已上市化学药品药学变更研究技术指导原则
附件3-1
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）
二〇二〇年四月
一、概述
本指导原则主要用于指导药品批准文号/登记号持有人(药品上市许可持有人、药品生产企业,以下简称持有人)开展已上市化学药品得药学变更研究。本指导原则适用于已上市化学原料药与化学制剂。
根据变更对药品安全性、有效性与质量可控性得风险与产生影响得程度,本指导原则对所述及得变更分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。对药品得安全性、有效性或质量可控性产生影响得可能性为重大得变更属于重大变更；对药品安全性、有效性或质量可控性产生影响得可能性为中等得变更属于中等变更;对药品得安全性、有效性或质量可控性产生影响得可能性为微小得变更属于微小变更。
药品上市后变更管理属于药品全生命周期管理得一部分。变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中得研究与数据积累为基础。注册阶段得研究工作越系统、深入，生产过程中积累得数据越充分,对上市后得变更研究越有帮助。
持有人可以参考本指导原则对变更进行研究与分类。持有人也可以在对药品及其工艺、质量控制等不断深入理解得基础上，采用IＣH 指导原则(如IＣH Ｑ1２等)中得各种变更管理工具,对变更进行研究与分类,这将更有利于持有人主动对已上市药品进行持续改进与创新。
本指导原则涵盖得变更情形包括：制剂处方中辅料得变更、原料
药与制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药得供应商变更、注册标准变更、包装材料与容器变更、有效期与贮藏条件变更、增加规格,并列举了每种变更情形下得重大变更、中等变更、微小变更，以及需进行得研究验证工作。本指导原则列出得上述内容为一般性技术要求。持有人在进行变更研究时,宜结合品种特点与变更情况开展研究,并不局限于本指导原则列举内容。同时,本指导原则不能涵盖已上市化学药品得所有变更情形,对于未列举得变更情形,持有人可参考本指导原则、根据变更具体情形开展研究。
本指导原则中提及得各项研究工作得具体要求可参考颁布得相关技术指导原则。
二、已上市化学药品药学变更研究工作得基本原则
(一)持有人就是变更研究得主体
持有人应对药品得研发与生产、质量控制、产品得性质等有着全面与准确得了解。当考虑进行变更时，持有人应当清楚变更得原因、变更得程度及对药品得影响,针对变更开展相应得研究工作，并对研究结果进行充分分析，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性与质量可控性得影响。
本指导原则按照重大变更、中等变更、微小变更列出研究验证工作要求,考虑到每种变更类型包括多种变更情形，每种变更情形需要进行得研究工作可能有所不同,所以本指导原则中列出得研究验证工
作有时可能不能涵盖该变更情形下所需要得全部研究工作，有时可能部分研究工作不适用,所以持有人需要结合品种特点与变更情况,参考本指导原则,设计并开展相关研究,确定变更对药品得安全性、有效性或质量可控性产生得影响,确定变更实施得可行性。
（二)全面评估变更对药品产生影响得程度
药品处方、生产工艺、场地、批量、质量标准等某一个方面得变更可能对药品安全性、有效性与质量可控性带来全面得影响。
药品发生变更后,需通过全面得研究工作考察与评估变更对药品安全性、有效性与质量可控性得风险与产生影响得程度，包括化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性、稳定性等各方面得影响。研究工作宜根据变更得具体情况与变更得类别、原料药及/或制剂得性质、变更对药品影响程度等综合考虑确定。当体外研究结果无法准确判定变更对药品安全性、有效性与质量可控性得影响时,需考虑进行体内等效性研究。严格意义上讲,变更前后并不必须保持完全一致,但需保持等同、等效,即药品质量具有可比性、临床等效。
(三)关于研究用样品得考虑
已上市化学药品药学变更发生在药品获准上市后得生产阶段,变更研究验证应采用中试及以上规模得样品。
