原料药生产工艺及特性鉴定
原料药工艺流程
原料药工艺流程原料药是指制药过程中使用的药物原料，是制药工业的重要组成部分。
原料药的生产过程涉及到多种化学反应和工艺步骤，需要严格控制各个环节，以确保产品的质量和安全性。
下面将介绍原料药的生产工艺流程。
1. 原料采购原料药的生产首先需要采购原料。
这些原料可能是化学品、天然植物提取物、生物制品等。
在采购过程中，需要对原料进行严格的质量检查，确保符合生产要求和标准。
2. 原料检验采购回来的原料需要进行严格的检验，包括外观、纯度、杂质含量、水分含量等。
只有通过检验的原料才能进入下一步的生产流程。
3. 反应制备原料药的生产通常涉及到多步化学反应。
在这个阶段，需要将原料按照一定的配方和工艺条件进行反应制备，得到中间体或最终产物。
4. 结晶纯化在得到反应产物后，通常需要进行结晶纯化，以提高产品的纯度和稳定性。
结晶过程需要控制温度、溶剂选择、搅拌速度等条件，以获得理想的结晶形态和纯度。
5. 干燥结晶后的产物需要进行干燥处理，以去除残留的溶剂和水分。
干燥过程需要控制温度和湿度，以避免产物的热敏性和吸湿性。
6. 成品包装经过干燥处理的产物需要进行包装，以确保产品的安全和稳定性。
包装材料需要符合药品包装的相关标准，以防止产品受到外界环境的影响。
7. 质量控制在整个生产过程中，需要进行严格的质量控制，包括原料检验、中间体检验、成品检验等。
只有通过质量控制的产品才能进入下一个生产阶段或投放市场。
以上就是原料药的生产工艺流程。
通过严格控制每个环节，可以确保原料药产品的质量和安全性，为制药行业的发展提供有力支持。
原料药生产
例1：维生素E中间体---所用起始原料原来由国外进口，为节约成 本，改为由国内厂家生产。 经对两者的质量进行全面的比较研究，结 果表明，国产的质量与国外的一致。 因此，采用国产的起始原料，不会引起原 料药的质量降低，、起始原料、中间体的质量标准 这种变更主要包括--a.增加试剂、起始原料、中间体新的质控项目; b.提高原有质控项目的限度要求; c.改用专属性、灵敏度更高的分析方法等。 如:所用起始原料或试剂的原质量标准没有制定有 关物质的检查，现增加该项的检查。 起始原料或试剂的原质量标准有关物质采用TLC的 方法，现采用灵敏度和专属性更高的HPLC法。
----提高产品质量
原合成线路较长，且产品纯度不好，不适宜工业 化生产。
（2）所用起始原料、试剂、有机溶剂的质量发生 变化 在工业化生产时，由于供应商的变化，使 得起始原料或试剂的质量发生变化，因此可能 需要调整工艺条件。
（3）工艺路线的条件发生变化 由于工业化生产的需要，反应容器的变化，引 起搅拌条件、加热条件、反应时间等的变化，势 必影响到反应条件的变更 。
批号
用于识别“批”的一组数字或字母加数字，用以追 溯和审查该批药品的生产历史。 正常批号：年—月流水号，如011201批，即 2001年12月的第1批
批生产记录
一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批 生产记录应能提供该批产品的生产历史、以及与 质量有关的情况。 批生产记录的内容：产品名称、生产批号、生产 日期、操作者、复核者的签名、有关操作与设备 、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、 生产过程的控制记录及特殊问题的记录。 批生产记录应按产品种类按批归档保存至产品有 效期后一年，未规定在效期的药品，其批生产记 录至少应保存三年。
起始原料或中间体
原料药的生产工艺流程
原料药的生产工艺流程
原料药（API）的生产工艺流程是指将从天然物质或化学合成出发，经过一系列的反应和处理，最终得到符合药品质量标准的原料药的过程。
下面是一个常见的原料药生产工艺流程：
1. 原料准备：根据处方或配方要求，准备相应的原始原料，这些原料通常包括天然产物、化学合成原料、溶剂等。
2. 反应步骤：将原料放入反应容器中，进行反应。
在反应中，加入催化剂、温度控制剂等辅助物质，以促进反应的进行和控制反应进程。
3. 分离纯化：经过反应后，得到的反应混合物中通常包含未反应的原料、副产物和目标物。
通过分离纯化，将目标物从反应混合物中分离出来。
分离纯化的方法有很多，如结晶、萃取、蒸馏等。
4. 结晶：将反应混合物加热，使得目标物溶解，在适当的条件下，使其慢慢冷却结晶。
通过过滤和洗涤，可以得到较纯的晶体。
5. 进一步纯化：通过对结晶得到的晶体进行溶解、过滤和再结晶等步骤，使目标物的纯度进一步提高。
