HIF1α与乳腺癌

收稿日期:２０１８Ｇ０９Ｇ１２基金项目:国家自然科学基金(９１２２９１１８)作者简介:刘赛(１９９１ ),女,硕士研究生,主要从事乳腺癌的基础学研究.通信作者:石小玉,教授,E Ｇm a i l :s h i x i a o yu ９９９＠１６３．c o m .H I F Ｇ１α与乳腺癌刘㊀赛,石小玉(南昌大学基础医学院组织胚胎学教研室,南昌３３０００６)摘要:肿瘤的快速生长导致肿瘤内部缺血缺氧,而缺氧诱导因子Ｇ１(H I F Ｇ１)作为细胞对缺氧环境适应的重要调节因子,在肿瘤的代谢㊁生存㊁血管生成等方面有着重要影响.文章通过探讨H I F Ｇ１α在肿瘤代谢中的作用,分析H I F Ｇ１α在乳腺癌代谢中可能的作用机制,为乳腺癌的治疗及预后提供治疗策略.关键词:H I F Ｇ１α;乳腺癌;缺氧;癌相关成纤维细胞中图分类号:R ７３０;R ７３７．９㊀㊀㊀文献标志码:A㊀㊀㊀文章编号:２０９５Ｇ４７２７(２０１９)０１－００９６－０４D O I :１０．１３７６４/j．c n k i ．n c d m．２０１９．０１．０２４H I F Ｇ１αa n dB r e a s t C a n c e rL I US a i ,S H IX i a o Ｇyu (D e p a r t m e n t o f H i s t o l o g y a n dE m b r y o l o g y ,B a s i cM e d i c a lC o l l e g e o f N a n c h a n gU n i v e r s i t y ,N a n c h a n g ３３０００６,C h i n a )A B S T R A C T :T h e r a p i d g r o w t ho f t u m o r l e a d s t o i s c h e m i ch y p o x i a i n t h e t u m o r ．H y po x i a Ｇi n d u c Ｇi b l e f a c t o r Ｇ１(H I F Ｇ１),ar e g u l a t o ro f c e l l a d a p t a t i o nt oh y p o x i ce n v i r o n m e n t ,p l a y sa n i m p o r t a n t r o l e i n t u m o rm e t a b o l i s m ,s u r v i v a l ,a n d a n g i o g e n e s i s ．I n t h i s r e v i e w ,w e a n a l y z e t h e p o s s i b l em e c h Ｇa n i s m s o fH I F Ｇ１αa c t i o n i nb r e a s t c a n c e rm e t a b o l i s m b y e x p l o r i n g t h er o l eo fH I F Ｇ１αi nt u m o r m e t a b o l i s ma n d p r o v i d en e wt h e r a p e u t i c s t r a t e g i e s f o r t h e t r e a t m e n t a n d p r o gn o s i s o f b r e a s t c a n c e r ．K E Y W O R D S :H I F Ｇ１α;b r e a s t c a n c e r ;h y po x i a ;c a r c i n o m a Ｇa s s o c i a t e d f i b r o b l a s t s ㊀㊀缺氧诱导因子Ｇ１α(H I F Ｇ１α)是细胞低氧应激的主要调节因子,也是肿瘤血管形成的主要转录因子,已成为研究热点.随着对H I F Ｇ１α的认识,发现H I F Ｇ１α不仅在缺氧条件下被诱导,在感染及有炎症时也会表达[１].在肿瘤中,H I F Ｇ１α通过促进肿瘤血管形成,参与糖酵解途径,参与葡萄糖转运,影响肿瘤代谢,促进肿瘤的恶性转变和抗放化疗等[２Ｇ３].本文通过探讨H I F Ｇ１α在肿瘤代谢中的作用,分析H I F Ｇ１α在乳腺癌代谢中可能的作用机制.１㊀H I F Ｇ１α的生物学特性㊀㊀缺氧诱导因子Ｇ１(H I F Ｇ１)是在细胞缺氧时发现的一种D N A 结合蛋白,是由α和β２个亚基组成的异二聚体.编码H I F Ｇ１α的基因位于人类第１４号染色体上,而编码H I F Ｇ１β的基因位于人类第１号染色体.这２个亚基有不同染色体编码,也就决定了它们结构功能上的不同点.