NKT细胞研究进展
NK细胞的研究现状及应用前景
自然杀伤( NK) 细胞是先天性免疫系统的重要组成部分,是机体抗御感染和防止细胞恶性转化的重要免疫调节细胞。
与T 淋巴细胞不同, NK 细胞无需肿瘤特异性抗原识别便可以直接杀伤肿瘤细胞, 是肿瘤免疫治疗的重要效应细胞[1]。
人类NK细胞约占全血淋巴细胞的10 %～15 %。
目前研究认为NK 细胞特异性表达CD56, 而缺乏T 细胞抗原CD3。
NK 细胞具有以下功能:( 1) 对病毒感染细胞、白血病细胞及其他肿瘤细胞产生直接细胞毒活性;( 2) 分泌多种免疫调节细胞因子( 如:IFN- γ, TNF- α, GM- CSF) ;( 3) 通过细胞膜FcγRⅢ( CD16)与抗体Fc 段结合从而介导抗体依赖的细胞毒( ADCC) 作用NK 细胞临床应用进展2.1 体内扩增、激活NK 细胞目前NK 细胞的免疫治疗主要是利用细胞因子体内扩增、激活NK 细胞和体外产生LAK、CIK 细胞杀伤自体肿瘤细胞。
从早期的大剂量IL- 2 治疗的严重毒副作用到随后的长期小剂量联合间断中剂量IL- 2 治疗证实在HIV 感染及恶性肿瘤患者中可以较好耐受。
但这种治疗方法只是增强骨髓祖细胞向NK细胞分化及依赖IL- 2 延迟NK 细胞的凋亡, 而并非外周血成熟NK 细胞的增生[14, 15]。
因此联合应用IL- 2 和其他细胞因子( 如IL- 12, IL- 15, KL, FL) 可能达到更好的体内和体外扩增NK 细胞的效果[16, 17]。
但是由自体肿瘤细胞上表达的MHC- Ⅰ类分子所介导的抑制性信号仍然是成功治疗的最大限制。
2.2 体内阻滞抑制性受体在自体和HLA 相合的干细胞移植中, 白血病细胞表达MHC- Ⅰ类分子与NK 细胞的抑制性受体结合从而抑制NK 细胞对自体白血病细胞的杀伤。
Koh 等[18]最近利用急性白血病小鼠模型证实在体内阻滞NK 细胞抑制性受体的可行性。
给B6鼠接种C1498( H2d) 鼠的白血病细胞, 利用5E6F( ab') 2 抗Ly49C 和Ⅰ抗体治疗可以避免B6 鼠死于白血病, 治疗中未发现明显的毒副反应及对造血的破坏。
结外NKT细胞淋巴瘤治疗进展-2022年学习资料
T细胞淋巴瘤病理类型的地区分布-%-亚型-北美-欧洲-亚洲-外周T细胞淋巴瘤-非特指-34.4-34.32.4-血管免疫母细胞淋巴瘤-16.0-28.7-17.9-ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤-6.4-3.2LK阴性间变性大细胞淋巴瘤-7.8-9.4-2.6-原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤-5.4-0.8-0.7-结 鼻型NK/T细胞淋巴瘤-5.1-成人T淋巴母细胞淋巴瘤-2.0-1.0-25.0-肠病型T细胞淋巴瘤-5. -9.1-1.9-肝脾T细胞淋巴瘤-3.0-2.3-0.2-皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤-1.3-0.5-T细 淋巴瘤未分类-3.3-JC0,26:4124-30:2008
概念-©它是一组发生于淋巴结外，伴以坏死为主的-血管损伤和破坏，细胞毒表型，氵-和EBV相关-为特征的淋巴 。因为多数病例为K细胞-肿瘤，少数为T细胞毒表型而命名为K/T。Leabharlann 我们为什么研究-NK/T细胞淋巴瘤？
流行病学特点-有一定的区域性和种族易感性：-亚洲常见，尤其在中国、日本、朝鲜-中美洲、南美洲较为多见；西方 -见。-男性多于女性，男女比例约2-4：-1,中位年龄约44岁。
病因及发病机制-鼻型NK/T细胞淋巴瘤与EB病毒感染关-系密切，尤其是鼻腔病例，80%~100%都-存在E 病毒感染，而鼻外部位NK/T细胞-淋巴瘤EB病毒的检出率则相对较低-15%~50%。-Barrionuev C et al MolMorphol 2007,151:38244.