6. 干燥：将纯化后的产品进行干燥，去除水分或其他溶剂，得到干燥的原料药。
7. 包装和贮存：将干燥的原料药进行合适的包装，以防止湿气、氧气和其他污染物进入。
同时，储存原料药时应保持其在适当的温度和湿度条件下，以确保其稳定性和安全性。
这是一个简单的原料药生产工艺流程的描述，实际的生产工艺流程可能会更加复杂，根据具体的原料和反应特点进行调整和优化。
同时，为了保证原料药的质量和稳定性，还需要进行质量控制和质量检验。
“药学研究系列”之化学药品原料药生产工艺验证内容及要求
“药学研究系列”之化学药品原料药生产工艺验证内容及要求化学药品原料药生产工艺验证是确保药品生产工艺的合理性和可靠性的重要环节，其内容和要求主要包括以下几个方面：1.工艺流程验证工艺流程验证是验证工艺流程的合理性和可行性，确保药品原料药的生产流程符合药品质量标准和法规要求。
该验证内容包括原料的采购、配料、反应、分离、纯化、干燥、成品收集等各个环节，验证形式可以是实验室小试验证、中试验证和工厂试生产验证。
2.反应条件验证反应条件验证是验证反应条件对原料药品质量的影响，包括温度、时间、pH值、溶剂选择等方面。
通过对不同反应条件下的产物进行分析和评估，确定最佳的反应条件，保证产品质量的稳定性和可再现性。
3.原料药纯度和杂质控制验证原料药的纯度和杂质控制是确保药品质量的关键环节。
验证内容包括原料药的物化性质、杂质含量、杂质结构鉴定等方面。
通过对原料药生产工艺中各个步骤的原料、中间体和成品进行分析，确定原料药的纯度和杂质控制的要求，确保产品质量符合药典标准。
4.工艺参数控制验证工艺参数控制验证是验证工艺参数对原料药品质量的影响，包括反应温度、反应时间、搅拌速度、加料速度等方面。
通过对不同工艺参数下的产物进行分析和评估，确定最佳的工艺参数范围，以确保产品质量符合要求。
5.工艺的可行性验证工艺的可行性验证是通过工艺实施来验证工艺的可靠性和可行性，包括工艺的稳定性、工艺的可重复性、工艺的产能等方面。
通过在实际生产中进行工艺验证，评估工艺的可行性和可靠性，确认工艺的合理性和可用性。
总之，化学药品原料药生产工艺验证的内容和要求主要包括工艺流程验证、反应条件验证、原料药纯度和杂质控制验证、工艺参数控制验证和工艺的可行性验证等方面。
通过对这些内容的验证，可以确保药品质量的稳定性和可靠性，保证生产过程的合理性和可持续性。
原料药生产工艺及
应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤，关键工艺参数以 及中间体的质控指标。 （3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数 （4）说明大生产的拟定批量范围
3.2.S.2.3 物料控制 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体控制 3.2.S.2.5 工艺验证和评价 3.2.S.2.6生产工艺的开发
3.2.S.2 生产信息
3.2.S.2.1 生产商
原料药生产商的信息以及生产场所的信息 地址为生产活动的实施场所，而非公司总部地址 如起始原料为外购中间体，则必要时要对其供应商进
行延伸检查，需明确其供应商地址
3.2.S.2 生产信息
3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 3.2.S.2.2.1工艺流程图（Flow Chart） 应写明以下信息： 各个关键步骤； 各起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号、化
成分 SM1 溴乙酸叔丁酯 ZnCl2 二氯甲烷
用量 75kg（xmol） 60L（ xmol ） 1kg 200L
500L的反应釜（重要设备需说明材质和型号）中加入200L二氯甲烷， 搅拌条件下加入75kg的SM1和60L的溴乙酸叔丁酯，再加入1kg ZnCl2， 50～60℃条件下搅拌反应2～3h，锚氏搅拌桨，转速200rpm；HPLC法 检测反应终点，当起始原料SM1的剩余量小于1%时视为反应完全。反应 毕反应液在90 ℃条件下浓缩，冷却析晶，得到约90kg中间体1，反应的 收率范围为X% ～X%。中间体1质量符合其内控标准后用于下步反应。
重要点： ➢ 详细描述加入物料的量、工艺控制点（范围）、设备
的容量、收率的范围 ➢ 工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工艺一致，
原料药行业的定义和特点
原料药行业的定义和特点
一、原料药的定义
