病是一种由冠状动脉粥样硬化引起的心脏疾病，它严重影响了患者的生活质量。
光动力学治疗结合支架置入术已经成为治疗冠心病的一种有效方法。
在治疗中，光敏剂被注射到患者的血液中，然后通过冠状动脉进行输送。
激光照射患者的心脏区域后，光敏剂会在病变部位发挥作用，杀死或阻断异常增殖的细胞，从而达到治疗效果。
2. 脑中风脑中风是指大脑供血突发性中断导致的疾病，是导致死亡和严重残疾的主要原因之一。
光动力学治疗可以通过照射患者的头部，促进患者脑部血液循环的恢复。
激光在照射过程中会激活光敏剂，产生活性氧化物，从而缓解脑部神经细胞的损伤，并促进受损区域的修复和再生。
三、光动力学治疗的优势和挑战1. 优势光动力学治疗具有许多传统治疗方法不可比拟的优势。
首先，光动力学治疗是一种非侵入性的治疗方法，不需要进行开刀或穿刺手术，减少了手术创伤和恢复时间。
其次，光动力学治疗针对性强，能够直接作用于病变部位，减少了对正常组织的损伤。
此外，光敏剂和激光的选择广泛，能够根据病变的类型和严重程度进行个体化治疗。
卟啉化合物的应用与合成研究进展
卟啉化合物的应用与合成研究进展摘要:卟啉化学是现代化学领域中重要的研究分支之一。
概述卟啉化合物在医学、化学、生物学、材料学、能源等领域的应用；同时还介绍了卟啉化合物的合成方法。
关键词: 卟啉；合成；应用卟啉(porphyrins)是卟吩(porphine)外环带有取代基的同系物和衍生物的总称，当其氮上2 个质子被金属离子取代后即成金属卟啉配合物(metalloporphyrins)。
该类化合物的共同结构是卟吩核，卟吩是由18个原子、18 个电子组成的大π体系的平面性分子，具有芳香性，有 2 个共振异构体。
[1]卟啉和金属卟啉都是高熔点的深色固体，多数不溶于水和碱，但能溶于无机酸，溶液有荧光，对热非常稳定。
卟啉体系最显著的化学特性是其易与金属离子生成1:1 配合物，卟啉与元素周期表中各类金属元素(包括稀土金属元素)的配合物都已得到，大多数具有生理功能的吡咯色素都以金属配合物形式存在，如镁元素存在于叶绿素中，铁元素存在于血红素中。
由于卟啉具有独特的结构及性能，近年来在生物化学、医学、分析化学、合成化学、材料科学等领域有着广泛的应用。
卟啉化学的研究也有迅速的发展。
以下就目前卟啉及其金属化合物在不同领域的应用和合成研究分别加以阐述。
1 卟啉化合物的应用1.1 在医学方面的应用卟啉在医药方面的应用主要集中在检测和治疗癌细胞。
利用卟啉及其金属络合物对一些组织有特殊的亲和力，将卟啉化合物注入肿瘤患者体内，过一段时间卟啉聚集在病变部位，再利用它特殊的电子吸收和荧光吸收与机体的其他部位相区分(通过核磁共振或伽玛图像) ，就可确定恶性、良性或水肿肿瘤及其准确部位。
例如Gd- 卟啉化合物的射线具有增敏作用，可有效诊断癌症和其他疑难疾病，且对人体几乎无毒。
此外人们还发现，金属钌卟啉全部是抗磁性化合物，其中绝大多数在常态下是稳定的，是铁卟啉化合物的合适替代物，可作研究过氧化氢酶及肝细胞中药物代谢的良好模型体系。
光动力疗法[2,3](PDT)是近20年新发展起来的一种治疗恶性肿瘤的方法，它是利用特定的光敏剂在肿瘤组织中的选择性富集和光动力杀伤作用，在不影响正常组织功能的前提下，造成肿瘤组织的定向损伤。
PDT实验方案
光动力疗法实验方案卟啉类化合物作为光敏剂被广泛的应用在光动力疗法（PDT ）中，利用卟啉类化合物在肿瘤组织中富集的特点，可将卟啉类化合物与其他具有抗癌活性的基团或药物连接起来，组成卟啉-抗癌药物二元体系，以增强其抗癌效果。
我们实验室分别将具有C=N 双键结构的席夫碱及咪唑环引入到卟啉环上，合成了以下几种尾式结构的卟啉：N NH N HNO O H CN HON NH N HNO O H CN HO采用体外癌细胞活性测试，建议以皮肤癌、乳腺癌及白血病细胞为实验研究对象。
本实验采用MTT 比色法。
原理：由于外源性的噻唑蓝[3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐，MTT可以被活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶还原为难溶性的蓝紫色结晶沉淀物，而死细胞无此功能。
