原料药制备工艺研究和常见问题分析-V1
工艺研究中常见问题与对策
➢ 温度影响药物成分的途径： ➢ 水解： ➢ 氧化： ➢ 变旋： ➢ 变性： ➢ 挥发：
温度对药物成分的影响 2
➢ 温度对药物变旋的影响：
药典P628：颠茄流浸膏的制备
取颠茄草粗粉1000g，用85%乙醇作溶剂， 浸渍48小时，以每分钟1~3ml的速度缓缓渗 漉，收集初漉液3000ml，另器保存。继续渗 漉，使生物碱完全漉出，续漉液作下次渗漉 的溶剂用。将初漉液在60℃减压回收乙醇， 放冷至室温，分离除去叶绿素，漉液在 60 ～70 ℃蒸发至稠膏状。
工艺研究中常见问题与对策
北京中医药大学 中药学院 倪健
常见问题分类
➢ 1、资料:实验内容与格式 ➢ 2、药材前处理中的问题 ➢ 3、提取纯化中的问题 ➢ 4、制剂成型中的问题 ➢ 5、中试的问题
1、资料:实验内容与格式
资料内容与顺序
➢ 【处方】药物顺序、剂量、脚注、药物名 称
➢ 【制法】工艺参数 ➢ 【工艺流程】关键工艺条件 ➢ 【工艺研究】 药材鉴定与前处理、剂型选
➢
15、一年之计，莫如树谷；十年之计 ，莫如 树木； 终身之 计，莫 如树人 。2021年6月下 午9时18分21.6.2821:18June 28, 2021
➢
16、提出一个问题往往比解决一个更 重要。 因为解 决问题 也许仅 是一个 数学上 或实验 上的技 能而已 ，而提 出新的 问题， 却需要 有创造 性的想 像力， 而且标 志着科 学的真 正进步 。2021年6月28日星期 一9时18分50秒21:18:5028 June 2021
➢
5、You have to believe in yourself. That's the secret of success. ----Charles Chaplin人必须相信自己，这是成功的秘诀。-Thursday, June 17, 2021June 21Thursday, June 17, 20216/17/2021
12_原料药制备工艺变更研究中存在的主要问题
Chinese Journal of New D rugs 2009,18(17)1602 中国新药杂志2009年第18卷第17期[作者简介] 何伍,男,副主任药师,从事药学技术评价工作。
联系电话:(010)68585566-533,E 2mail:he w@cde .org .cn 。
・新药申报与审评技术・★指导原则解读系列专题(十二)原料药制备工艺变更研究中存在的主要问题何 伍(国家食品药品监督管局药品审评中心,北京100038) [摘要] 文中分析了原料药工艺变更目的、关联关系,指出了目前工艺变更中存在的主要问题,明确了如何进行工艺变更以及进行变更时应注意的问题。
[关键词] 原料药;制备;工艺变更[中图分类号]R95 [文献标识码]C [文章编号]1003-3734(2009)17-1602-03Ch i ef problem s i n m od i f i ca ti on study on manufactur i n g process ofdrug subst ancesHE W u(Center for D rug Evaluation,S tate Food and D rug A dm inistra tion,B eijing 100038,China )[Abstract] This article analyzed the pur pose and correlati ons in modificati on of manufacturing p r ocess of che m ical drug substances,indicated the chief p r oble m s in the modificati on study,and p r oposed the method of mod 2ificati on study .[Key words] drug substance,p reparati on,modificati on of manufacturing p r ocess 原料药的制备是药品生产的重要环节,是药品研究和生产的基础,在药物的研发和生产过程中,原料药的制备工艺不是一成不变的,药物的研发或生产单位基于以下各种目的,需要变更原料药的制备工艺:①质量的需要。
化药新药研究中常见问题
化药新药研究中常见问题省食品药品监督管理局药品注册处2004年5月新药申报中,绝大多数品种在技术审评时,药审中心都会给申报单位发补充资料的通知,我们对近100个品种补充资料通知中的意见进行了汇总,现将汇总意见罗列如下：化药原料药研究中常见问题1制备工艺1.1雷替曲塞合成工艺中，自引入谷氨酸后，各中间体均具有光学活性，建议采用合适的方法控制其光学纯度。