在哺乳动物中,H I F α有３个亚型:H I F Ｇ１α㊁H I F Ｇ２α和H I F Ｇ３α,其中H I F Ｇ２α和H I F Ｇ３α只在部分组织中表达,而H I F Ｇ１α几乎表达于所有组织细胞[４].H I F Ｇ１是低氧应激的主要转录因子,其活性主要取决于H I F Ｇ１α亚基的稳定性,而α亚基的稳定性与组织细胞氧含量有关.大多数哺乳动物组织所处环境的氧含量为２％~９％,当组织细胞氧含量＞８％~１０％时,尽管H I F α持续转录,但H I F α蛋白在脯氨酰羟化酶(P H D )介导下降解,无法发挥作用;在缺氧(组织 缺氧 通常定义为氧含量ɤ２％O ２,而严重缺氧定义为ɤ０．０２％O ２)或R O S 水平升高时,P H D 活性受限,α亚基稳定,H I F α蛋白得以积累[５Ｇ８].随后的研究[９]发现,在非缺氧状态下,癌细胞中的各种生长因子㊁癌基因的激６９南昌大学学报(医学版)２０１９年第５９卷第１期㊀J o u r n a l o fN a n c h a n g U n i v e r s i t y(M e d i c a l S c i e n c e s )２０１９,V o l ．５９N o ．１活及抑癌基因的缺失或突变也可以诱导H I FＧ１α的表达,此过程可能与N FκB有关;当机体受到理化因素刺激时,如感染㊁电离辐射㊁环境等,N FκB被激活,激活的N FκB可通过结合H I FＧ１α启动子,直接调控H I FＧ１α的转录和表达[１０Ｇ１２].而P H D中也有N FκB的结合位点,且P H D的活性与N FκB有关,即N FκB可能是通过调控P H D的活性来调节H I FＧ１α的生理学效应[１,１３].H I FＧ１α还被认为是介导肿瘤血管形成最关键的转录因子,通过促进肿瘤血管的形成,以利于肿瘤代谢物质的输送;此外它还直接或间接作用T P５３诱导型糖酵解和细胞凋亡调节剂(T I G A R)㊁葡萄糖转运蛋白(G L U T)㊁单羧酸转运蛋白(M C T)等与代谢相关的细胞因子,影响肿瘤代谢㊁生存等[１４Ｇ１８].２㊀缺氧与乳腺癌㊀㊀世界卫生组织统计,２０１５年,全球乳腺癌的死亡人数在所有癌症死亡人数中排第五位,在女性癌症死亡人数中排第一;不管是从全球来看,还是在中国,乳腺癌死亡人数在逐年增加,这与其恶性转移㊁不良预后及抗放化疗等密切相关[１９Ｇ２０].临床数据显示,大约４０％的乳腺癌和５０％的局部晚期乳腺癌均显示缺氧,而且约２５％~４０％的浸润性乳腺癌也表现出缺氧区域[２１Ｇ２２].研究已证实缺氧与肿瘤的恶性转移㊁抗放化疗等有关[２３],缺氧可能是导致乳腺癌死亡率较高的原因[１４].随着对缺氧的研究,２０世纪３０年代,瓦博格提出 W a r b u r g效应 ,即肿瘤的有氧糖酵解,这也成为肿瘤的特征.癌相关成纤维细胞(C A F)作为乳腺肿瘤微环境的主要成分,参与肿瘤代谢[２４].但与传统的 W a r b u r g效应 不同,乳腺癌代谢出现 逆W a r b u r g效应 ,即乳腺癌诱导成纤维细胞进行糖酵解,产物则转移到癌细胞进行氧化磷酸化(O X P HO S)[７],从而极大地提高了癌细胞的代谢效率,这可能是乳腺癌死亡率上升的原因.同时,缺氧还可激活N FκB,而N FκB能促进机体的防御反应,当机体防御反应持续时间长或反应激烈,易导致正常细胞的恶行转变[２５].在乳腺癌中, N FκB的高表达与乳腺癌的侵袭性㊁耐药性及不良预后有关,由此猜测N FκB可能是通过与H I FＧ１α的相互作用来促进乳腺癌的进展[２６].３㊀H I FＧ１α与乳腺癌代谢３．１㊀H I FＧ１α与肿瘤血管形成肿瘤细胞增殖速度快,代谢旺盛,对物质能量的需求量大,由此,肿瘤内部血管的形成对肿瘤细胞的增殖意义重大,它能迅速地将营养物质运送到癌细胞,也能快速将代谢废物运出,从而保证肿瘤的快速生长.研究发现,H I FＧ１α的激活可促进血管内皮生长因子(V E G F)㊁成纤维细胞生长因子Ｇ２(F G FＧ２)的表达[１７,２７Ｇ２８].V E G F和F G FＧ２均可促进血管形成和再生[２９].而且,H I FＧ１α在放疗后也可以增加基质细胞衍生因子１(S D FＧ１)的表达,S D FＧ１可促使肿瘤细胞的生长,还单独或协同V E G F促进血管生成[６].３．２㊀H I FＧ１α与肿瘤代谢相关因子３．２．１㊀H I FＧ１α与C a vＧ１有研究[３０Ｇ３１]显示,基质C a v e o l i nＧ１(C a vＧ１)的缺失是乳腺癌的标志,其不仅与淋巴转移和不良预后有关,还可以用来预测肿瘤的早期复发.C A F中H I FＧ１α的激活能促使C a vＧ１的自噬降解[７].C a vＧ１在正常成纤维细胞中高表达,当C a vＧ１缺失时,成纤维细胞向C A F进行转化,C a vＧ１的缺失已成为C A F 的标志[３０,３２Ｇ３３].