二甲基亚砜（DMSO）能溶解该紫色结晶物，然后用酶联免疫检测仪测定其在570 nm波长处光吸收值（OD值），该值的大小可间接反应活细胞数量。
在一定细胞数范围内，MTT结晶物形成的数量与活细胞的数量成正比例。
抗癌活性（细胞死亡率）按以下公式求取：抗癌活性=(1-实验组OD值/对照组OD值)×100%实验方法：1：细胞培养：细胞株在含10%胎牛血清、100 IU/mL青霉素和100 IU/mL链霉素的RPMI1640培养基，37℃、5% CO2 的培养箱中培养。
待细胞进入指数生长期后，用细胞计数板确定细胞的浓度，通过倍比稀释法获取一定细胞浓度（1×105cells/mL）的细胞悬液。
2： PDT处理参数如下：采用波长630nm的激光进行照射，用功率计检测并调整功率密度为10mW/cm2，照射时间分别为120s、360s、480s，即能量密度分别为：1.2J/cm2、3.6 J/cm2、4.8 J/cm2。
3：浓度配制：卟啉化合物配制成以下不同浓度的THF溶液：0.50×10-6mol/L，1.00×10-6 mol/L，5.00×10-6mol/L，10.00×10-6mol/L。
海姆泊芬光动力疗法治疗鲜红斑痣的研究进展
海姆泊芬光动力疗法治疗鲜红斑痣的研究进展作者：郭世凯周子芙李婧毕见海来源：《中国美容医学》2024年第05期[摘要]鲜红斑痣（Port-wine stain，PWS）是一种常见的先天性血管畸形病变，临床表现为压之可褪色的不规则红色斑片，约有75%的患者发病于头面部，其颜色可由初始的粉红色进展为鲜红、紫红色，部分患者还可出现局部皮肤的增厚、结节等表现，给患者及家属的社会心理及生理带来较大影响。
海姆泊芬光动力疗法是一种无创疗法，被广泛应用于皮肤性疾病及肿瘤性疾病的治疗。
近年来，海姆泊芬光动力疗法在PWS的治疗中广泛应用，并取得了显著成效，本文就光动力疗法治疗PWS的研究进展进行综述，以期为PWS的治疗提供理论依据。
[关键词]鲜红斑痣；海姆泊芬光动力疗法；血管畸形；脉冲染料激光[中图分类号]R732.2 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2024）05-0195-03Research Progress of Himporfen Photodynamic Therapy for Port-wine StainGUO Shikai1， ZHOU Zifu2， LI Jing1， BI Jianhai1（ 1.Department of Burn Plastic Surgery， Provincial Hospital Affiliated to Shandong First Medical University， Jinan 250021， Shandong， China; 2.Department of Burn Plastic Surgery，Provincial Hospital Affiliated to Shandong University， Jinan 250021， Shandong， China ）Abstract： Port-wine stain is a common congenital vascular malformation disease. Its clinical manifestation is irregular red patches that can fade when pressed. About 75% of the patients occur on the head and face. Its color can change from the initial pink to dark red and purple red. Some patients can also have local skin thickening， nodules