1.2提供中间体柱层析纯化前后样品的有关数据和图谱，以评价纯化效果。
(雷替曲塞)化药原料药研究中常见问题1.3L-谷氨酸作为关键的起始原料，提供详细的质量标准及质检报告，提供光学纯度的检测资料。
(雷替曲塞)1.4以TCL及沸点控制中间体质量及反应进程，补充提供主要中间体的质控方法并与文献比较。
(盐酸非索非那定)1.5非索非那定合成路线为w095/00480报道路线,请关注其专利权限与侵权事宜。
化药原料药研究中常见问题1.6合成中对中间体非索非那定乙酯进行了质控,不能全面控制合成的质量。
1.7请提供成品精制前后的纯度检查结果(包括相应的图谱),以判定其精制方法的可行性. 补测本品的紫外吸收系数。
(盐酸非索非那定)化药原料药研究中常见问题1.8西尼地平合成中，作为关键原料，应提供双乙烯酮、肉桂醇的购物发票和质检报告。
1.9为更好控制终产品质量，建议补充完善中间体的质控方法和质量标准。
(西尼地平)1.10依达拉奉合成中，提供原料本肼。
乙酰乙酸乙酯的质量标准，以考察是否需要在终产品中控制由于原料带入的杂质。
化药原料药研究中常见问题1.11建议制定起原料控标准，并控制异构体的含量。
(甲磺酸帕株沙星)1.12未提供中间体的质控方法，请补充。
(拉呋替丁)1.13请提供主要起始原料顺2-丁烯-1，4-二醇来源及控标准，重点控制反式2-丁烯-1，4-二醇。
(拉呋替丁)化药原料药研究中常见问题1.14在申报生产时提供详细的三废处理方法。
1.15建议采用合适的方法控制其光学纯度。
化学原料药制备的生产工艺分析
化学原料药制备的生产工艺分析摘要：化学原料的制备对化学生产及正常生活影响重大，且对后续药品生产有诸多影响。
原料药的生产是医药产业的根源，在医药产业中地位重要。
对原料药的生产采取审批制度支持，原料药物须有批文才可生产。
虽然我国化学原料药制备工艺较为成熟，但是和国际发达国家还不能相提并论。
故以下对化学原料药制备生产工艺分析，以此为推动国家化学原料生产行业进一步发展提供一定支持。
关键词：化学；原料；制备；生产；工艺化学原料药是医学药品发挥药理作用的主要活性成分，其在辅料配合下，用于临床治疗[1]。
在国家原料药注册审批制度支持下，原料药需和制剂经重返的临床前研究后才可投入使用。
国家高度重视化学原料药制备及生产，构建《化学用药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》，积极推动国家原料药生产向国际化方向发展[2]。
但在原料药物的研究及评价中仍然需要了解生产工艺的细节，便于后续对化学原料药制备进行创新分析。
1.研究背景伴随国家经济水平不断提高，相关医学也得到新的发展[3]。
与此同时，引进西药是医疗系统的重要基础，国家积极研制各项新药品、试剂。
新药研发中需要用到各式各样的化学原料药，但随着制药企业增多，相关制药硬件及软件技术也需要不断完善。
制药工艺技术要求高、操作复杂，若生产工艺稍有不慎，就会威胁工作人员生命健康、安全[4]。
国家出台《化学用药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》，为化学原料制备工艺提供技术指导规范支持，可供研发人员参考、借鉴，提高药品研发效率，促进制药企业长久发展。
2.化学原料药制备生产过程化学原料药制备的生产过程如表1所示。
上述几阶段可代表化学原料药制备一般过程，但由于化学原料不同、生产药物不同等，其对应的生产阶段也有所差异，实际制备生产中，需结合实际情况反复调整，甚至需要推倒全过程实现目的[5]。
故在设计初期，应及时评价后续各阶段的工作难度，分析各阶段的可行性，避免生产进行到一半无法继续向前[6]。
合成药物工艺研究(1)
反应条件，也就是各种化学反应单 元在实际生产中的一些共同点：配料比、 反应物的浓度与纯度、加料次序、反应 时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、 pH值、设备条件、反应终点控制、产物 分离与精制、产物质量监控等。
药物生产工艺研究的七个重大课题：
1)配料比 参与反应当各物料相互间物质量的比例
dC / dt kCACB
加成反应、取代反应、消除反应等 某些光化学反应、表面催化反应、电解反应 3.零级反应
若反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它 因素影响的反应为零级反应，其反应速度为常 数。