在C A F中,C a vＧ１的急性缺失引起R O S升高,产生氧化应激;高水平的R O S和氧化应激能激活H I FＧ１α,导致H I FＧ１α蛋白的积累.反过来,C A F中H I FＧ１α的激活又能促使C a vＧ１的自噬降解[３０].R O S升高㊁氧化应激以及C a vＧ１的缺失均能导致线粒体的功能障碍,O X P HO S无法进行, C A F糖代谢转向糖酵解.C A F中H I FＧ１α的激活还增加癌细胞中H I FＧ１α的表达,影响癌细胞的糖代谢.３．２．２㊀H I FＧ１α与T I G A R和H K２T P５３诱导型糖酵解和细胞凋亡调节剂(T IＧG A R)作为糖代谢调节因子,高表达于乳腺癌细胞,低表达于C A F,这也证实了乳腺癌中的 逆W a rＧb u r g效应 .T I G A R一方面通过降低细胞中果糖Ｇ２,６Ｇ二磷酸酶水平,抑制糖酵解;另一方面通过磷酸戊糖途径,增加还原性辅酶Ⅱ(N A D P H)的产量,减少R O S水平,减少氧化应激,保护线粒体免受氧化应激的损害,并保护细胞免受凋亡[１５].T I G A R糖代谢的作用与线粒体及线粒体上的HK２有关.己糖激酶(H K)是启动糖酵解的关键酶,H K有４个亚基,其中H K１㊁H K２是通过与线粒体V D A C结合,促进葡萄糖分解代谢,同时通过限制细胞色素C从线粒体的释放来保护细胞免受细胞凋亡[１４].C H E U N G等[１６]研究显示,当癌细胞缺氧时,T IＧG A R定位于线粒体,并与H K２结合,增加H K２活性,但这个过称受H I FＧ１α的调节;当H I FＧ１α被抑制时,T I G A R不再定位于线粒体,并与H K２解离;７９刘㊀赛等:H I FＧ１α与乳腺癌H I FＧ１α的抑制还促使细胞凋亡增加,即使T I G A R 高表达,也无法逆转.有研究[３４Ｇ３５]报道,H K２不仅在癌细胞中高表达,在C A F中表达也增加,而T IＧG A R仅在癌细胞中高表达.４㊀H I FＧ１α与其他代谢相关因子㊀㊀乳腺癌中,葡萄糖是如何转运到C A F,而C A F 糖酵解的产物乳酸又是如何运送到癌细胞供其利用?这涉及G L U T和M C T两种转运蛋白.G L U T 将葡萄糖等物质转移到细胞,供细胞代谢利用.有文献[１２,３６]报道,H I FＧ１α能激活G L U T１㊁G L U T３,且H I FＧ１α表达增加可促进G L U TＧ１的膜转移,进而促进组织细胞对糖类物质的摄取,增加细胞糖代谢.在乳腺癌中发现,C A F高表达M C T４,而癌细胞高表达M C T１;其中M C T４是将乳酸转移到细胞外,而M C T１是将乳酸转运到细胞内,即C A F进行糖酵解时所产生的乳酸通过M C T４转运到胞外,然后再通过癌细胞的M C T１转移到细胞内供其进行O XＧP H O S;此外,H I FＧ１α通过调控M C T４的表达,可加速乳酸的排出;而T I G A R则调控M C T１的表达,加快乳酸的吸收,从而加快癌细胞代谢速率[７,３７].５㊀H I FＧ１α与乳腺癌治疗及预后㊀㊀放化疗是肿瘤术前和术后的重要的辅助治疗手段,有利于改善患者病情,提高生活质量.放疗导致D N A链断裂,组织细胞坏死;同时它还会产生R O S,诱导氧化应激,激活N FκB,减少细胞的死亡[３];此外,R O S的升高会激活H I FＧ１α,H I FＧ１α通过调节肿瘤代谢,增加N A D H P,加快对R O S的清除,减少D N A损伤.当H I FＧ１α被抑制时,可以增加肿瘤对放疗的敏感性,有利于乳腺癌的治疗和预后.对于乳腺癌的药物治疗,临床上应用较多的是抗雌激素的试剂,尤其对雌激素受体(E R)阳性的乳腺癌.雌激素是一种性激素,对细胞的增殖分化及体内平衡有调控作用,其最重要的靶器官是乳腺,并调节乳腺的生长发育.而雌激素发挥作用是通过雌激素/E R信号通路对下游靶基因的调控来传递细胞增殖凋亡信号的.E R有E Rα和E Rβ两大类,其中E Rα在约７０％的乳腺肿瘤中表达,能促进乳腺上皮细胞的分裂及乳腺癌的进展[３８],因此临床上广泛应用能结合E Rα改变其结构功能的药物,如他莫昔芬[３９].但人们发现H I FＧ１α基因中有雌激素应答元件,其表达受E Rα直接调节,故而即使运用这类药物,E R信号传导仍能完成.即对E rα＋乳腺癌的化疗,H I FＧ１α可减弱其化疗效果,甚至产生抗性[４０].总之,H I FＧ１α可以通过一系列的作用,使得乳腺癌患者出现抗辐射性和耐药性,这些均不利于乳腺癌的治疗和预后.６㊀小结㊀㊀乳腺癌的缺氧环境诱导H I FＧ１α激活表达,同时乳腺癌发生发展过程中释放的炎症因子引起N FκB在肿瘤中心的聚集也促进H I FＧ１α的表达,而H I FＧ１α通过影响一系列代谢相关因子,促使乳腺癌发生代谢重编程,使得肿瘤细胞代谢更高效,从而加快肿瘤的进展.