and other manifestations， which has a great impact on the social psychology and physiology of patients and their families. Himporfen photodynamic therapy is a non-invasive therapy， which is widely used in the treatment of skin diseases and tumor diseases. In recent years， himporfen photodynamic therapy has been widely used in the treatment of port wine stains， and has achieved remarkable results. This paper will review and discuss the research progress of photodynamic therapy in the treatment of port wine stains， so as to provide a theoretical basis for the treatment of PWS.Key words： port wine stain; Heimpofen photodynamic therapy; vascular malformation; pulsed dye laser鲜红斑痣（PWS）又称为葡萄酒色斑，是一种常见的先天性皮肤毛细血管畸形病变，扩张的血管位于深度为300～600 µm的真皮浅层，在新生儿中的发病率约为0.3%～0.5%[1]，多数患者出生即出现，皮损区呈现为不规则、边界清楚、压之可以褪色的粉红色斑片，随着患者年龄增长，皮损区颜色可逐渐加深至鲜红、紫红色，部分患者还可出现皮损区的皮肤粗糙、增厚、结节等表现。
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光动力学疗法中血卟啉衍生物的研究进展(Thunb.)Koidz..Ciqu:stFuctureofkaIopanax..poninsC,D,EandF.ChemPh日,】989,37f2):311.I8ShaoChunJie,RyoJiKasai,KazuhLFoOhtani.eta1.Saponinsfrc,mI柏eK0ione—temlobus(Thund)KoJdz;strteofkaIopan一sapoⅡn5La.LbandLcChemJDh0Buff.】989.37{12):3251I9孔凡华,束大元,橡任生等,土贝母化学成分研究Ⅳ.土噩母甙己,丙,丁的结构.化学,19ee,枷’4):409.20孔凡华,朱大元.橡任生.等.土贝母化学成分研究Ⅲ.土贝母甙甲的培构.化学,1988,6(8):772,2l王惟壤,于德泉,粱晓天,等.野木瓜甙Y,{l0和YMf2的结构.药学,1989,24{6):444.22易扬华.黄翔.商陆中三种新皂甙的分离和鉴定.药学学报,l990,25(10):745.ChenYiⅡji,Tad裂解法研究.沈阳药学院,1988,5(2):149.26赵萍萍,李宝明,何丽一甙中结台糖测定方法的研究.萄学,1987,22n)7O.押陈能懂,陈宁,李宏,等.天拣产物的质谱研究v.负离子快原干轰击及其碰撞活化质谱在寡精甙结构分折中的应用.化学.1987,45(7J:682,28陈耀祖.陈能煜.李海泉,等.快原干轰击和碰撞活化质谱法研究三萜皂甙结构.I匕学,1986,44f10)102029倪朝周,马益韩,甘立宪,等.3,6—双一0乙酰膜莫黄莨甙元的晶体和分于结柯.化学,1986,4(8):770.{收穑:199l一4—18)动力学疗法中血卟啉衍生物的研究进展瑚北省中医药研究院药理研究室(.D0堡坚广州军区武祝总医院临床药理科f430070)t盎堕,R777,I尸摘要光动力学疗法为目前临床诊治恶性肿瘤的一种可供选择的新型疗法,其首遗的光敏剂——血卟啉奸生物,临床疗垃显着,蹙到目内外的普遍重视.