原料药生产工艺及特性鉴定
原料药的生产工艺流程
原料药的生产工艺流程
原料药（API）的生产工艺流程是指将从天然物质或化学合成出发，经过一系列的反应和处理，最终得到符合药品质量标准的原料药的过程。
下面是一个常见的原料药生产工艺流程：
1. 原料准备：根据处方或配方要求，准备相应的原始原料，这些原料通常包括天然产物、化学合成原料、溶剂等。
2. 反应步骤：将原料放入反应容器中，进行反应。
在反应中，加入催化剂、温度控制剂等辅助物质，以促进反应的进行和控制反应进程。
3. 分离纯化：经过反应后，得到的反应混合物中通常包含未反应的原料、副产物和目标物。
通过分离纯化，将目标物从反应混合物中分离出来。
分离纯化的方法有很多，如结晶、萃取、蒸馏等。
4. 结晶：将反应混合物加热，使得目标物溶解，在适当的条件下，使其慢慢冷却结晶。
通过过滤和洗涤，可以得到较纯的晶体。
5. 进一步纯化：通过对结晶得到的晶体进行溶解、过滤和再结晶等步骤，使目标物的纯度进一步提高。
6. 干燥：将纯化后的产品进行干燥，去除水分或其他溶剂，得到干燥的原料药。
7. 包装和贮存：将干燥的原料药进行合适的包装，以防止湿气、氧气和其他污染物进入。
同时，储存原料药时应保持其在适当的温度和湿度条件下，以确保其稳定性和安全性。
这是一个简单的原料药生产工艺流程的描述，实际的生产工艺流程可能会更加复杂，根据具体的原料和反应特点进行调整和优化。
同时，为了保证原料药的质量和稳定性，还需要进行质量控制和质量检验。
“药学研究系列”之化学药品原料药生产工艺验证内容及要求
“药学研究系列”之化学药品原料药生产工艺验证内容及要求化学药品原料药生产工艺验证是确保药品生产工艺的合理性和可靠性的重要环节，其内容和要求主要包括以下几个方面：1.工艺流程验证工艺流程验证是验证工艺流程的合理性和可行性，确保药品原料药的生产流程符合药品质量标准和法规要求。
该验证内容包括原料的采购、配料、反应、分离、纯化、干燥、成品收集等各个环节，验证形式可以是实验室小试验证、中试验证和工厂试生产验证。
2.反应条件验证反应条件验证是验证反应条件对原料药品质量的影响，包括温度、时间、pH值、溶剂选择等方面。
通过对不同反应条件下的产物进行分析和评估，确定最佳的反应条件，保证产品质量的稳定性和可再现性。
3.原料药纯度和杂质控制验证原料药的纯度和杂质控制是确保药品质量的关键环节。
验证内容包括原料药的物化性质、杂质含量、杂质结构鉴定等方面。
通过对原料药生产工艺中各个步骤的原料、中间体和成品进行分析，确定原料药的纯度和杂质控制的要求，确保产品质量符合药典标准。
4.工艺参数控制验证工艺参数控制验证是验证工艺参数对原料药品质量的影响，包括反应温度、反应时间、搅拌速度、加料速度等方面。
通过对不同工艺参数下的产物进行分析和评估，确定最佳的工艺参数范围，以确保产品质量符合要求。
5.工艺的可行性验证工艺的可行性验证是通过工艺实施来验证工艺的可靠性和可行性，包括工艺的稳定性、工艺的可重复性、工艺的产能等方面。
通过在实际生产中进行工艺验证，评估工艺的可行性和可靠性，确认工艺的合理性和可用性。
总之，化学药品原料药生产工艺验证的内容和要求主要包括工艺流程验证、反应条件验证、原料药纯度和杂质控制验证、工艺参数控制验证和工艺的可行性验证等方面。
通过对这些内容的验证，可以确保药品质量的稳定性和可靠性，保证生产过程的合理性和可持续性。
原料药生产工艺及
应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤，关键工艺参数以 及中间体的质控指标。 （3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数 （4）说明大生产的拟定批量范围
3.2.S.2.3 物料控制 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体控制 3.2.S.2.5 工艺验证和评价 3.2.S.2.6生产工艺的开发
3.2.S.2 生产信息
3.2.S.2.1 生产商
原料药生产商的信息以及生产场所的信息 地址为生产活动的实施场所，而非公司总部地址 如起始原料为外购中间体，则必要时要对其供应商进
行延伸检查，需明确其供应商地址
3.2.S.2 生产信息