在这个过程中,通过分析H I FＧ１α对部分糖代谢相关细胞因子的作用,推测其促使乳腺癌代谢重编程并促进肿瘤进展的可能机制,可为乳腺癌的治疗及预后提供新的治疗策略.参考文献:[１]㊀V A N U D E NP,K E N N E T H NS,R O C H AS．R e g u l a t i o n o f h yＧp o x i aＧi n d u c i b l ef a c t o rＧ１a l p h ab y N FＧk a p p a B[J]．B i o c h e m J,２００８,４１２(３):４７７Ｇ４８４．[２]㊀S E M E N Z A G L．T a r g e t i n g H I FＧ１f o r c a n c e r t h e r a p y[J]．N aＧt u r eR e v i e w sC a n c e r,２００３,３(１０):７２１Ｇ７３２．[３]㊀M E I J E R T W,K A A N D E R SJH,S P A N P N,e t a l．T a r g e t i n gh y p o x i a,H I FＧ１,a n d t u m o r g l u c o s em e t a b o l i s mt o i m p r o v e r aＧd i o t he r a p y ef f i c a c y[J]．C l iC a n c e r R e s,２０１２,１８(２０):５５８５Ｇ５５９４．[４]㊀MA J MU N D A R AJ,WO N G W J,S I MO N M C．H y p o x i aＧi nＧd u c i b lef a c t o r s a n d t h e r e s p o n s e t oh y p o x i c s t r e s s[J]．M o l e c uＧl a rC e l l,２０１０,４０(２):２９４Ｇ３０９．[５]㊀E M IM,K I M R,T A N A B E K,e t a l．T a r g e t e dt h e r a p y a g a i n s tB c lＧ２Ｇr e l a t e d p r o t e i n s i nb r e a s tc a n c e rc e l l s[J]．B r e a s tC a n c e rR e s e a r c h,２００５,７(６):R９４０ＧR９５２．[６]㊀Z H A N G M S,Q I U Q,L IZZ,e t a l．H I FＧ１a l p h a r e g u l a t e s t h e r e s p o n s e o f p r i m a r y s a r c o m a st or a d i a t i o nt h e r a p y t h r o u g hac e l l a u t o n o m o u sm e c h a n i s m[J]．R ad i a t i o nRe s e a r c h,２０１５,１８３(６):５９４Ｇ６０９．[７]㊀MA R T I N E Z O U T S C H O O R N U E,T R I MM E R C,L I N Z,e ta l．A u t o p h a g y i nc a n c e ra s s o c i a t e df ib r o b l a s t s p r o m o t e s t u m o rc e l l s u r v i v a lR o l eo f h y p o x i a,H I F１i nd u c t i o na n dN Fk a p p aBa c t i v a t i o n i n t h e t u m o r s t r o m a lm i c r o e n v i r o n m e n t[J]．C e l lC yＧc l e,２０１０,９(１７):３５１５Ｇ３５３３．[８]㊀B E R T O U TJA,P A T E LSA,S I MO N M C．T h e i m p a c t o fO２a v a i l ab i l i t y o nh u m a nc a n c e r[J]．N a tR e vC a n c e r,２００８,８(１２):９６７Ｇ９７５．[９]㊀L E ES J,N O YR,D A N GDT,e t a l．R e g u l a t i o no f h y p o x i aＧi n d u cＧi b l e f a c t o r１a l p h a(H I FＧ１a l p h a)b y l y s o p h o s p h a t i d i ca c i d i sd eＧp e n d e n t o n i n t e r p l a y b e t w e e n p５３a n d k r u p p e lＧl i k e f a c t o r５[J]．