在对变更后药品进行研究时,各项研究(如处方研究、工艺研究与验证、溶出度比较研究、杂质谱比较研究、检测方法学验证、稳定性
研究等)应符合相关指导原则要求。在进行药学对比研究时,如果变更前得药品就是按照质量与疗效与参比制剂一致得技术要求批准上市得,可以考虑与变更前药品进行药学对比研究。对于需要进行BE研究得，BE研究通常建议与参比制剂进行。参比制剂应符合国家药品监督管理局得相关要求。
(四)关联变更
药品某一项变更往往不就是独立发生得。例如,批量变更往往同时伴随生产设备及生产工艺得变更,处方变更可能伴随或引发药品质量标准变更,增加规格可能会调整处方等。本指导原则将一项变更伴随或引发得其她变更称之为关联变更。
对于关联变更,研究工作可按照本指导原则中各项变更研究工作得基本思路分别进行。由于这些变更对药品安全性、有效性与质量可控性影响程度可能不同,即这些变更可能归属于本指导原则中各项变更得不同类别,可按照不同类别变更相应技术要求分别开展研究工作,但研究工作总体上应按照技术要求较高得变更类别进行,同时建议关注多项关联变更对药品安全性、有效性与质量可控性产生得叠加影响。
（五)对于稳定性研究得考虑
对于稳定性研究,在按照本指导原则中提出得相关要求进行研究时,应充分考虑研究工作与研究结果能否充分反映变更后药品得稳定
性情况，必要时需要增加研究批次或者延长研究时间。
在按照本指导原则提供稳定性研究资料得同时,应承诺按照稳定性研究方案在有效期内考察长期稳定性并在年报中进行报告。
(六)关注原辅包变更对制剂得影响
原辅包得各项变更,如生产工艺得变更、生产场地得变更、批量得变更、质量标准得变更等，可能对原辅包得质量存在影响，进而对制剂产生影响。鼓励制剂持有人与各个生产商与供应商签订质量协议。
以原料药变更为例，当原料药发生变更时,建议及时通知制剂持有人。制剂持有人在原料药变更研究得基础上,进一步研究与评估原料药所发生得变更对制剂得影响,重点关注与制剂生产与质量相关得原料药得物理性质、杂质状况、质量控制要求、稳定性等就是否发生变更，并考虑对采用变更前后原料药制备得制剂进行全面对比研究等。根据研究与评估结果，对制剂相应进行年报、备案、补充申请。
三、变更原料药生产工艺
变更原料药生产工艺主要指化学合成原料药生产工艺或半合成原料药得化学合成及之后生产工艺得变更,一般包括变更合成路线（含延长／缩短合成路线,变更反应试剂与起始原料)、变更生产条件、变更物料控制/过程控制及其它可能得变更。生产工艺变更可能只涉及上述某一种情况得变更,也可能涉及上述多种情况得变更。此种情况下,需考虑分别进行相应得研究工作。变更后，应对原料药或中间
体得有关物质、含量测定等方法得适用性进行评估,必要时重新进行方法学验证。如标准中检查方法发生了变更,需按本指导原则相关章节进行研究。对于变更合成路线得，变更后合成路线中起始原料得选择应符合ICＨQ11得相关要求。
最后一步反应中间体:本指导原则中最后一步反应仅限于形成共价键得反应,成盐等反应不包括在内。
杂质状况:本指导原则中得杂质状况主要指原料药/中间体/起始原料中杂质得种类与含量。
研究变更前后杂质状况采用得杂质检查方法应对原有杂质与新产生得杂质均可以进行有效得分离与检测。对于新建立得杂质检查方法,需进行翔实得方法学研究。变更前后杂质水平得比较需采用统一得方法进行,一般考察连续三批或以上大生产批量样品,并与三批或以上变更前产品结果进行比较。当结果符合以下条件时,则可认为工艺变更前后杂质状况一致：①新增杂质未高于《化学药物杂质研究得技术指导原则》及国际通行指导原则如ICH Q3A规定得鉴定限度;①已有杂质(包含立体异构体)及杂质总量均在标准限度范围,如标准中无规定,应在原工艺生产得多批产品测定范围内;①新使用得溶剂残留量符合《化学药物有机溶剂残留量研究得技术指导原则》及国际通行指导原则如ICＨQ3C得有关规定;①新得无机杂质符合《化学药物杂质研究得技术指导原则》得有关要求。①在原料药生产工艺变更中,应参考ICH M7对致突变杂质进行考察。
(一)微小变更
1、变更情况
此类变更包括但不限于以下情形:
（1）增加新得生产过程控制方法或制订更严格得过程控制限度，以更好地控制药品生产与保证药品质量。如果因为原料药生产过程中发现存在工艺缺陷或稳定性问题而进行得上述变更，不属于此类变更得范围。