原料药是构成药物药理作用的基础物质，是药物活性成分，无法直接被患者使用，必须经过添加辅料等环节进一步加工制成制剂，病人才能服用。
原料药是药品中的核心部分，直接影响到药品的质量和效果。
二、原料药的上游原材料
原料药的上游原材料有两大来源，一是基础化工行业，另一个是种植业。
前者主要通过化学合成工艺生产原料药，后者通过生物发酵制成相关中间体，再进行结构修饰。
三、原料药的制造工艺
1.发酵工艺：应用较多的是抗生素类、维生素类等原料药，较化学合成工艺有污染小、效率高、成本低等优点。
2.化学合成工艺：部分原料药可由动植物中提取，如青蒿素。
四、原料药的特点
1.复杂性：原料药的合成过程复杂，需要经过多步反应和精制，因此生产周期长，技术难度大。
2.特殊性：原料药的质量和纯度直接影响制剂的质量和效果，因此对原料药的品质要求严格。
3.成本高：由于原料药的制造工艺复杂，原材料成本高，因此生产成本较高。
4.环保要求高：部分原料药的制造过程中会产生废气、废水和废
渣等污染物，对环境造成影响，因此环保要求高。
五、原料药的应用
原料药是药品制造的核心部分，广泛应用于医疗、保健、营养等领域。
随着医药行业的不断发展，人们对药品的质量和效果的要求越来越高，对原料药的需求也不断增加。
同时，随着新技术和新材料的不断应用，原料药的制造工艺也不断改进和发展。
原料药的生产工艺
原料药的生产工艺原料药的生产工艺是指通过化学合成、发酵、植物提取等方法获得具有一定纯度和质量的药物原料的过程。
首先，化学合成是较常见的生产原料药的工艺方法之一。
化学合成通常分为几个步骤：原料配制、反应条件调控、产物分离纯化、最终产品的检测与包装。
原料配制是指根据反应方程式明确合成的各种原料的种类和比例。
下一步是调控反应条件，包括温度、压力、反应时间等，以控制反应的进程和产物的选择性。
然后，通过物理分离技术如提取、蒸馏、结晶等，将需要的产物从反应混合物中分离出来。
最后，通过检测分析手段，确保药物的质量符合要求，然后进行包装和储存。
其次，发酵是生产某些天然产物的原料药的常用工艺方法。
发酵工艺主要包括菌种的培养、发酵过程的调控、产物的提取与纯化。
首先，在合适的培养基中培养菌种，保证菌株和培养基的适应性。
接着，通过调控发酵条件，如温度、pH、氧气供应等，保证细菌或真菌在发酵过程中产生所需产物。
然后，通过物理分离技术如离心、过滤、萃取等，分离菌株和培养基，得到目标产物。
最后，通过纯化技术如结晶、定向沉淀、层析等，提高产物的纯度和规格。
此外，植物提取是从植物中提取活性成分的一种工艺方法。
植物提取通常包括植物材料的采集与处理、提取过程、溶剂回收等环节。
首先，采集上述植物材料时要选择适当季节和部位。
然后对植物材料进行处理，如洗净、切碎、干燥等。
接着，使用合适的溶剂（如水、醇类等）与植物材料进行浸泡和搅拌，将活性成分溶出。
然后，通过过滤、除杂、浓缩等工艺步骤，将提取液中的溶剂去除，得到目标药物成分。
最后，通过质量检测和包装，确保药物成分的纯度和安全性。
总之，原料药的生产工艺主要涉及化学合成、发酵和植物提取等方法。
通过适当的工艺流程和技术手段，可以高效地获得具有一定纯度和质量的药物原料。
药品生产工艺与工艺验证
药品生产工艺与工艺验证药品制造是一个复杂而精密的过程，其中的工艺步骤对于药品的质量、安全性和疗效至关重要。
为了确保药品的生产过程符合规范和标准，工艺验证是必不可少的环节。
本文将介绍药品生产工艺以及工艺验证的重要性和实施步骤。
一、药品生产工艺药品生产工艺是指将原始药物材料转化为可供市场销售的药品的过程。
它包括原料药的制备、药物配方的确定、生产工序的设定和控制等多个步骤。
每一个步骤都必须按照科学规范进行，以确保最终产品的质量、安全性和有效性。
1. 原料药的制备原料药是药品的主要组成部分，其质量对最终产品的质量具有重要影响。
在原料药的制备过程中，必须严格控制原料的来源和质量，并根据药品的特性选择合适的制备方法和工艺参数。
2. 药物配方的确定药物配方是指不同成分和比例的药物材料在制备过程中的使用情况。
配方的确定需要依据药物的目标疗效、剂型要求以及药物相容性等因素进行综合考虑。
3. 生产工序的设定和控制生产工序的设定和控制是整个制造过程的核心环节。
生产工序的设定包括药物的混合、制粒、造粒、包衣、填充、封口等步骤，每一个步骤都需要严格控制参数，以确保产品的质量稳定性和一致性。
二、工艺验证的重要性工艺验证是评估和验证药品生产工艺的有效性和适用性的过程。
它旨在确认工艺参数的设定和控制是否能够达到预期的质量标准，并为药品的商业生产提供依据。