流行病学特点-最新资料显示：-我国NK/T淋巴瘤发病率居T细-胞淋巴瘤首位。
亚型分类数量比例图-皮下脂膜炎样T细胞-肠病性T细胞淋巴-淋巴瘤，35,1%-瘤，31,1%-肝脾T细胞淋 瘤-17,1%-其他类型T细胞淋巴-瘤，182,7%-NK/T细胞淋巴瘤，-MF/SSSezary?综合69,33%-征，43,2%-原发皮肤CD30+T淋-巴细胞增殖性疾病，-12,1%-周围T细胞性淋巴-瘤 1067,41%-T-LBL,346,13%
NK_T细胞淋巴瘤的治疗进展
。在病因方面 , NK/ T 细胞淋
巴瘤 患者 病 灶 内 可 检 测 到 EB 病 毒 DNA, EBV DNA 拷贝数在 NK/ T 细胞淋巴瘤患者体内明显增 高, 并且, 随着治疗拷贝数可下降。 EB 病毒是一种 人的 DNA 疱疹病毒。潜伏膜蛋 白 1 ( LM P 1) 是 EB 病毒编码的一种瘤蛋白, 在细胞恶性转化过程的 调控中起关键作用 。 EBV 在人淋巴瘤的 发生具 有一定作用, 其确切的机制目前仍未完全清楚。 在临床表现方面, NK/ T 淋 巴瘤好发于中年男 性, 中位年龄 45 岁[ 7] 。鼻 NK/ T 细胞淋巴瘤主要表 现为鼻或面部中线的进行破坏性病变。早期最常见 症状表现为局部肿胀、 鼻塞、 鼻出血、 局部糜烂坏死、
[ 19 ] [ 18]
NK/ T 细胞淋巴瘤患者, 其中 83 例为 IE 期, 22 例为 IIE 期 , 除 3 例患者为单纯化疗外, 31 例单纯接受放 疗, 34 例接受放疗后化疗, 37 例接受化疗后放疗。全 组患者的 5 年 OS 和无疾病进展生存率( PF S) 分别为 71% 和 59% 。 IE 期患者的 5 年 OS 和 PFS 分别为 78% 和 63% 。IIE 期患者的 5 年 OS 和 PFS 分别为 46% 和 40% 。在放疗和 / 或化疗后, 91 例( 87% ) 患者 获得完全缓解( CR) 。初始治疗选择放疗比选择化疗 有较好的 CR 率。65 例初治患者 , 首选放疗者 CR 为 83% ( 54/ 65) , 而 40 例首 选化疗者 CR 为 20% 。另 外, 有 102 例接受放疗加或不加化疗, 单纯放疗与放 化疗联合组比较, 前者 5 年 OS 和 PFS 分别为 66% 和 61% , 而后者分别为 76% 和 61% ( 两组比较 : OS, P = 0. 6433; PFS, P = 0. 8391 ) 。作者 认 为对 初 治早 期 NK/ T 细胞淋巴瘤放射治疗疗效较好, 放疗联合化疗 并未改善患者总生存。 化学治疗 单用 CH OP 方案治疗 NK/ T 淋巴瘤患者疗效 欠佳 , 据 Yong 等 [ 12] 报道 , 该方案治疗 46 例 NK/ T 细胞 NH L , CR 率仅 28. 3 % 。国内 Wang B 等
NKT淋巴瘤进展
High Risk
≥ 2 risk Factor
25%
PINK-EPrognosticIndex
Definition
LowRisk
Intermediate Risk HighRisk
Zeroor1risk Factor 2riskFactor
≥3riskFactor
3-yearOS 81% 55%
年龄> 60 分期 III 或V期 远处淋巴结受累、 非鼻腔型 可检测EB病毒 DNA滴度
Yamaguchi, M., et al. (2017). J Clin Oncol 35(1): 32-39
26
其他预后不良因素
• 低BMI（体质指数）是NK/T细胞淋巴瘤预后不良的独立因素1 • 升高的RDW（红细胞分布宽度）是NK/T细胞淋巴瘤预后不良的
独立因素2 • 治疗后sPD-L1（可溶性程序性死亡配体1) 水平是经过天门冬
13
150
100.0 92.0% 2-yearOS72%
%
2-yearFFP90%
5. Jiang M, et al. Cancer 2012
6. Wan8g9L et al. Canc8er22013 5-yearPFS(%)61 5-yearOS(%)72
7. Michot JM et al. Eur J Cancer. 2015
• 中国预后列线图3
– 5个因素:分期, 年龄, ECOG, LDH, 肿瘤原发部位 – 似乎优于IPI和KPI预测OS.