此疗法与手术,放疗,化疗等联合应用是恶性肿瘤有数的治疗手段之一.本文以血卟啉新生物为代表,从光源,药化,药理噩临床应用等方面作了综合论述.关睫词圭垄盎茔疽彗一圭:盐煎生堑光动力学疗法(photodynamictherapy,PDT)是利用光敏物质与肿瘤细胞相亲合的特点,采用某一波长的光激活光敏物质,经一系列生物学效应,产生荧光及毒性中间产物,以此用于肿瘤定位及杀伤肿瘤组织的一种新疗法.它为临床治疗多种恶性肿瘤开创了一种新的独特的治疗途径,并受到国内外医药界的重视.目前,已用于临床或正在研究的光敏剂均属卟啉类化合物,其中血卧啉衍生物(hematoprophyrin derivatiVe,HPD)研究最为普遍,是临床PDT首选的卟啉类化合物.1900年Rabb就发现某些染料(如吖啶橙)对生物分于的光动力学效应u19B1年Lpson为了提高血卟啉在肿瘤中的选择性摄入率,用冰醋酸一硫酸(19:1J处理血卟啉二盐酸盐,从而导致I-tPD的诞生1979年Dougherty等首先报道运用HPD的光动力学疗法(HPD—PDT)治疗大鼠乳腺移植瘤,其中半敷以上肿瘤消失,且90d内无复发1978年Doughertv 将HPD用于J临床,113个人类体表肿瘤或皮肤转移瘤接受HPD—PDT治疗,其中111个肿瘤消失或缩小,近期疗效显着.近20年来已有十几个国家对HPD进行了广泛,深入的研究.本文将综述这方面的研究.I激活光蔼i在HPD-pDT中激活HPD的光源选择是杀伤肿瘤组织的主要环节.目前已有lO多种光源被采用,基本可分普通光源和数光两类.普通光源因数活能量不足,已趋于淘汰.但有报道.缗灯光敏治疗机的问世为临床光敏诊治提供了新光源,经摅光可得到405nm 国蓟学杂志l9年第28蕃雨丁萌左右诊断用紫光和630rim左右治疗用红光,穿遗组织lcm左右,其光斑面积大,光谱范围广,翰出功率稳定,较适用于治疗体积大的肿瘤.澈光已被普遍采用.诊断用激光以氪离子激光器为佳,其波长为406.3～415.4rim,功率为200mW”.可调谐的染料激光器也常采用,如钕钇铝石榴石(Nd:YAG)染料激光器能产生265～420rim波长的可调单色光,临床应用裉方便c7].治疗用激光器中连续式与脉冲式疗效相当.常用的氩离子泵捕染料激光器使甩一种由氲激光驱动的若丹明(rhodamine)染料,波长在可见光范围内可调谐,但功率最多仅为氩激光的25.近年金蒸气脉冲式激光器已逐渐被采用,其发射波长627.8nm,发射功率高达500mW/cm2,对动物肿瘤组织穿避力强,肿瘤坏死明显.Hisazumi认为金蒸气激光比连续波染料澈光能穿八更深组织,但波长固定不能激活其它光敏剂.把金蒸气激光中的金属改为铜是容易的,而铜蒸气激光则能驱动染料激光哺.光导纤维的应用促进了PDT的发展,光纤末端徽透镜的改进可用于不同部位的肿檀诊治如具圆柱形顶端的弥散光纤能用于治疗支气管和食管的环状病灶.石英光纤插入肿瘤组织内进行组织问照射可使有效深度增加.2卟啉类化合物临床常用的肿瘤光化学诊治剂,如血卟啉衍生物(HPD),光敏素Ⅱ(photofrinⅡ),Y—HPD及癌光啉(PsD一007)等都为组分复杂的混合物.Peter等呻从HPD中分离出21种不同卟琳类化台物(不包括光学异构体),这些化合物是血卟啉双乙酰类衍生物(附表).HPD的生物活性与脂水分配系数有关.实验证明亲脂性强者光敏活性强,脂水分配系数在2～l0之间者有效,而碱活化后的HPD抗肿瘤话性最强n0 PsD一00l和癌光啉(PsD一007)中低极性组分对动物移植瘤的光动力学治疗技应远大于HPD亲水性组分…近年来国内外把发展光敏剂的注意力集中于分离和合成结构确定的单一成分.采取保留母核骨架结构, 改造周围基团的合成方法,既保留血卟啉原有的光敏效应,叉改变整体分子极性,从而增加组织摄入量,提高对肿瘤的PDT疗效.黄素秋将胆甾醇以酯的形式与卟啉相连合成了卟啉胆甾酯,对喉癌细胞(HEP一2)的光敏致死率比合成的水溶性卟咻(TP PSTAMP)高.