J B iＧo l C h e m,２０１３,２８８(３５):２５２４４Ｇ２５２５３．[１０]㊀B O N E L L O S,ZÄH R I N G E R C,B E L A I B A R S,e ta l．R e a c t i v e O x y g e n s p e c i e s a c t i v a t e t h eH I FＧ１a l p h a p r o m o t e r v i a a f u n c t i o nＧa lN Fk a p p aBs i t e[J]．A r t e r i o s c l e rT h r o m bV a s cB i o l,２００７,２７８９南昌大学学报(医学版)２０１９年２月,第５９卷第１期(４):７５５Ｇ７６１．[１１]㊀P R A S A DS,R A V I N D R A NJ,A G G A RWA LBB．N FＧk a p p a Ba n dc a n c e r:h o wi n t i m a t ei st h i sr e l a t i o n s h i p[J]．M o lC e l lB i o c h e 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a l．C a n c e r s t a t i s t i c s i nC h i n a,２０１５[J]．C AC a n c e r JC l i n,２０１６,６６(２):１１５Ｇ１３２．[２１]㊀WA R DC,L A N GD O NSP,MU L LE NP,e t a l．N e ws t r a t e g i e sf o r t a rg e t i n g th e h y p o xi c t u m o u rm i c r o e n v i r o n m e n t i nb r e a s tc a n c e r[J]．C a n c e rT r e a tR e v,２０１３,３９(２):１７１Ｇ１７９．[２２]㊀L I U ZJ,S E M E N Z A G L,Z H A N G H F．H y p o x i aＧi nd u c i b l ef a c t o r１a n db r e a s t c a n c e rm e t a s t a s i s[J]．J Z h e j i a ng U n i vS c iB,２０１５,１６(１):３２Ｇ４３．[２３]㊀D O K T O R O V A H,H R A B E T AJ,K HA L I L M A,e ta l．H yＧp o x i aＧi n d u c e d c h e m o r e s i s t a n c e i n c a n c e r c e l l s:T h e r o l e o f n o to n l y H I FＧ１[J]．B i o m e dP a p M e dF a cU n i vP a l a c k y O l o m o u cC z e c hR e p u b,２０１５,１５９(２):１６６Ｇ１７７．[２４]㊀S O Y S A L S D,T Z A N K O V A,MU E N S T S E．R o l eo ft h e t u m o rm i c r o e n v i r o n m e n t i nb r e a s t c a n c e r[J]．P a t h o b i o l o g y,２０１５,８２(３/４):１４２Ｇ１５２．[２５]㊀B A N D A R R AD,B I D D L E S T O N EJ,M U D I ES,e t a l．H y p o x i a a cＧt i v a t e s I K KＧN FＧk a p p aBa n d t h e i m m u n e r e s p o n s e i nD r o s o p h i l am e l a n o g a s t e r[J]．B i o s c i R e p,２０１４,３４(４):p i i:e００１２７．[２６]㊀L I N GJ,K UMA RR．C r o s s t a l kb e t w e e nN F k Ba n d g l u c o c o r t iＧc o id s i g n a l i n g:a p o te n t i a l t a r g e t of b r e a s t c a n c e r t h e r a p y[J]．