dC / dt k
4.可逆反应
k1 CH3COOH + C2H5OH
k2
t0
CA
CB
t
CA-x
CB-x
CH3COOC2H5 + H2O
x
x
正 反 应 速 度 ＝ k1[CA-x][CB-x] 逆 反 应 速 度 ＝ k2x2
dx dt =k1[CA-x][CB－x]-k2x2
正反应速度随着时间逐渐减小，逆反应速度逐渐增大，直到 两个反应速度相等。
利用影响化学平衡移动的因素，使得化学反应向有利于生产 需要的方向移动。
例如：aA＋bB+ ┄ →gG+hH+ ┄
dC A dt
kC
Aa C
b B
反应机理
1.单分子反应 在一基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则
称为单分子反应。反应速度与反应物浓度成正比。
dC / dt kC
热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇 型的互变异构。 2.双分子反应
当两分子碰撞时相互作用而发生的反应成为双分子 反应，也即二级反应。反应速度与反应物的乘积（相 当于二次方）成正比。
工艺研究中常见问题与对策(ppt36)(1)
温度对药物成分的影响 ３
药材 测定 原液 常压浓 减压浓 逆流提取 成分 （％） 缩干燥 缩干燥 喷雾干燥
大黄 黄连 黄芩
大黄素 100 葡萄糖 甙
小檗碱 100 /黄连 碱
黄芩甙 100
41.4
51.6
96.8
34.5/6.3 37.5/12.0 94.5/ 93.7
77.4
77.6
98.5
温度对药物成分的影响 4
提取方法
黄柏提取液中小檗碱含量
常温渗漉（25℃，0.5% 3.55±0.082 的硫酸）
60℃渗漉（60℃，0.5% 4.15±0.110 的硫酸）
煎煮（100℃，0.5%的硫 1.26±0..40 酸）
温度对药物成分的影响 5
烘干温度
对元香止 痛丸中成 分的影响
指标
药粉
延胡索乙 3.46 素
全面考虑与药品安全性、有效性、
质量可控性等相关的各种因素
合
理
性
在尊重传统组方、用药理论与经验的
问
基础上，以满足临床医疗需要为宗旨，
题
通过对药物理化性质、剂型特点、
生物特性等方面综合分析进行选择
剂型选择中的其他问题
（1）制剂处方前期研究：文献或实验数据 （2）新技术与新方法的使用 （3）传统用药经验中应用很少的注射剂等
60℃烘干 80℃烘干 （6h） （4h）
3.42
3.02
茴香醚 30.45 12.41 4
挥发油总 1.151 0.827 量
6.215 0.786
温度对药物成分的影响 6
药典复方丹参片的制备：
取丹参提取3次，第一次加乙醇回流1.5小时，滤 过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度1.30 （55~60℃）；第二次加50%乙醇回流1.5小时， 滤过；第三次加水回流2小时，滤过，合并第二、 第三次滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度1.40 （55~60℃），再与上述第一次的浓缩液合并， 混匀，制成相对密度1.35~1.39的丹参浸膏 （55~60℃）。将三七粉碎成细粉，与丹参浸膏 拌匀，干燥，制粒，将冰片研细，与上述颗粒混 匀，压制成1000片，或包糖衣，即得。
原料药品制备工艺变更中存在的主要问题
原料药品制备工艺变更中存在的主要问题摘要：原料药品的工艺变更是制药企业在发展过程中十分常见的一个重要问题，相关工作人员需要意识导致要工艺的变更，会对药物的安全性和有效性造成一定的影响。
在进行变更工艺时，是否会对药品生产的中间体产生影响，而在精制过程中，杂质的含量是否发生变化等多项因素都会导致药品生产的最终质量受到影响。
虽然药品制备工艺变更是近年来的一种新型技术，但在进行使用时应当秉着科学且合理的原理开展调查，这样才能保证工艺的合理性。
关键词：原料药品；工艺变更；主要问题在药品生产过程中，其中一项十分重要的环节则是原料药品的制备工艺，这是药品生产和研发的基础。
在进行生产时，随着近年来我国药品生产工艺的不断转变，我国的药品生产规模也有了极大的增加。
而为了保证最终的药品产量和质量稳定，就需要进行有效的工艺变更，这样不仅能够提高药品的经济效益，还能够在生产过程中降低成本。
随着现代人群环保意识的不断增强，在进行实际生产时，企业往往都会避免选择有毒、污染环境的药品或者试剂，尽可能减少污染环境的排放物，想要达到这样的效果，也需要进行一定的生产工艺变更。