张格等3J以氧化血红素为原国药学杂志l9%年第鹩軎冒i了职附表血卟啉双乙酰类衍生物喜...南,l如.a?口岛丑p删,料经HBr/HOAc加成得到3.8-二(卜溴乙基)攻卟209啉Ⅸ二氧溴酸盐,再与R—oH及R—SH反应制得半合成血卧啉醚或硫醚衍生物.这种中间体与甲醇反应即得血卟啉单甲醚(PSD一04d),其光动力活性与国外HPD(如photofrinⅡ)PsD007及Y—HPD相当.3卟啉类化台物作用机理3.IHPD的药理作用机制多数学者认为,HPD的作用机制在于单态氧(02)和自由基的作用.浓度低时HPD以单分子存在,主要作用因素是单态氧(O2).光敏剂fHPD),光能(激光)和氧的同时存在才能产生单态氧(O2). 单态氧(Oz)是存在百万分之一的高能电子激活态分子氧,半衰期极短,具有强烈的氧化活性,是高度细胞毒剂,能参与细胞内许多化学及生物氧化过程,以致杀死肿瘤细胞.浓度较高时HPD以聚集态存在, 主要作用因素是自由基.中舟自由基(如超氧阴离子自由基,o|,0H及水化电子e等)攻击生物分子,引起～系列链锁反应,导致肿瘤细胞的坏死据报道HPD对肿瘤细胞具有强烈的光敏杀伤作用,其主要作用为:3.f.f对细胞生物膜的影响¨:以类脂双层分子为骨架的生物膜受到PDT效应中产生的单态氧(Oz) 攻击,造成脂质过氧化,膜的脂质流动性发生变化, 极性基团松弛,在静电和疏水键作用下,结合在膜上的蛋白质发生移位和脱落,膜结构紊乱,对葡萄糖, 一亮氨酸甘油骑苷和尿苷的摄取受阻,从而破坏细胞生长,分裂及代谢过程.电镜观察表明,HPD光敏效应可引起线粒体皱缩,细胞膜凹陷及空泡形成, 膜通适性增加和细胞膜膨胀.3.1.2对亚细胞结构和功能的影响¨:亚细胞结构是HPD光辐射杀伤作用的重要靶点,其中线粒体对o2最为敏感.BPC—A6-7细胞株与HPD合并,照光2minHp出现线粒体肿胀,蜡突减少或消失,照光10 min线粒体出现灶性空化或空洞状.内质网呈现肿胀, 质膜出现裂解,异染色质凝聚,附于核膜,膜浆内不见核糖体.3.I.3对细胞内酶释放及活性的影响Y—HPD加光使溶酶体膜破坏致使溶酶体内的水解酶,RN, DN…,组织蛋白酶及酸性磷酸脂酶被释放.由于水解酶的释放,使自体细胞内的蛋白质,核酸,糖等水解成肽,氨基酸,核苷酸,磷酸,单糖等,最终导致细咆死亡.在肝癌细胞线粒体酶活性的光辐射效应实验中发现,HPD能显着抑翻线粒体ATP酶和腺苷酸激酶的活性,MDA太大增加I线粒体琥珀酸脱氢酶(SDH批)活性随处理后时间延长而减弱,细胞质膜5L棱苷酸酶(5L…)活性在处理后早期增强,以后下降I对线粒体膜和细胞质膜上酶类活性的破坏是HPD光敏杀伤人肝癌细胞的主要途径.抑制线粒体中细胞色素氧化酶的活性,细胞呼吸减弱甚至消失,从而使细胞死亡.3.I.4对基因表达的影响”;HPD对细胞核转录恬性有明显抑制作用,I{PD在3～7g/ml范围内随浓度的增加,其抑制作用递增.HPD的光动力损伤使染色质呈凝缩状态,基因转录活性受到抑制.单态氧(Oz)的产生可加速RNA聚合酶的降解,使细胞核酶活性降低,导致转录异常,从而影响细胞的正常分化和生长.3.1.5对肿瘤擞循环的影响肿瘤组织内含有大量血管生成因子,其馓循环相当丰富,细胞生长迅速研究表明,大量HPD贮存于肿瘤血管基质内,其光敏作用破坏血管系,导致肿瘤组织蚨血,缺氧而坏死.3.2HPD的药代动力学tiPD静脉蛤药后先与血清蛋白结合分布于各脏器组织,后经过肝脏灭活,由肾排出.HPD在动物组织内残留时间为24～72h.肿瘤组织排出比正常组织晚72h臼一|-IPD10mg/kglv于荷瘤小鼠,lmin组织内达高峰,lh后肿瘤组织选高峰,代谢3h后,体内脏器中HPD含量肝>瘤≥肾>肺>窿肤>胃嚣肌8】. HPD对肿瘤组织及正常组织的吸收比≥l0.合成的血卟啉单甲醚(PsD一044)在S180内瘤荷瘤小鼠20mg/kgiv后30min,不同组织中药浓均达峰直,3h肿瘤/皮肤和肿稽骨骷肌分布此昂大,分别为3和12.2,此时体内分布为:肝≥肿瘤>肺>皮肤>肾>脾=心肌=骨骼肌,未透过血一脑屏障9=. 