3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 3.2.S.2.2.1工艺流程图（Flow Chart） 应写明以下信息： 各个关键步骤； 各起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号、化
成分 SM1 溴乙酸叔丁酯 ZnCl2 二氯甲烷
用量 75kg（xmol） 60L（ xmol ） 1kg 200L
500L的反应釜（重要设备需说明材质和型号）中加入200L二氯甲烷， 搅拌条件下加入75kg的SM1和60L的溴乙酸叔丁酯，再加入1kg ZnCl2， 50～60℃条件下搅拌反应2～3h，锚氏搅拌桨，转速200rpm；HPLC法 检测反应终点，当起始原料SM1的剩余量小于1%时视为反应完全。反应 毕反应液在90 ℃条件下浓缩，冷却析晶，得到约90kg中间体1，反应的 收率范围为X% ～X%。中间体1质量符合其内控标准后用于下步反应。
重要点： ➢ 详细描述加入物料的量、工艺控制点（范围）、设备
的容量、收率的范围 ➢ 工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工艺一致，
原料药行业的定义和特点
原料药行业的定义和特点
一、原料药的定义
原料药是构成药物药理作用的基础物质，是药物活性成分，无法直接被患者使用，必须经过添加辅料等环节进一步加工制成制剂，病人才能服用。
原料药是药品中的核心部分，直接影响到药品的质量和效果。
二、原料药的上游原材料
原料药的上游原材料有两大来源，一是基础化工行业，另一个是种植业。
前者主要通过化学合成工艺生产原料药，后者通过生物发酵制成相关中间体，再进行结构修饰。
三、原料药的制造工艺
1.发酵工艺：应用较多的是抗生素类、维生素类等原料药，较化学合成工艺有污染小、效率高、成本低等优点。
2.化学合成工艺：部分原料药可由动植物中提取，如青蒿素。
四、原料药的特点
1.复杂性：原料药的合成过程复杂，需要经过多步反应和精制，因此生产周期长，技术难度大。
2.特殊性：原料药的质量和纯度直接影响制剂的质量和效果，因此对原料药的品质要求严格。
3.成本高：由于原料药的制造工艺复杂，原材料成本高，因此生产成本较高。
4.环保要求高：部分原料药的制造过程中会产生废气、废水和废
渣等污染物，对环境造成影响，因此环保要求高。
五、原料药的应用
原料药是药品制造的核心部分，广泛应用于医疗、保健、营养等领域。
随着医药行业的不断发展，人们对药品的质量和效果的要求越来越高，对原料药的需求也不断增加。
同时，随着新技术和新材料的不断应用，原料药的制造工艺也不断改进和发展。
原料药的生产工艺
原料药的生产工艺原料药的生产工艺是指通过化学合成、发酵、植物提取等方法获得具有一定纯度和质量的药物原料的过程。
首先，化学合成是较常见的生产原料药的工艺方法之一。
化学合成通常分为几个步骤：原料配制、反应条件调控、产物分离纯化、最终产品的检测与包装。
原料配制是指根据反应方程式明确合成的各种原料的种类和比例。
下一步是调控反应条件，包括温度、压力、反应时间等，以控制反应的进程和产物的选择性。
然后，通过物理分离技术如提取、蒸馏、结晶等，将需要的产物从反应混合物中分离出来。
最后，通过检测分析手段，确保药物的质量符合要求，然后进行包装和储存。
其次，发酵是生产某些天然产物的原料药的常用工艺方法。
发酵工艺主要包括菌种的培养、发酵过程的调控、产物的提取与纯化。
首先，在合适的培养基中培养菌种，保证菌株和培养基的适应性。
接着，通过调控发酵条件，如温度、pH、氧气供应等，保证细菌或真菌在发酵过程中产生所需产物。
然后，通过物理分离技术如离心、过滤、萃取等，分离菌株和培养基，得到目标产物。
最后，通过纯化技术如结晶、定向沉淀、层析等，提高产物的纯度和规格。
此外，植物提取是从植物中提取活性成分的一种工艺方法。
植物提取通常包括植物材料的采集与处理、提取过程、溶剂回收等环节。
首先，采集上述植物材料时要选择适当季节和部位。
然后对植物材料进行处理，如洗净、切碎、干燥等。
接着，使用合适的溶剂（如水、醇类等）与植物材料进行浸泡和搅拌，将活性成分溶出。
然后，通过过滤、除杂、浓缩等工艺步骤，将提取液中的溶剂去除，得到目标药物成分。
最后，通过质量检测和包装，确保药物成分的纯度和安全性。
总之，原料药的生产工艺主要涉及化学合成、发酵和植物提取等方法。
通过适当的工艺流程和技术手段，可以高效地获得具有一定纯度和质量的药物原料。