工艺验证的重要性体现在以下几个方面：1. 确保产品的质量和一致性通过工艺验证，可以验证药品生产工艺是否能够稳定地生产出符合要求的产品，确保产品的质量和一致性。
这对于保护患者的用药安全和治疗效果至关重要。
2. 提高生产效率和资源利用率工艺验证可以提供关于工艺参数设定和控制的最佳实践，帮助生产厂家确定最合理的生产工艺，从而提高生产效率和资源利用率。
这有助于减少生产成本，提高企业的竞争力。
3. 符合法规和标准的要求工艺验证是药品生产的法定要求之一，也是符合药品质量管理体系（如GMP）和相关标准的重要环节。
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原料药生产工艺及特性鉴定
二、原料药生产工艺资料要求解读
•3.2.S.2 生产信息 •3.2.S.2.1 生产商 •3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 •3.2.S.2.3 物料控制 •3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 •3.2.S.2.5 工艺验证和评价 •3.2.S.2.6 生产工艺的开发
明所使用的步骤
•
—— 明确标准（项目、检测方法和限度）
•
—— 提供必要的方法学验证资料（主要指起始物料）
•物料控制信息表
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物料名称 A B E G
质量标准 USP31 CP2010版 企业标准 ……
生产商 ****** ****** ****** ……
使用步骤 步骤1 步骤1 步骤2 步骤3
和 60L 的 溴 乙 酸 叔 丁 酯 ， 再 加 入 1kg 的 ZnCl2 ， 50 ～ 60℃ 条 件 下 搅 拌 反 应 2 ～ 3h ， 锚 式 搅 拌 桨 ， 转 速
200rpm；HPLC法检测反应终点，当起始原料SM1
的剩余量小于1%时视为反应完全。反应完毕，反应
液在90℃条件下浓缩至***L，冷却至** ℃析晶，得
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原料药生产工艺及特性鉴定
•起始原料（续）
•3.2.S.2 生产信 息
❖ 研究建立合理的质控标准，重点关注杂质控制，
保证不同批次起始原料的质量一致性
• ➢ 起始原料的质控标准——项目的针对性（应
结合起始原料的工艺进行分析控制）
• - 起始原料中的杂质可能被带入终产品，如芳
香化合物的位置异构体，需设置位置异构体杂质控
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原料药生产工艺及特性鉴定
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原料药生产工艺及特性鉴定
•（2）工艺描述
•3.2.S.2 生产信 息
• 以注册批为代表，列明各反应物料的投料量、
工艺参数及收率范围，明确关键生产步骤、关键工
艺参数以及中间体的质控指标。
•关注：
•➢ 工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工艺
原料药生产工艺及特性 鉴定
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2020/11/14
原料药生产工艺及特性鉴定
目录
•一、前言 •二、原料药生产工艺资料要求解读 •三、特性鉴定资料要求解读 •四、存在的问题 •五、结语
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原料药生产工艺及特性鉴定
•一、前 言
❖CTD格式与附件2格式的主要区别 格式不同 理念不同：系统全面的质控理念 ❖如何在申报资料中体现这一理念？ • 进行系统全面的研发：重视生产工艺的大
制项目
• - 手性起始原料，需设置光学纯度控制项目
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原料药生产工艺及特性鉴定
•起始原料（续）
•3.2.S.2 生产信 息
• ➢ 起始原料的质控标准——限度的合理性 • 三批SM的含量实测结果皆在98%以上，标准限度定为 • 95%，依据不充分。 • ☺ 某SM中含有10%的杂质A，研究结果显示其存在对后 • 续反应无影响，终产品中无杂质A及其他＞0.1%的杂 质 • 存在，SM标准中杂质A的限度定为＜10%。