• 局限性:
– 上述预后模型都是在接受CHOP方案或CHOP样方案治疗的 ENKTL患者中建立
1WY Au et al. Blood 2009 2J Lee et al. J Clin Oncol 2006 3Y Yang et al. Leukemia 2015
自然杀伤 T细胞抗感染作用的研究进展
自然杀伤 T细胞抗感染作用的研究进展
林娜;刘勇
【期刊名称】《微生物与感染》
【年(卷),期】2014(000)001
【摘要】自然杀伤T细胞（NKT细胞）是一类与自然杀伤细胞具有共同表面标记的T细胞，可识别由CD1d呈递的糖脂类抗原。
活化后的NKT细胞通过分泌多种细胞因子和趋化因子，增强树突细胞（DC）、T细胞、B细胞等多种免疫细胞的功能，在非特异与特异性免疫之间起桥梁作用。
近年来研究发现，NKT细胞不仅在抗细菌感染中发挥重要作用，在抗病毒及抗寄生虫感染中也发挥一定作用。
【总页数】4页(P61-64)
【作者】林娜;刘勇
【作者单位】蚌埠医学院微生物学教研室，安徽省感染与免疫重点实验室，蚌埠233030;蚌埠医学院微生物学教研室，安徽省感染与免疫重点实验室，蚌埠233030
【正文语种】中文
【相关文献】
1.自然杀伤T细胞抗肿瘤免疫的研究进展 [J], 李玲玉;崔久嵬
2.自然杀伤T细胞在病毒感染性疾病中的特征及研究进展 [J], 王泽瑞;孟明
3.自然杀伤性T细胞在肝脏疾病中的作用与机制研究进展 [J], 高美欣; 何玲玲; 杨君茹; 张健; 张福阳; 肖凡; 魏红山
4.自然杀伤细胞、自然杀伤T细胞及其在移植免疫中双重作用的研究进展 [J], 黄
莹; 孙煦勇
5.自然杀伤性T细胞在肿瘤免疫中的研究进展 [J], 霍娜娜;申慧琴
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NKT细胞的生物特性及其在多发性骨髓瘤中应用的研究进展
NKT细胞的生物特性及其在多发性骨髓瘤中应用的研究进展姜凤娟【摘要】NKT细胞是一种特殊的T淋巴细胞亚群,其表面既有T细胞受体,又有NK 细胞受体.NKT细胞在肿瘤、自身免疫性疾病和微生物感染中起到调节免疫应答的作用,是联系固有免疫和获得性免疫的\"桥梁\"之一.多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种浆细胞异常增殖的恶性血液系统疾病.MM细胞表达CD1d 分子并且可被具有CD1d限制性的NKT细胞杀伤.近些年,NKT细胞的抗MM作用成为研究热点,本文就NKT细胞生物特性及其在MM治疗中的应用进行综述.【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2018(045)017【总页数】4页(P904-907)【关键词】NKT细胞;多发性骨髓瘤;应用;治疗【作者】姜凤娟【作者单位】天津医科大学总医院血液科天津市300052【正文语种】中文1 NKT细胞的生物特性NKT细胞根据其T细胞受体（T cell receptor，TCR）表达类型、对糖脂类抗原的反应及发育过程中是否具有CD1d依赖性，分为3种类型：Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型NKT细胞［1］。
Ⅰ型NKT细胞又称为iNKT细胞（invariant NKT），表达恒定的TCRα链（在小鼠中为Vα14-Jα 18，在人体中为Vα24-Jα18），同时共表达Vβ链（在小鼠中为Vβ8.2、Vβ7或Vβ2，在人体中为Vβ11），并同时能被CD1d分子所提呈的α-半乳糖神经酰胺（αgalactosylceramide，α-GalCer）激活，为利用α-Gal⁃Cer-CD1d四聚体来检测iNKT细胞提供理论依据。