药品生产工艺与工艺验证
药品生产工艺与工艺验证药品制造是一个复杂而精密的过程，其中的工艺步骤对于药品的质量、安全性和疗效至关重要。
为了确保药品的生产过程符合规范和标准，工艺验证是必不可少的环节。
本文将介绍药品生产工艺以及工艺验证的重要性和实施步骤。
一、药品生产工艺药品生产工艺是指将原始药物材料转化为可供市场销售的药品的过程。
它包括原料药的制备、药物配方的确定、生产工序的设定和控制等多个步骤。
每一个步骤都必须按照科学规范进行，以确保最终产品的质量、安全性和有效性。
1. 原料药的制备原料药是药品的主要组成部分，其质量对最终产品的质量具有重要影响。
在原料药的制备过程中，必须严格控制原料的来源和质量，并根据药品的特性选择合适的制备方法和工艺参数。
2. 药物配方的确定药物配方是指不同成分和比例的药物材料在制备过程中的使用情况。
配方的确定需要依据药物的目标疗效、剂型要求以及药物相容性等因素进行综合考虑。
3. 生产工序的设定和控制生产工序的设定和控制是整个制造过程的核心环节。
生产工序的设定包括药物的混合、制粒、造粒、包衣、填充、封口等步骤，每一个步骤都需要严格控制参数，以确保产品的质量稳定性和一致性。
二、工艺验证的重要性工艺验证是评估和验证药品生产工艺的有效性和适用性的过程。
它旨在确认工艺参数的设定和控制是否能够达到预期的质量标准，并为药品的商业生产提供依据。
工艺验证的重要性体现在以下几个方面：1. 确保产品的质量和一致性通过工艺验证，可以验证药品生产工艺是否能够稳定地生产出符合要求的产品，确保产品的质量和一致性。
这对于保护患者的用药安全和治疗效果至关重要。
2. 提高生产效率和资源利用率工艺验证可以提供关于工艺参数设定和控制的最佳实践，帮助生产厂家确定最合理的生产工艺，从而提高生产效率和资源利用率。
这有助于减少生产成本，提高企业的竞争力。
3. 符合法规和标准的要求工艺验证是药品生产的法定要求之一，也是符合药品质量管理体系（如GMP）和相关标准的重要环节。
原料药工艺验证
工艺参数确认
01
02
பைடு நூலகம்
03
工艺步骤
详细描述每个工艺步骤的 操作条件，如反应时间、 温度、压力等。
工艺参数范围
确定每个工艺参数的可接 受范围，以确保产品质量 的一致性。
工艺控制点
设置关键工艺控制点，并 对其进行监控和记录，以 确保工艺过程的稳定性和 可重复性。
中间体及成品质量控制
中间体质量标准
制定中间体的质量标准，包括纯度、杂 质限度等。
原料药工艺验证是药品注册和GMP认证的重要环节，必须满足相 关法规和标准的要求。
提高生产效率
经过验证的工艺可以提高生产效率，降低生产成本，增强企业竞争 力。
验证范围
生产工艺流程
包括原料药的合成、精制、干燥、包装等工 艺流程。
关键工艺参数
影响产品质量和工艺稳定性的关键工艺参数 ，如温度、压力、时间、物料配比等。
报告编制
根据分析结果，编制工艺 验证报告，包括验证目的 、方法、结果、结论等部 分，以供决策层参考。
持续改进
基于验证结果，对工艺进 行持续改进和优化，提高 产品质量和生产效率。
05 偏差处理与变更控制
CHAPTER
偏差识别与分类
偏差定义
在原料药生产过程中，与预定工艺、 质量标准或相关法规要求不符的情况 。
数据收集方法
原料数据收集
01
记录原料的采购、检验、储存等环节的详细数据，确保原料质
量可追溯。
生产过程数据收集
02
实时记录生产过程中的关键工艺参数、设备运行状态、操作人
员等信息，确保生产过程的可控性。
产品数据收集
03
收集产品的检验结果、稳定性考察数据等，以评估产品质量。
原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)
3
原料药质量控制体系
前言
物料控制 包材控制
生产过程控制
终产品控制
工艺参数
环境控制
过程控制
中间体控制
4
二、原料药生产工艺资料要求解读
3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1 生产商 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 3.2.S.2.3 物料控制 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 3.2.S.2.5 工艺验证和评价 3.2.S.2.6 生产工艺的开发