虽然原有工艺进行变更能够使药品生产的质量得到提高，但企业依旧需要考虑在变更过程中各方面对药品质量产生的影响，这样才能保证最终的药品生产质量。
1.起始原料的选择就目前来说，在我国很多制药企业的生产过程中，进行起始原料的选择时较为混乱，而起始原料的选择是一项较为复杂的问题，很多单位在管理过程中都是将外购的药物出品进行进一步加工和精制后，能够获得最终的产品，或者是直接购买其他化工厂生产的中间企业，通过这种方式能够有助于缩短原料药物制备工艺的反应过程和反应步骤。
生产人员将这个工艺作为工艺的变更，但其实这是不正确的，并不是真正意义上的工艺变更，这种变更仅仅是对起始原料进行了变更，所以在进行生产工艺变更的申报时需要格外注重，这不符合我国相关药物监理部门对药品管理的相关规定。
原料药工艺研究案例分析
原料药工艺研究案例分析原料药工艺研究是在药物研发过程中的一个重要环节。
通过对原料药工艺进行深入研究，可以增加生产效率、提高产品质量，并减少生产成本。
本文将通过一个原料药工艺研究的案例分析，详细介绍原料药工艺研究的流程和方法。
案例描述：制药公司正在研发一种新的原料药，该原料药用于治疗其中一种罕见病。
该公司已经完成了药物的初步研发工作，并获得了一些较为理想的初步实验结果。
现在，公司需要从实验室规模生产提升到工业规模生产，并且需要进行原料药工艺的深入研究。
流程分析：1.工艺选择：在开展原料药工艺研究前，首先需要选择合适的工艺路线。
首先，需要对已有的实验室工艺进行评估，并分析其可行性和可扩展性。
如果已有的工艺路线不能满足工业生产的需求，需要探索其他工艺路线。
2.工艺优化：在选择了合适的工艺路线后，需要进一步优化工艺参数。
通过调整温度、压力、反应时间等参数，以及优化催化剂和溶剂等反应条件，可以进一步提高反应的效率和产量，减少副产物的生成。
3.工艺验证：在优化工艺参数后，需要进行工艺验证实验。
通过大规模实验验证工艺的可行性和稳定性，以及产品的质量。
此外，还需要考虑生产过程中的安全性和环保性等因素。
4.工艺转化：在工艺验证通过后，需要进行工艺转化。
这包括制定生产工艺流程和标准操作程序，并完成生产设备的搭建和调试。
同时，还需要制定产品质量标准和监控方法，以确保产品符合要求。
方法分析：1.实验设计：在工艺研究中，实验设计是一个重要的环节。
通过设计精确、可重复的实验，可以获得准确的数据，并进行合理的数据分析。
常用的实验设计方法包括正交实验设计和响应曲面分析法等。
2.数据分析：实验数据的分析是工艺研究的关键一步。
通过对实验数据的分析，可以找到影响工艺效果的关键因素，并确定最佳的操作参数。
数据分析常用的方法包括方差分析、回归分析和优化算法等。
3.设备选择：在进行原料药工艺研究时，选择合适的生产设备也是至关重要的。
需要根据工艺要求选择设备，包括反应釜、分离设备和控制系统等。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
原料药制备工艺研究和常见问题分析-V1
原料药制备工艺研究和常见问题分析
随着医药工业的不断发展，原料药制备工艺研究越来越受到关注。
本
文将从工艺研究的基本流程、常见问题以及解决方法等方面，为读者
介绍原料药制备工艺研究的相关知识。
一、工艺研究的基本流程
1. 原料选择：选择合适的原料，原料的质量对产品纯度和产量有直接
影响。
2. 工艺优化：在原有工艺的基础上，运用化学、物理、生物等知识，
优化反应条件和操作流程，提高产率和产品纯度。
3. 工艺开发：确定最优反应路线和工艺参数，建立合适的反应条件和
操作流程。
4. 工艺验证：分析反应产物，检验工艺稳定性和可行性，保证生产质
量和安全。
二、常见问题及解决方法
1. 不良反应：由于化学反应的复杂性，不良反应是常见的问题。
例如，副反应的产生会导致产物合成率降低，甚至失败。
解决方法：选用合适的试剂和溶剂，调整反应条件，增加反应物的摩
尔比，以及添加催化剂等方法。
2. 产物纯度问题：原料的选择、工艺优化和反应条件的控制等，均对
产物纯度有着重要的影响。
解决方法：选择质量好的原料，优化工艺条件和操作流程，精密控制
反应过程，提高干燥和分离的效率等方法。
3. 工艺经济性：现代医药工业追求高效、低成本的产品开发，而工艺
经济性是实现这一目标的关键。
解决方法：选用经济实用的原料和试剂，降低反应温度和催化剂用量，同时注重同类反应工艺的模块化和自动化。
结语：
原料药制备工艺研究涉及到多学科的知识，它关系到整个医药工业的
发展。
本文介绍了工艺研究的基本流程以及常见问题及其解决方法，
希望对大家有所启发，对原料药保证质量和提高产能具有实际意义。