根据CD4和CD8分子的表达情况，人体中iNKT细胞可再分为CD4+（12%～36%）、CD4-CD8-（DN；60%～85%）、CD4-CD8α+（1%～5%）iNKT 细胞［1］。
DN 和CD8α+亚群在表型和功能上类似，CD4+亚群是一组在细胞因子产生和受体表达方面与其他显著不同的细胞群。
NK细胞的研究进展课件 (一)
NK细胞的研究进展课件 (一)NK细胞是一种天然杀伤细胞，它能够无需免疫记忆而迅速清除身体内的病毒感染和肿瘤细胞，因此在肿瘤治疗和免疫治疗领域具有重要的应用价值。
目前，对NK细胞的研究进展已经取得了一些重要的成果。
一、NK细胞的发现和功能研究在上世纪50年代，研究人员发现了一种能够破坏肿瘤细胞和病毒感染细胞的免疫细胞，后来被称为自然杀伤细胞（NK细胞）。
随后的研究表明，NK细胞具有多种抗肿瘤和抗病毒的作用，如分泌干扰素和趋化素等细胞因子，促进T细胞的免疫应答等。
二、NK细胞的识别机制研究NK细胞能够通过表达的受体识别肿瘤和感染细胞表面的配体，如NKG2D和NKp46等，进而通过释放加强性免疫反应的蛋白分子，如穿孔素、颗粒酶等，直接将这些恶性细胞杀死，同时激发其他免疫细胞的反应。
此外，还有一类受体称为KIR，控制NK细胞与受体细胞的互动，从而影响其杀伤效果。
三、NK细胞的肿瘤治疗和免疫治疗研究近年来，越来越多的研究表明，NK细胞作为免疫治疗中的重要参与者，在肿瘤治疗中也显示出了越来越多的潜力。
例如，利用NK细胞进行干预性治疗，通过获得NKG2D受体的表达来增强NK细胞在识别和杀伤肿瘤细胞上的效果。
而在对抗某些难治性肿瘤的治疗中，则可采用通过干预性治疗、酶促免疫治疗、T细胞提取治疗等方式，进一步扩大NK细胞在治疗中的作用。
四、NK细胞的转化研究另外，有研究发现，NK细胞在细胞因子和促分化剂的作用下也可以通过转化形态，进而形成更加专业且高效的杀伤方式。
如此，将NK细胞细胞因子工程转化，可使其以更加有效的方式进行肿瘤治疗，例如利用特定的工程化NKG2D识别肿瘤，将肿瘤杀死，从而让免疫系统得到增强，对抗其他疾病。
总体上，NK细胞的研究在近年来也正得到广泛应用，相关研究领域也正因此得到快速的发展。
因此，进一步的研究和探索NK细胞的机制和技术将是主要研究领域。
HBV感染与NKT细胞功能变化研究进展
比较恒定 ，具 有记忆性 Ｔ细胞或活化 Ｔ细胞表 型 ， Ｔ Ｃ Ｒ与抗
泌的 Ｉ Ｆ Ｎ 一 同时诱导肝脏实质细胞（ 肝细胞 ） 及非实质细胞
（ Ｋ ｕ ｐ ｌ ｆ ￣ ｒ 细 胞 、浸 润 的 炎性 细胞 ）表 达趋 化性 细 胞 因子 Ｃ Ｘ — Ｃ Ｌ ９和 Ｃ Ｘ Ｃ Ｌ Ｉ Ｏ， 并 进 而趋 化 一 系列 表 达 Ｃ Ｘ Ｃ Ｒ ３的 炎 性 细 胞 浸 润 肝脏 ， 导致肝脏炎性损伤。Ｃ Ｘ Ｃ Ｌ ９和 Ｃ ＸＣ Ｌ Ｉ Ｏ本 身 并 不
淋 巴细 胞 。 肝脏 内 Ｎ Ｋ Ｔ细 胞 在 其 特 异 性 刺 激 剂 脑 苷 脂 一 一半 乳 糖 酰基鞘 胺醇 （ — ｇ ａ ｌ ａ ｃ ｔ ０ ｓ ｙ ｌ ｃ ｅ ｒ ａ ｍ ｉ ｄ ｅ ， — Ｇ ａ ｌ Ｃ ｅ ｒ ） 的作 用 下 ，
、
Ｎ Ｋ Ｔ细胞 来 源 与 分 类
究进 展进 行 综 述 。
一
经得到肯定 。当 ＨＢ Ｖ感染时 ， 肝脏 内存在 的大量 ｉ Ｎ Ｋ Ｔ细胞
一
方面可以接受 Ｃ Ｄ ｌ ｄ细胞 提 呈 的糖 脂 类 抗 原 而 活 化 ，而 这
些糖脂类抗 原来源 于 Ｈ Ｂ Ｖ及亚病毒颗 粒中 的糖脂及 磷脂 。 另外 ， 在病毒诱导产生 的细胞因子作用下 ， ｉ Ｎ Ｋ Ｔ细胞可 以间 接地被活化 ， 活化 的 ｉ Ｎ Ｋ Ｔ细胞通过两个方面来发挥抗 Ｈ Ｂ Ｖ 作用 ， 即一方 面通过分泌 细胞 因子 ， 另一方 面通过活化 其他