（2）变更原料药生产工艺中所用反应试剂、溶剂与包装材料得供应商、质量标准或级别,但不降低反应试剂、溶剂与包装材料得质量。
(3)在非最后一步反应前增加或变更溶剂,且在变更前原料药合成工艺中已使用得，原料药杂质状况应保持不变。
（4）提高起始原料、中间体得质量标准。
（5)材质、设计与工作原理相同得生产设备得变更，但就是已批准得生产工艺或过程控制限度不变。
2、研究验证工作
(1)说明变更得具体情况与原因,提供工艺变更得研究资料。
(２)提供变更后一批样品得批生产记录。
(3)按照现行质量标准,对变更后一批样品进行检验。
(4)在年报中报告首批样品得长期稳定性试验数据。
(二)中等变更
1、变更情况
此类变更包括但不限于以下情形:
（1)在原批准工艺路线基础上延长工艺路线,将原起始原料作为中间体,其中中间体得工艺路线与原起始原料一致。
(2)最后一步化学反应之前得工艺步骤中,反应试剂、生产条件等得变更(三（一)1(3)、三(三）1(7)除外)，但原料药杂质状况未发生变化。
（3)起始原料得合成路线或供应商发生变更,但原料药杂质状况未发生变化。
(4)变更起始原料、中间体得质量标准(三（一)1（4)除外）,变更后起始原料、中间体得质量控制水平不得降低。
(5）无菌原料药得以下情形:
①变更除菌过滤过程得滤过参数（包括流速、压力、时间、或体积,但滤过材料与孔径不变)，且超出原批准范围得。
①除菌工艺过滤器从单一过滤器改为两个无菌级过滤器串联,或
药液重复过滤得过滤工艺变更等。
(6)原料药生产工艺中得设备变更,原料药杂质状况或物理特性(如粒度、晶型等)未发生变化。例如：
●将热稳定性中间体或原料药得干燥工艺由一种变更为另一种(例如托盘烘箱改为流化床或旋转锥形真空干燥器)。
●不影响原料药粒度得粉碎设备得变更。
(6)在生产工艺中增加返工工序。
２、研究验证工作
(１）说明变更得具体情况与原因,对变更后得工艺进行研究与验证。
对于无菌原料药,还需进行无菌/灭菌工艺验证。
(2）提供变更后一批样品得批生产记录。
(３)对变更前后原料药进行质量对比研究,重点证明变更前后原料药得杂质状况、物理特性与微生物水平保持一致。
（4)对变更后连续生产得三批样品进行检验。
（５)对变更后一批样品进行加速及长期稳定性考察,申请时提供不少于3个月得稳定性研究资料,并与变更前产品得稳定性情况进行比较。
(三)重大变更
1、变更情况
此类变更包括但不限于以下情形：
(1）原料药合成路线发生变更(三(二)１(1）除外)。
（2）起始原料得合成路线或供应商发生变更,对原料药杂质状况可能产生影响。
(3)最后一步反应中间体形成步骤之后工艺步骤得生产工艺变更（如结晶溶剂)。
（4)在原料药生产工艺中得设备变更,可能导致原料药杂质状况或物理特性发生变化。例如:
●热不稳定中间体或原料药所用干燥设备改为不同操作原理与不同设计得设备。
●采用不同设计与操作原理得粉碎设备。
●原料药最后溶解步骤或其后所做得设备变更。
(5)无菌原料药生产过程变更可能影响无菌保证水平得以下情形:
①变更原料药灭菌／无菌工艺,从除菌过滤、干热灭菌、辐射灭菌中得一种工艺变更为另一种工艺。
①无菌生产工艺中使用得过滤器材料或孔径得变更。
①无菌生产工艺中冻干曲线得变更。
①无菌生产工艺中步骤得增加、减少或替代。
①无菌工艺生产线增加由不同材料(如不锈钢与玻璃、或不同塑料之间得变更）制造、且与无菌溶液或药物成分直接接触得新设备,或者减少无菌工艺生产线得设备。
（6)在生产工艺中增加重新加工工序。
(７)放宽或删除批准得工艺参数或过程控制限度，对原料药得总体质量杂质状况与物理特性可能产生影响。
（８)其她导致原料药杂质状况与理化性质与变更前不一致得变更。
2、研究验证工作
(1)说明变更得具体情况与原因,对变更后工艺进行研究与验证。
对于无菌原料药，还需进行无菌/灭菌工艺验证。
(2)对变更后得原料药或变更中间体进行结构确证。
(3)提供变更后一批样品得批生产记录。
(４)对变更前后原料药进行质量对比研究,重点考察变更前后样品得杂质状况、物理特性与微生物水平。
(5)对变更后连续生产得三批样品进行检验。
(6)对变更后三批样品进行加速及长期稳定性考察,申请时提供３～6个月得稳定性研究资料,并与变更前产品得稳定性情况进行比较。
四、变更制剂处方中得辅料?