4体外试验与临床应用4.I临床诊断用卟啉雾化吸入法对36倒肺癌患者进行支气管荧光镜检,阳性荧光符合率为87.5,与常规纤维支气管镜检阳性所见相符,并得到细胞涂片,活检的证实...用该法诊断320倒肺癌患者,用性267倒,可疑25侧,朋性28侧”.肿宿组织能选择性醋留HPD,用波长为390450nm紫光照射,能发出6O0～700nm桔红色荧光,这种荧光诊断技术能辅助恶性肿瘤的诊断及手术前肿瘤定位.4.2体外试验与临床治疔HPD—P1]T对一般织学类型的肿瘤有良好的治疗作用.抗瘤谱广.HP.D难以进入严重疤痕中的中国每杂志.驰年第卷第期肿瘤组织,对浅表型的局部肿瘤可根治,对深部厦浸润性恶性病灶可作姑息疗法.liPDPDT平均有效率为7O～80,早期患者有效率为80～90”..4.2.IF1PD与单克隆抗体的联合应用:以单克隆抗体为特异性载体与HPD变联制备的免疫光敏剂具有对肿瘤组织靶向的杀伤作用.周薇薇等将ttP)与抗人T淋巴细胞McAb交联,体外杀伤效应提高9.5 倍.体外实验中,l{PDMcAb3G9交联物照光比单用HPD对胃癌细胞株BGC823的细胞毒效应提高l7倍,HPD—McAb3Hl1则提高8.6倍.交联物I1PD—BBd.3体外对靶细胞的杀伤救应比HPD高l5倍.肿瘤缩小4O以上i裸鼠移植瘤试验中,抑瘤效应增强,能显着延长荷癌鼠的生存期,HPD用量为常规用量的1/5～l/10”.单克隆抗体与HPD的导向作用,提高了HPD的选择性杀伤作用,减少了用量厦副作用.4.2.2HPD与放疗的联合应用:HPD具有良好的放射增敏作用.动物实验表明,PsD一007合井线疗效大于单纯X线照射的1.44倍刚;Hela细胞经HPD处理后可提高辐射敏感性(SER)10～67.7.对3l例肿瘤患者术前绐}lPD放疗组,15倒照射后临床检查和术后病理检查肿瘤皆消失比. HPD的增敏作用是因为加强了生物瞳脂质过氧化作用,从而使肿瘤组织中乏氧细胞对辐射的敏感性增加.4.2.3HPD与化疗的联合应用:HPD对肿瘤细胞不同周期时相杀伤作用是不同的.ChristeflSefl0用体外培养的NHIK3025,HeLas3,NHIK1922及V79d种细胞系进行同步化处理,结果表明,S期细胞对HPD敏感性最高,G期则最低.HPD与化疗药对体外培养的MGc80—3细胞低剂量(5gg/m1)联合应用实验中,选择化疗药羟基脲把细胞阻断在G/S期之间,氟糖啶把细胞阻断在S期,绐药后5h,大部分细胞进八S期.此时l_1PD—PDT显示明显的协同光敏杀伤作用.4.2.4HPD用于白血病的治疗;HPD对白血病细胞也有选择性杀伤作用.实验表明,白血病细胞对HPD光敏感性均比正常造血主细胞高,L12lO,Hll6O及L615白血病细胞均比其相应的DBA/2小鼠,人体及615系小鼠cFuGM的敏感性高4～5倍门.临床上抽取患者骨髓或静脉血进行体外HPD光敏处理,再输八患者体内,使患者得到净化处理.用该法处理小鼠,使其生帝期延长30.用该浩对19倒其它治疗无效的晚期白坤.病患者.进行自体骨髓净化处理后,近期总有效率为78-9.”.————————————————————————L——一中国葑学杂志1993年第2B卷第4期5问题与展望目前,HPD中的活性成分和拘效关系还不明确,因此制剂的质控标准较碓确定.由于激光和红光的穿透力不足.临床上仅适于局限性肿瘤,对全身性及浸润性肿瘤治疗尚有困难,远期疗效还有待于进一步研究.HPD结构上结合抗癌剂(如5一FLt)以致达到l双重抗癌作用的研究和对卟吩衍生物,叶绿素降解产物,以及其它光敏剂的研究使光动力学疗法走向新的发展.参考文献I许德余.肿瘤光化学诊治药物研究的进展.医药工业. 1987.18c1):31.2l_ipsonRj,,BaIdesEJ.OjenAM.Theuseof adeliatirh…toporphyrinintu『丌_)rdet…ti0n.,tfCancPr,nst.1961,26:1.3DougherrYTJ,BugelskiP』,PotterCWPhoto—radiotherpy.1ICumranimaItu~lorswith—hematopophYr…ndlighf.,NatfC㈣r,,f,l9755:115.4DougherrTJ…Ger』Photoradiati0ntherap~r0rthetreatflleflt?)r㈨liEnttmorsC㈣P.1978.3a:26285李宝荣.