Ｎ Ｋ Ｔ细胞 主要 在胸 腺内发育 ， 胸腺细胞表面 Ｃ Ｄ ｌ ｄ阳性 可作 为 Ｎ Ｋ Ｔ细胞 的标 志 。Ｎ Ｋ Ｔ细胞 的前 体 细胞 来 源 于
Ｃ Ｄ ４ ＋ Ｃ Ｄ ８ 阳性 的胸 腺 细 胞 ， 在表达相应 Ｔ Ｃ Ｒ ｏ Ｉ 链后 ， Ｎ Ｋ Ｔ前
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NKT细胞研究进展 【关键词】 NKT细胞 CD1d分子 细胞因子 NKT细胞(CD1d��dependent natural killer��like T cells)作为一类新型的免疫调节细胞， 其主要特征为T细胞受体(TCR)基因表达的恒定性、 CD1d的限制性以及细胞因子产生的迅速、 高水平性。NKT细胞既能增强免疫反应又能抑制免疫反应， 从而在抗肿瘤、 抗感染、 抑制自身免疫性疾病及移植耐受中发挥重要的作用。现就近年来有关NKT细胞的研究进展综述如下。
1 NKT细胞的命名 于1987年在小鼠中首次发现NKT细胞之后， NKT细胞定义为既表达TCR又表达NK1.1（NKR��P1c或CD161c）的一类淋巴细胞， 而命名为NK1.1+T细胞(natural killer T cells)。随着研究的逐渐深入， 发现此命名并不准确， 因为在人类并不是所有表达CD161的T细胞都是NKT细胞， 也并不是NKT细胞均表达CD161。在小鼠中除C57BL/6小鼠外其他小鼠并不表达NK1.1， 一些其他的T细胞（包括传统的病毒特异性的CD8+T细胞）能诱导表达NK1.1。而且NKT细胞虽然能表达穿孔素、 FasL及其他受体（例如NKG 2D）， 但自然杀伤的细胞毒活性并不是NKT细胞的主要效应机制， 因此更为准确的命名为CD1d依赖的自然杀伤样的T细胞(CD1d��dependent natural killer��like T cells)[1]。
2 NKT细胞的发生及发育 NKT细胞产生于围产期的胸腺， 由CD4+CD8+双阳性细胞偏离于主流的T细胞分化途径而分化产生[2]。 NKT细胞在胸腺经历了复制周期， 因此这部分数目非常少的经历随机TCR重排形成恒定的TCR�拨亮吹南赴�在出生3周后增殖至有意义的水平。其阳性选择是由表达CD1d的骨髓衍生的细胞而不是胸腺皮质上皮细胞介导， 这是NKT细胞的特殊性。在骨髓衍生的表达CD1d的细胞中胸腺细胞已基本被认定为阳性选择至关重要的细胞。在成熟晚期阶段NKT细胞表达几种分子， 包括IL��7R、 CD24、 DX5、 NK1.1和Ly49家族NKR。NK1.1表达的诱导可以发生在胸腺， 但大部分从胸腺移出的细胞NK1.1为阴性， 表明NKT细胞的最终成熟阶段也可发生在外周血。
3 NKT细胞的分型
目前所指的NKT细胞均为CD1d限制性， 根据TCR (小鼠Vα14��Jα18， 人类Vα24��Jα18) 的表达与否， 而将NKT细胞分为Vα14��Jα18+Ⅰ型NKT细胞和Vα14��Jα18�并�NKT细胞， 通常所说的NKT细胞即为Ⅰ型NKT细胞[1]。
根据NK1.1的表达与否将NKT细胞分为如下2型: (1)NK1.1+ NKT细胞: 根据CD4、 CD8的表达与否， 小鼠的此类NKT细胞分为CD4+和(CD4-CD8-) DN 2个亚群。人类的NKT细胞分为CD4+、 CD8+和(CD4-CD8-) DN 3个亚群。(2)NK1.1-NKT细胞: 此类细胞大多表达CD4。目前研究认为: 在胸腺NK1.1-NKT细胞是NK1.1+NKT细胞的前体， 有可能在外周血继续成熟[2]。然而在体外实验中观察到