关键工艺参数微小的改变即可对后续工艺和产品质量产生
明显影响。
——需在理论分析的基础上通过研究确定
18
3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制
关键步骤：
在3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制中需提供全部的
工艺步骤（关键/非关键），本模块重点阐述关键工
艺步骤。
列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化
终产品
（化学名称，分子式）
精制 终产品（粗品）
（化学名称，分子式）
步骤5
中间
（化学名
质控点4
8 质控
（2）工艺描述
3.2.S.2 生产信息
以注册批为代表，列明各反应物料的投料量、工 艺参数及收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺 参数以及中间体的质控指标。 关注： 工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工艺 一致，并与生产工艺规程和批生产记录的样稿一致 工艺描述应详细，应能使本专业的技术人员根据 申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得 符合标准的产品
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➢ 确保批准工艺在生产线能够连续性的生产出质量一致的
药品，实现生产过程的最优化
➢ 根据研究结果确定各关键工艺参数在实际生产时的控制
范围
24
3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.5 工艺验证和评价（续）
目前要求：
❖ 无菌原料药：应提供工艺验证方案和验证报告
❖ 其他原料药：同上，或提供工艺验证方案和批生产记录样
➢ 重点关注与制剂性能及生产相关的关键理化性质，提 供研究方法和结果，如：溶解性（不同溶剂、不同pH）、 晶型、粒度、吸湿性等
32
3.2.S.3.2 杂质
3.2.S.3 特性鉴定
列出产品中可能含有的杂质（有机杂质，无机杂质，残 留溶剂和催化剂），分析杂质的来源，提供控制限度。对于 已知杂质需提供结构确证资料（要求同原料药） 。
杂质情况分析表
杂质名称 杂质结构 杂质来源 杂质控制限度 是否定入质量标准
33
3.2.S.3 特性鉴定 3.2.S.3.2 杂质（续）
本讲主要对工艺杂质（起始原料、中间体、副 产物等相关物质）进行杂质溯源和杂质谱分析，降 解产物、残留溶剂等其他杂质的分析和方法学验证 研究将在质量研究部分重点讲述。
❖
稿，同时提交上市后对前三批商业生产批
验
❖
证承诺书
❖ 提示：验证方案、验证报告、批生产记录等应有编号及
版
❖
本号，且由合适人员（如QA、QC质量及生产负 25
责
3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.6 生产工艺的开发
❖ 提供工艺路线的选择依据（文献依据、自行设计） ❖ 提供详细的研究资料（研究方法、结果、结论），以说明 ❖ 关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性 ❖ 详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化（批量、 ❖ 设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）及相关的支持 ❖ 性验证研究资料
➢ 列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化
工艺步骤等）及其工艺参数的控制范围。
➢ 提供确定关键步骤/关键工艺参数控制范围的依
据。
19
关键步骤的界定
3.2.S.2 生产信息
（1）依据经验
“平顶型”反应 和“尖顶型”反应
尖顶型反应：对环境、条件要求苛刻，可能为关键步骤，需
重点考察其工艺参数、规模放大对参数的影响
进行系统全面的研发：重视生产工艺的大
生产可行性与可控性（S.2生产信息） 、杂 质的深入研究与准确控制。而杂质谱分析是 杂质控制的基础（S.3 特性鉴定）。
3
原料药质量控制体系