变更制剂处方中得辅料包括变更辅料种类、用量、供应商、级别等。一般来说,辅料种类得变更属于重大变更,去除或部分去除着色剂、矫味剂除外,普通口服固体制剂变更包衣材料得配方,如已在其她药品中批准使用且不影响制剂得溶出行为、质量与稳定性,属于微小变更。改变着色剂、矫味剂得种类或增加其用量均属于重大变更,但可以考虑免除生物等效性研究。非无菌半固体制剂中防腐剂得变更单独考虑，不列入变更量总与,其重大变更也可以考虑免除生物等效性研究。
处方中各辅料用量得变化应以原批准得处方(如关键临床试验批或BE批)作为比较目标,而不就是以微小变更或中等变更后得处方作为比较目标。
本指导原则中制剂处方中辅料得中等变更应按照审批类变更提出补充申请。
本指导原则未涵盖得剂型得辅料种类、用量、级别得变更,建议按照审批类变更提出补充申请;辅料供应商及辅料质量标准得变更参考其她剂型得要求进行研究。
(一）微小变更
１、普通口服固体制剂
1、1、变更情况
此类变更包括但不限于以下情形:
（1）变更辅料供应商,但就是辅料得级别以及质量标准不变,该变更不影响药物得溶出行为、质量与稳定性。
(2）去除或部分去除着色剂、矫味剂,或者将印字油墨得成分改为另外一种在已批准药物中使用得成分。
(3)提高辅料得质量标准(如收紧质控限度)或者因中国药典版本得更新或增补而引起得质量标准得变更。
（4）变更辅料用量。
辅料用量得改变，以其占原批准处方总重量得百分比（w/w)计算,应小于或等于下表中得百分比范围。
表4－1变更普通口服固体制剂得辅料用量（微小变更)
主药按标示量得100%投料。所有辅料用量得变更总与应不超过5%（例如:一个产品得处方包括活性成分A、乳糖、微晶纤维素与硬脂酸镁，乳糖与微晶纤维素用量发生变更,变更总与不应超过5%,例如乳糖增加２、5%,同时微晶纤维素减少2、5％，则变更总与为５%)。
单剂量处方总重量应与原批准总重量或总重量范围相同,否则应按照中等或者重大变更进行研究。
如同一种辅料在制剂中发挥不同得作用,建议按照最严格得变更进行分类,如淀粉糊作为粘合剂,淀粉同时还有崩解剂得作用，推荐得微小变更得限度为0、5%。
1、２、研究验证工作
(1)说明变更得具体情况与原因,提供相关研究资料。
(2）对变更后一批样品进行检验。
(3)进行溶出度检查。
(4)在年报中报告首批样品得长期稳定性试验数据。
2、口服缓释/控释制剂、肠溶制剂
对于此类制剂,需要采用适当得证明手段(如药物释放机制与制备方法),证明哪些就是对药物释放有显著影响得辅料,即释药控制性辅
料，哪些就是对药物释放影响不大得辅料,即非释药控制性辅料,处方中每种辅料得作用均应明确。以膜控型缓释片为例,缓释包衣材料乙基纤维素、增塑剂、致孔剂都可归为释药控制性辅料,而片芯填充剂微晶纤维素等辅料属于非释药控制性辅料。两类辅料用量变更计算方法不同,变更允许限度也就是不同得。
2、１、变更情况
２、1、1、非释药控制性辅料得变更
此类变更包括但不限于以下情形:
(1）变更辅料供应商,但就是辅料得级别以及质量标准不变。该变更不影响药物得释放行为、质量与稳定性。
(２)去除或部分去除着色剂、矫味剂，或者将印字油墨得成分改为另外一种在已批准药物中使用得成分。
(3）提高辅料得质量标准(如收紧质控限度）或者因中国药典版本得更新或增补而引起得质量标准得变更。
(4)变更辅料用量。
非释药控制性辅料用量得变化，按其占原批准处方总重量得百分比（w/w）计算，应小于或等于下表中得百分比范围。
表4-2变更口服缓释/控释制剂、肠溶制剂中得非释药控制性辅料得用量（微小变更）
主药按标示量得１00％投料。所有辅料用量得变更总与不超过5%。单剂量处方总重量应与原批准总重量或总重量范围相同,否则应按照中等或者重大变更进行研究。