C a n c e rL e t t,２０１２,３２２(２):１１９Ｇ１２６．[２７]㊀B O SR,Z HO N G H,H A N R A H A N C F,e ta l．L e v e l so fh yＧp o x i aＧi n d u c i b l ef a c t o rＧ１a l p h a d u r i n g b r e a s t c a r c i n o g e n e sＧi s[J]．J N a t l C a n c e r I n s t,２００１,９３(４):３０９Ｇ３１４．[２８]㊀F UJ,Z H A N GJ,G O N G Y,e t a l．R e g u l a t i o no fH I FＧ１a l p h ab y t h e p r o p r o t e i nc o n v e r t a s e sf u r i na n dP C７i nh u m a ns q u a m o u sc a r c i n o m a c e l l s[J]．M o l C a r c i n o g,２０１５,５４(９):６９８Ｇ７０６．[２９]㊀李丽琴,郭竹秀,曹先伟．血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子与血管瘤关系的研究进展[J]．南昌大学学报(医学版),２０１２,５２(３):９２Ｇ９４．[３０]㊀MA R T I N E Z O U T S C H O O R N U E,B A L L I E T R M,R I V AＧD E N E I R A DB,e t a l．O x i d a t i v e s t r e s s i n c a n c e r a s s o c i a t e d f iＧb r o b l a s t sd r i v e s t u m o rＧs t r o m ac oＧe v o l u t i o nAn e w p a r ad i g mf o r u n d e r s t a n d i ng t u m o rm e t a b o l i s m,th e fi e l de f f e c t a n d g eＧn o m i c i n s t a b i l i t y i nc a n c e r c e l l s[J]．C e l lC y c l e,２０１０,９(１６):３２５６Ｇ３２７６．[３１]㊀F O L G U E I R A M A A K,MA I S T R O S,K A T A Y AMA M L H,e t a l．M a r k e r so fb r e a s t c a n c e rs t r o m a l f i b r o b l a s t s i nt h ep r i m a r y t u m o u r s i t e a s s o c i a t e dw i t h l y m p h n o d em e t a s t a s i s:as y s t e m a t i c r e v i e wi n c l u d i n g o u rc a s es e r i e s[J]．B i o s c iR e p,２０１３,３３(６)．D O I:１０．１０４２/B S R２０１３００６０．[３２]㊀MA O Y,K E L L E RET,G A R F I E L DD H,e t a l．S t r o m a l c e l l si n t u m o rm i c r o e n v i r o n m e n t a n db r e a s t c a n c e r[J]．C a n c e rM eＧt a s t a s i sR e v,２０１３,３２(１/２):３０３Ｇ３１５．[３３]㊀S H IX Y,X I O N G L X,X I A O L,e ta l．D o w n r e g u l a t i o no fc a v e o l i n１u p r e g u l a t e st h ee x p r e s s i o no f g r o w t hf a c t o r sa n dr e g u l a t o r s i n c o c u l t u r e o f f i b r o b l a s t sw i t h c a n c e r c e l l s[J]．M o lM e dR e p,２０１６,１３(１):７４４Ｇ７５２．[３４]㊀K O Y H,D OM I N G O V I D A L M,R O C H E M,e t a l．