成分 SM1 溴乙酸叔丁酯 ZnCl2 二氯甲烷
用量 75kg（***mol） 60L （***mol）
1kg 200L
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原料药生产工艺及特性鉴定
• 举例（续）：
•3.2.S.2 生产信 息
• 500L的反应釜（重要设备需说明材质和型号）
中加入200L二氯甲烷，搅拌条件下加入75kg的SM1
一致，并与生产工艺规程和批生产记录的样稿一致
•➢ 工艺描述应详细，应能使本专业的技术人员根据
申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得
符合标准的产品
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原料药生产工艺及特性鉴定
•举例：
•3.2.S.2 生产信 息
•某药物生产需经过5步反应，工艺描述如下：
•步骤1：***的烃基化反应（或***的制备）
原料药生产工艺及特性鉴定
•3.2.S.2 生产信 息
•3.2.S.2.3 物料控制（续）
• 起始原料（SM）—— GMP监管的起点
❖ 起始原料的质量直接关系到终产品质量和工艺稳定性 ➢ 终产品中杂质种类复杂，杂质含量超标 • ➢ 后续反应的投料比例不符，副产物增加，收率降低 • ➢ 反应异常，甚至无法进行，如： • - 催化毒物的存在使催化剂中毒 • - 水分含量高使格氏反应不能正常进行 • - ……
生产可行性与可控性（S.2生产信息） 、杂
质的深入研究与准确控制。而杂质谱分析是
杂质控制的基础（S.3 特性鉴定）。
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•前 言
•原料药质量控制体系
• 物料控制 • 包材控制
• 生产过程控制
• 终产品控制
• 工艺参数
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•环境控制
•过程控制
•中间体控 制
•关注：注册批和拟定大生产批之间批量的差距
•例如：某药物注册批量为40kg，商业化生产每批次
的拟定批量范围为30kg~130kg。
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原料药生产工艺及特性鉴定
•3.2.S.2.3 物料控制
•3.2.S.2 生产信 息
• 按照工艺流程图中的工序，列表给出生产中用到的所
有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说
到约90kg中间体1，收率范围为***%～***%。经检
验，中间体1质量符合其内控标准后，用于下步反应。
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原料药生产工艺及特性鉴定
•（3）生产设备
•3.2.S.2 生产信 息
• 列表给出主要和特殊设备的型号及技术参数
•关注：需与生产现场检查所说明大生产的拟定批量范围
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原料药生产工艺及特性鉴定
•3.2.S.2 生产信 息
•3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制
•（1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图
•（2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作
•（3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术
•
参数
•（4）批量范围：说明大生产的拟定批量范围
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原料药生产工艺及特性鉴定
•3.2.S.2 生产信 息
•（1）工艺流程图（Flow Chart）
• 应包括如下信息：
• ➢ 各起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号、化学 • 结构式、分子式和分子量，如有立体化学结构，应标明 • 立体构型 • ➢ 各步骤所用溶剂、催化剂、试剂等 • ➢ 各步骤的操作参数（如温度、时间、压力、pH值等） • ➢ 各步骤的过程控制点