２、1、2、释药控制性辅料得变更
此类变更包括但不限于以下情形：
(1)变更辅料供应商，但就是辅料得级别以及质量标准不变。该变更不影响药物得释放行为、质量与稳定性。
（2)提高辅料得质量标准(如收紧质控限度）或者因中国药典版本得更新或增补而引起得质量标准得变更。
(3)变更辅料用量。
释药控制性辅料得变化,按其占原批准处方中所有释药控制性辅
料总重量得百分比（w/w)计算,应不超过5％。主药按标示量得100%投料。所有释药控制性辅料用量得变更总与应不超过5%。产品总重量应与原批准重量相同,否则应按照中等或者重大变更进行研究。
例如:对于一个处方由活性成分A、乙基纤维素与增塑剂组成得制剂,如果其变更符合微小变更得规定，那么乙基纤维素与增塑剂得变化量占乙基纤维素与增塑剂总重量百分比得总与不应超过5％,如乙基纤维素增加２、５%，增塑剂减少2、5％,则变更总与为5％。
2、2、研究验证工作
(1)说明变更得具体情况与原因，提供相关研究资料。
（2)对变更后一批样品进行检验。
(３)进行释放度检查。
(4)在年报中报告首批样品得长期稳定性试验数据。
3、非无菌半固体制剂
3、１、变更情况
此类变更包括但不限于以下情形:
(1)去除或部分去除着色剂、矫味剂。
(2)提高辅料得质量标准（如收紧质控限度）或者因中国药典版本得更新或增补而引起得质量标准得变更。
（3）变更辅料用量。
各辅料用量变更不超过该辅料原批准用量得５%,所有辅料用量得变更总与应不超过5%。但由于处方改变而导致稀释剂（如水)用量变更幅度允许超出此范围。
(4)防腐剂用量得变更不超过原批准用量得１０%。
（5)结构为单一化学实体(纯度≥9５%）得赋形剂供应商得变更,或者其她辅料供应商、级别得变更，该变更不影响药物得释放行为、质量与稳定性。
３、２、研究验证工作
(1)说明变更得具体情况与原因,提供相关研究资料。
（２)对变更后一批样品进行检验。
(3)在年报中报告首批样品得长期稳定性数据。
(４)如防腐剂发生变更,应进行规定范围内抑菌剂最低浓度得抑菌效力试验。
(二）中等变更
1、普通口服固体制剂
1、1、变更情况
此类变更包括但不限于以下情形:
(1)变更辅料得级别、质量标准,如用微晶纤维素ＰH２００替代微晶纤维素PＨ１01(质量标准得微小变更除外)。
（２）变更辅料用量。
辅料用量得改变,以其占原批准处方总重量得百分比(ｗ/w）计算,超过微小变更得范围,但小于或等于下表中得百分比范围。
治疗窗窄得药物以及低溶解性、低渗透性药物(BＣS①类)得用量变化超过微小变更,均应按照重大变更进行研究。
表4-3变更普通口服固体制剂得辅料用量(中等变更)
主药按标示量得１００%投料。所有辅料用量得变更总与不超过
第1课时 化学药品的取用(教案)
课题3 走进化学实验室 安定区花沟学校张玉虎 学生在参与了课题2中的两个探究活动后，对化学实验的重要性已有初步的亲身体验，此时，不失时机地引导学生走进化学实验室，是符合学生的心理特点和学习规律的。教材首先利用实验室的实物照片和简短的文字阐述了走进化学实验室的重要性和要求，然后引导学生进行药品的取用、加热和洗涤仪器等基本操作训练。教材没有采用单纯的基本操作训练的方法，而是结合具体实验和"活动与探究"等，引导学生在实验和探究过程中，了解加热等实验基本操作方法，并在现象明显的实验过程中进行基本操作训练，这样更能激发学生的学习兴趣。 第1课时化学药品的取用 【教学目标】 1.知识与技能 （1）了解一些化学实验室的规则。 （2）掌握常见仪器的名称和使用方法。 （3）学会固体药品和液体药品的取用方法。 （4）培养学生的观察能力和动手能力。 2.过程与方法 （1）实验操作时能做到“眼到、心到、手到”，提高学生的操作技能。 （2）通过教师演示、学生演示、学生互教互学等方法，促使学生掌握规范的操作方法。 3.情感、态度与价值观 （1）了解化学实验是进行科学探究的重要手段，知道严谨的科学态度、正确的实验原理和操作方法是实验成功的关键。 （2）能自觉遵守实验室规则，养成良好的实验习惯。 （3）培养学生主动参与、大胆实验、勇于探究的科学精神。 【教学重点】