前言
物料控制 包材控制
生产过程控制
终产品控制
工艺参数
环境控制
过程控制
中间体控制
4
二、原料药生产工艺资料要求解读
3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1 生产商 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 3.2.S.2.3 物料控制 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 3.2.S.2.5 工艺验证和评价 3.2.S.2.6 生产工艺的开发
5
3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制
（1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图 （2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作 （3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术
参数 （4）批量范围：说明大生产的拟定批量范围
6
3.2.S.2 生产信息
（1）工艺流程图（Flow Chart）
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原料药生产工艺及特性鉴定
1
目录
一、前言 二、原料药生产工艺资料要求解读 三、特性鉴定资料要求解读 四、存在的问题 五、结语
2
一、前 言
❖CTD格式与附件2格式的主要区别 ❖ 格式不同 ❖ 理念不同：系统全面的质控理念 ❖❖如何在申报资料中体现这一理念？
，关键工艺参数微小的改变即可对后续工艺和产品质量产 生明显影响。
——需在理论分析的基础上通过研究确定
18
3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制
❖ 关键步骤：
➢ 在3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制中需提供全部的
工艺步骤（关键/非关键），本模块重点阐述关键工
艺步骤。
例如：付-克反应、格氏反应需严格控制环境、设备、试剂的
干燥情况
20
关键步骤的界定（续） 3.2.S.2 生产信息
（2）依据前期（小试/中试）研究的结果
水解
羟乙基化
淀粉
水解产物
羟乙基淀粉
水解步骤：pH值、水解温度、水解时间对重均分子量有重大 影响
羟乙基化步骤：投料比、反应时间对取代度、C2/C6比值有 直接影响
中加入200L二氯甲烷，搅拌条件下加入75kg的SM1
和60L的溴乙酸叔丁酯，再加入1kg的ZnCl2，50～ 60℃条件下搅拌反应2～3h，锚式搅拌桨，转速
200rpm；HPLC法检测反应终点，当起始原料SM1
的剩余量小于1%时视为反应完全。反应完毕，反应
液在90℃条件下浓缩至***L，冷却至** ℃析晶，得
应包括如下信息：
➢ 各起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号、化学 结构式、分子式和分子量，如有立体化学结构，应标明 立体构型
➢ 各步骤所用溶剂、催化剂、试剂等 ➢ 各步骤的操作参数（如温度、时间、压力、pH值等） ➢ 各步骤的过程控制点
7
8
（2）工艺描述
3.2.S.2 生产信息
以注册批为代表，列明各反应物料的投料量、工 艺参数及收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺 参数以及中间体的质控指标。 关注： ➢ 工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工艺 一致，并与生产工艺规程和批生产记录的样稿一致 ➢ 工艺描述应详细，应能使本专业的技术人员根据 申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得 符合标准的产品
粒度控制的影响 22
3.2.S.2 生产信息
3.2.S.2.4 关键步骤和中间体控制
❖ 中间体控制：
列出已分离中间体的质量控制标准，包括项目、方法
和限度，并提供必要的方法学验证资料
➢ 及时纠偏：保证生产过程的一致性，及时纠正过程中
☺