NK1.1+NKT细胞在α��GalCer刺激后出现NK1.1的表达下调， 而表现为NK1.1-， 所以NK1.1-NKT细胞又可能为体内接受刺激后的细胞。基于上述研究， 目前认为NK1.1的表达与否与下列因素有关: 遗传背景、 NKT细胞是否成熟、 是否被刺激及其组织定位。
各不同物种、 不同器官中NKT细胞亚群的比例、 功能及所分泌的细胞因子均不同[3]。Hammond等的研究表明: 小鼠的CD4+和(CD4-CD8-) DN NKT细胞各以不同的比例存在于不同的组织中， 并且有着不同的效应功能。在体外实验中anti��CD3刺激下CD4+NKT细胞产生大量的IL��4。Baev等[4]的研究表明， 在人类CD4+NKT细胞产生Th0样的细胞因子IL��4和IL��13以及IFN�拨茫� 而CD4-CD8-NKT和CD8+NKT细胞产生Th1样的细胞因子IFN�拨谩２⑶腋餮侨合赴�在趋化因子受体(如CCR5或CCR6)、 NK细胞受体(如CD94或NKG2D)， 介导细胞毒分子(如FasL、 TNF、 穿孔素)的表达模式方面也有所不同， 并影响了各自的功能。Rossignol等对CD4+NKT和CD4-CD8-NKT细胞在促Th2活性方面（通过其促自身的B细胞分泌免疫球蛋白的能力）进行了比较， 结果显示， CD4+NKT细胞促进B细胞分泌IgG和IgE（不包括IgM）， 即发挥了促Th2样活性， 而CD4-CD8-NKT细胞却不能。CD4+NKT细胞主要表达CD127 (IL��7受体)， 而CD4-NKT细胞主要表达CD122 (IL��2/IL��15受体共用β链)， 因此CD4+NKT细胞主要对IL��7起反应， 而CD4-NKT细胞主要对IL��15起反应。同一亚群的NKT细胞由于所在的器官不同行使不同的功能， 如肝脏中的(CD4-CD8-) DN NKT细胞主要表现为抗肿瘤的活性; 而胸腺中的(CD4-CD8-) DN NKT细胞主要表现为免疫调节的活性。
4 NKT细胞的分布 在传统T细胞所分布的各组织中都有NKT细胞的分布， 但其主要分布于肝、 骨髓、 胸腺、 脾及外周血中， 此外脐血中也含有一定数量的NKT细胞。各器官所含有的NKT细胞的比例、 分型及激活后的表型亦不同。其中肝脏中NKT细胞占总T细胞的30%～50%， 骨髓中可占总T细胞的20%～30%， 在成熟胸腺细胞中则占到10%～20%， 在脾细胞中占到0.5%～1%， 而在外周血中仅占0.1%～0.5%。CD4+NKT细胞在胸腺及脐血NKT细胞中所占的比例为90%， 而外周血中只占40%。
5 NKT细胞的免疫活化
NKT细胞的抗原识别与传统的T细胞不同， 不能识别由经典的MHC�并瘛� Ⅱ类分子提呈的抗原肽， 而只识别由细胞表面CD1d分子提呈的脂类、 蛋白质抗原[5]， 在这些抗原的刺激下NKT细胞被激活， 并迅速的产生IL��4、 IFN�拨谩� IL��10、 IL��13等细胞因子， 从而在抗肿瘤、 抗感染、 抑制自身免疫性疾病及移植免疫中发挥重要的作用。
5.1 NKT细胞的自身配体及合成的配体 最早， 人们从海绵提取物中发现α��GalCer（α�舶肴樘巧窬�酰胺）， 其能特异性的激活NKT细胞。之后于1993年由日本的Kirin Brewery公司首次合成并命名为AGLs， 并相继出现其类似物AGL��582， 命名为KRN 7000， 以及其衍生物β��GalCer、 OCH、 α��C��GalCer、 C20∶2。此期间发现NKT细胞的蛋白质抗原SEB（金黄色葡萄球菌肠毒素B）及天然抗原[5]， 如寄生虫的糖基磷脂酰肌醇、 分枝杆菌胞壁的磷脂酰肌醇甘露糖等。于2004年Zhou等发