T P５３Ｇi nＧd u c i b l eG l y c o l y s i s a n d a p o p t o s i s re g u l a t o r(T I G A R)m e t a b o lＧi c a l l y r e p r o g r a m s c a r c i n o m a a n d s t r o m a l c e l l s i nb r e a s t c a n cＧe r[J]．J B i o l C h e m,２０１６,２９１(５１):２６２９１Ｇ２６３０３．[３５]㊀HUJW,S U NP,Z H A N G DX,e t a l．H e x o k i n a s e２r e g u l a t e s G１/Sc h e c k p o i n tt h r o u g h C D K２i nc a n c e rＧa s s o c i a t e df i b r oＧb l a s t s[J]．C e l l S i g n a l,２０１４,２６(１０):２２１０Ｇ２２１６．[３６]㊀Z H A OJ,WA N G H R,B UJH,e t a l．A p o p t o s i s i n l u n g s a n d l i v e r a f t e r c r u s h i n j u r y o fh i n d l i m b s i nr a t[J]．F aY iX u eZ aZ h i,２０１５,３１(２):８８Ｇ９２．[３７]㊀W I L D EL,R O C H E M,D OM I N G O V I D A L M,e t a l．M e t a b o lＧi c c o u p l i n g a n d t h eR e v e r s eW a r b u r g E f f e c t i n c a n c e r:I m p l iＧc a t i o n s f o r n o v e l b i o m a r k e r a n da n t i c a n c e r a g e n tde v e l o p m eＧn t[J]．S e m i nO n c o l,２０１７,４４(３):１９８Ｇ２０３．[３８]㊀B O U R I SP,S K A N D A L I SSS,P I P E R I G K O U Z A,e t a l．E sＧt r o g e n r e c e p t o ra l p h a m e d i a t e se p i t h e l i a lt o m e s e n c h y m a lt r a n s i t i o n,e x p r e s s i o no fs p e c i f i c m a t r i xe f f e c t o r sa n df u n cＧt i o n a l p r o p e r t i e s o f b r e a s t c a n c e r c e l l s[J]．M a t r i xB i o l,２０１５,４３:４２Ｇ６０．[３９]㊀P E D E R S E N A M,T H R A N ES,L Y K K E S F E L D T A E,e t a l．S o r a f e n i ba n dn i l o t i n i br e s e n s i t i z e t a m o x i f e nr e s i s t a n t b r e a s tc a n c e r c e l l s t o t a m o x i f e nt r e a t m e n t v i ae s t r o g e nr e c e p t o r a lＧp h a[J]．I n t JO n c o l,２０１４,４５(５):２１６７Ｇ２１７５．[４０]㊀Y A N GJ,A L T A H A N A,J O N E SDT,e t a l．E s t r o g e n r e c e p t o rＧa lＧp h a d i r e c t l y r e g u l a t e s t h e h y p o x i aＧi n d u c i b l e f a c t o r１p a t h w a y a sＧs o c i a t e dw i t h a n t i e s t r o g e n r e s p o n s e i nb r e a s t c a n c e r[J]．P r o cN a t lA c a dS c iU S A,２０１５,１１２(４９):１５１７２Ｇ１５１７７．(责任编辑:钟荣梅)９９刘㊀赛等:H I FＧ１α与乳腺癌。