出现的各种偏差
☺ ➢ 质控前移：保证终产品的质量一致性，有利于精制
杂质情况
➢ 提供对SM生产商的审计报告，并对生产厂进
行延伸检查
17
3.2.S.2 生产信息
3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制
关键（Critical）：为保证药品符合要求而确立的必须
被控制在预先确定的标准范围之内的工艺步骤、工艺条件
、试验要求或其他有关的参数或项目。
——ICH
Q7A 关键步骤及关键工艺参数对终产品的质量有重要影响
三、特性鉴定资料要求解读
3.2.S.3 特性鉴定
✓3.2.S.3.1 结构和理化性质 ✓（1）结构确证 ✓（2）理化性质
✓3.2.S.3.2 杂质
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3.2.S.3 特性鉴定 3.2.S.3.1 结构和理化性质
（1）结构确证
➢ 结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行
全面的解析，如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或
等
☺
后处理操作
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☺ 关注：各中间体中的杂质溯源和去向
3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.5 工艺验证和评价
工艺验证（Process Validation）
系统论证药品的生产步骤、过程、设备、原材料、人员 等因素，保证生产工艺能够达到预定的结果，并保持药品生 产的一致性和连续性所进行的研究工作。
关键步骤界定：水解步骤和羟乙基化步骤为关键步骤，需对 以上步骤和以上参数严格控制
21
关键步骤的界定（续）
3.2.S.2 生产信息
（3）依据惯例 ➢ 越靠近终产品的步骤，对原料药质量的影
响越大
如，终产品的精制、纯化工艺步骤：直接影
响原料药的有关物质、残留溶剂、晶型、溶剂化物
等
粉碎步骤：粉碎模式、粉碎时间等对原料药
➢ 后续反应的投料比例不符，副产物增加，收率降低 ➢ 反应异常，甚至无法进行，如：
- 催化毒物的存在使催化剂中毒 - 水分含量高使格氏反应不能正常进行 - ……
14
起始原料（续）
3.2.S.2 生产信息
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
❖ 研究建立合理的质控标准，重点关注杂质控制
，保证不同批次起始原料的质量一致性 ➢ 起始原料的质控标准——项目的针对性（应
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3.2.S.2 生产信息
3.2.S.2.6 生产工艺的开发（续）
关注：
➢ 应为工艺优化、工艺验证和工艺控制要求提供依据，尤其 ➢ 是关键工艺参数的确定 ➢ 从小试→中试→大生产的规模，以及规模发生变更所带来 ➢ 的各种参数的变化情况；参数发生变更一定要详细说明 ， ➢ 并说明变更的原因 ➢ 每个关键参数都要进行规模相关的研究，最终确定的参数
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3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.3 物料控制
按照工艺流程图中的工序，列表给出生产中用到的所有 物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明 所使用的步骤
—— 明确标准（项目、检测方法和限度） —— 提供必要的方法学验证资料（主要指起始物料）
物料控制信息表
物料名称 A
质量标准 USP31
到约90kg中间体1，收率范围为***%～***%。经检
验，中间体1质量符合其内控标准后，用于下步反应
。
11
3.2.S.2 生产信息
（3）生产设备 列表给出主要和特殊设备的型号及技术参数
关注：需与生产现场检查所用工艺信息表中的信息 一致 （4）批量范围
说明大生产的拟定批量范围 关注：注册批和拟定大生产批之间批量的差距 例如：某药物注册批量为40kg，商业化生产每批次 的拟定批量范围为30kg~130kg。