iGb3(isoglobotrihexosylcer��amide)为NKT细胞的天然配体， 在NKT细胞从主流T细胞前体池的成熟过程中的阳性选择中起到重要的作用[6]。于2007年Porubsky等对iGb3进一步研究， 结果表明， 其作为天然配体在NKT细胞的阳性选择中确实起到作用， 但在其缺失时可被其他的抗原代替， 而不影响NKT细胞的阳性选择[7]。
5.2 NKT细胞的免疫活化 NKT细胞的表面表达近期激活或记忆T细胞的特征标志CD44hi CD62L��CD69+， 在α��GalCer等抗原的刺激下， 其与CD1d、 TCR形成三联体激活NKT细胞， NKT细胞数目增加， 并同时迅速的产生大量的IL��4、 IFN�拨谩� IL��10、 IL��13等细胞因子， 并或者通过细胞间直接接触的作用方式， 而作用于NK细胞、 B细胞、 DC细胞和T细胞， 从而影响了整个免疫网络。
NKT细胞在接受刺激后所分泌的细胞因子受下列因素影响: (1)不同的NKT细胞亚群所分泌的细胞因子不同。CD4+NKT细胞在丝裂原的刺激下同时分泌Th1和Th2细胞因子， 而CD4-CD8-和CD8+NKT细胞主要产生Th1样的细胞因子， 例如IFN�拨煤�TNF�拨痢Ｔ谛∈�NKT细胞中CD4的表达与否与Th2细胞因子的表达增加与否相关。但细胞内细胞因子染色实验显示， 大部分NKT细胞均组成性的同时表达IL��4及IFN�拨� mRNA， 因此NKT细胞对Th1和Th2细胞因子的调节部分可能发生于转录后时相[8]， 然而NKT细胞这种细胞因子调节的模式尚不清楚。同时CD4+和CD4-NKT细胞亚群所表达的趋化因子受体也明显不同， 表明它们各自的转移和归巢的特性亦不同[9， 10]。(2)NKT细胞接受的刺激的不同， CD1d/配体与TCR结合的亲和力的不同均可导致分泌的细胞因子的不同。如KRN7000促使NKT细胞同时分泌Th1和Th2细胞因子， 而OCH偏向分泌Th2细胞因子; 自身CD1d/配体与TCR的亲和力较低， 刺激NKT细胞后使其持续的偏向分泌Th2细胞因子而在内环境的稳定的情况下维持对自身的耐受。(3)NKT细胞接受刺激时所处的微环境对其受刺激后所分泌的细胞因子有着重要的影响， 其中微环境中的细胞因子及抗原提呈细胞（APC）的性质是2个重要因素。如IL��12、 IL��15促进Th1型细胞因子的分泌， IL��7促进Th2型细胞因子的分泌; 非专职APC(如胃肠道上皮细胞、 皮肤角质细胞、 肝细胞)促进Th2型细胞因子的分泌[11]。
激活的NKT细胞几乎对所有的血细胞， 包括NK细胞、 DC细胞、 B细胞及T细胞均有所作用。在α��GalCer合成抗原的刺激下， NKT细胞促使DC细胞的成熟， 在应用α��GalCer 24 h后DC细胞的成熟标志MHCII类分子、 CD40、 CD80和CD86表达上调， 但多次注射α��GalCer后上述DC细胞的表面标志下调至未刺激时水平[12]。通过CD40L��CD40的相互作用， 刺激DC细胞释放IL��12; 促进NK细胞的增殖， 并增加NK细胞的IFN�拨玫姆置诩捌湎赴�毒活性; 同时能促进B细胞的增殖及产生免疫球蛋白， 在MHCⅡ-/-的小鼠模型中显示NKT细胞能代替传统的CD4+T细胞辅助B细胞分泌免疫球蛋白， 并且可见到在
缺乏NKT细胞的老鼠中循环抗体的衰退要加。NKT细胞分泌的IL��4上调外周血B细胞的激活标志CD69， 并能影响CD4+T细胞的细胞因子的分泌， 扩大CD8+T细胞对蛋白抗原的反应。NKT细胞还可以以细胞间直接接触的方式促进调节性细胞(Treg cells)的增殖[13]。