陈玉玺,杜云南铟灯光敏治疗机及临库试用.中国医学科学院,1984,(6):462.6李峻亨,赵树德.血卟啉衍生物与撤光在肺癌诊断,治疗中的应用,中华结核和呼嗳系统疾病杂志.1983?6(1】:怕7D0uEherrYTJ,WeishauptKlnterstitiaIphot0一㈣diti0n【heraPYforprimarys0lidtumorsinpet …tanddogs.CaTIc~rP,1981,4I:401.8Casuth』.P『0speetofthephot…diationther一pv.L0PSurgMe1986,cf41-4(I4.9PeterV.Sepatin川dharactriation0rthecompemtmat0porphyrinderivais.f,Chem.1980,33:585.0Kessrlr)(h0uTf{.Transportandbil1d1ngofhematoprphi”rinderitiandtela【edporphvrin bm…i…cPr吼1981.{1:1318.I陈雄,殷样生,周如真.光敏刺PsD一『1n1及癌光啉的薄层色谱丹析研究.第二军医大学,1g86,7(2):86.2黄素秋,刘I5陈煜清,龚秀兰,王荏等.血卟啉桁生物fHPD)加光照对细胞损伤作用机理的研究.中华肿瘤杂志,1989,1if1J:22.I7龚秀兰.陈煜情.血卧啉衍生物(HPD)加光照对细胞拄转录活性的影响.中华肿捆杂志.1g9O.12t6):414.8王克勤,于刚.高文珍,等.血卟啉衍生撕(B)一HPD在荷瘤小鼠的吸收和分布.中国药理,1987,8(1):90.I9陈文晖,许德采.血卧啉单甲醚在荷瘤小鼠体内的分布第二军医大学.1990.11(2)118.旭,王耐勤.董志伟.单克隆抗体与血卟啉衙生物交联物抗胃癌作用的实验研究.药学.1989,94(6):401.2s林克t董志伟.王耐勤,等.单克隆抗体与血II琳衍生物交联物对胃癌杀伤效应的实验研究.中华医学杂志,1989. 69f1):.26王福安,刘彦仿,丁华野,等.血II啉衍生物PsD007加X线照射治疗小鼠H22肝癌移植瘤.第四军医大学, 1987,8c9):168.27刘国靡t张建军.李希壳.血I1啉衍生物对x线照射的HelJa细胞增戢技应.实口周围两大腿内侧阴部肛周围前腹部及腋下均出现较严重的充血性红斑,诊断为卡慢舒液过敏所致的药疹,即刻停服卡慢舒液,外涂皮炎平霜,tid,肌注地塞米杜4mg,qd口眼扑尔敏2mg,bid.治疗2d未见明显好转,改用l0葡萄糖溶液400加I加入地塞米秘4mg维生素c1.0g,10%氯化钾液3ml静脉点滴,qd.治疗3d皮疹渐消退而脱皮,改口服泼尼松2.5rag,bid和扑尔敏2mg,bid,7d后痊愈.卡慢舒液引起药疹,笔者未见国内丈献报道.奉倒在口眼卡慢舒液的同时未服其它任何药物和特殊食物, 赦可认为系卡慢舒液引起韵不良反应,值得临床重视和探讨.0-J肌内注射青霉素钠盐格出现喷射状呕I例解放军146医院(976003)王义存患者,女,70岁,退休工人.有磺胺类药过敏史.自述感冒咳嗽,服麦迪霉素片,棕色合剂等药物治疗,无好转.经X光透视检查,诊为支气臂肺炎.经皮试阴性后,于1991年l1月29日下午4时肌内注射青霉紊钠盐80万u(山东省济宁抗生素厂产品,批一号:91oB09J.注射后约-岬枷,病人即感胃部不适,约20miI1开始悉心呕吐,并逐渐加重,后为剧烈喷射状呕吐.呕吐物为胃内存物和少量胆汁.出现不良反应后,即肌注射甲氧氯普胺lOmg,爱茂尔2ml,针刺双侧内关亢,症状有好转,同时瞢滴l0葡萄糖液5OOml, 加氟美松lOmg,约5时许挂j鞋消失,病人恢复正常.该患者呕吐为崩青霉素局茸虫,可能为特异性反应.褥{杂志Jg93年幕z8卷第4。