固体、液体、药品的取用 【教学难点】 1.量筒和滴管的使用。 2.遵守实验室规则及实验规范的重要性的认识及形成良好的实验习惯。 【教学准备】 仪器：铁架台、量筒、滴瓶、试管架、试管夹、锥形瓶、试管、胶头滴管、药匙、镊子等。药品：稀盐酸、碳酸钠粉末、大理石、锌粒、氢氧化钠溶液、硫酸铜溶液、水。 一、导入新课 学习化学的一个重要途径是科学探究。实验是进行科学探究的重要手段，因此学习化学就必然要了解化学实验室。实验室是进行科学探究的重要场所，下面就让我们走进化学实验室。 二、推进新课 1.实验室规则 ［讲解］当你走进化学实验室时，首先要仔细阅读实验室规则。请大家不要轻视这些规则，因为它们是你安全地进行实验并使实验获得成功的重要保证！ 教师向学生展示实验室规则。 ［交流］讨论遵守实验室规则的必要性和重要性，让学生形成宏观印象，加强纪律、安全措施的教育。 2.常见化学仪器介绍 ［讲解］化学实验室配备有化学实验仪器和化学试剂(药品)。 ［观察］引导学生观看课本P17相关图片。大家看实验台上放着的就是化学实验室常用的化学实验仪器，另外还有几种化学试剂。(分别是碳酸钠固体、锌粒、稀盐酸、硫酸铜溶液和氢氧化钠溶液） ［提问］你能叫出这些仪器的名称吗？试一试！ ［阅读］看课本中的附录I初中化学实验常用仪器简介。 ［讲解］老师结合实验台上常见仪器讲解其名称、用途和注意事项。 ［过渡］实验室的各种仪器在使用时都有一定的规则，而实验室的药品在取用时也有一定的讲究。
农业部新兽药注册办事指南 (2)
新兽药注册 项目类型：前审后批 审查内容：1.是否属于新兽药 2.是否属于国家禁用品种 3.试验数据是否真实可信 4.是否安全、有效、质量可控 5.质量复核结果是否符合法定标准 法律依据：（国务院令第404号） 3. 《新兽药研制管理办法》（农业部令第55号） 4. 农业部公告第442号 办事条件：1.《兽药注册申请表》一式二份（原件） 2.申请人合法登记证明文件（包括营业执照、法 人证书等［复印件］） 3.中间试制生产单位《兽药GMP证书》（复印件） 4.属于转基因生物技术产品的（灭活疫苗和诊断 制品除外），需提供农业转基因生物安全证书（复 印件） 5.连续三批样品及其批生产检验记录、检验报告 单
6.属于生物制品的，还应当提供菌（毒、虫）种、 细胞等有关材料 7.根据新兽药不同类别，按照农业部公告第442 号要求提交其他相关材料 8.注册资料一式两份，A4纸双面复印装订成册， 加盖所有注册申请单位公章（与注册申请表申报 单位一致）。申报资料内容齐全，应有目录、连续 页码，所有委托试验提供试验报告原件，并附试 验结果原始图谱和照片等 办理程序：1.材料受理。农业部行政审批综合办公室审查申请人递交的《兽药注册申请表》及其相关材料， 申请材料齐全的予以接收，并根据农业部兽药评 审中心形式审查意见办理材料受理。 2.缴纳审批费。受理申请的，农业部行政审批综合 办公室向申请人开具《行政事业收费通知单》，申 请人凭《行政事业收费通知单》向农业部财务司 缴纳审批费。 3.技术评审。申请人缴费后，农业部兽药评审中心 组织专家对受理的申请材料进行技术评审。 4.复核检验。申请人按照评审意见提交复核检验用 样品送指定的兽药检验机构进行复核检验。
《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》
已上市化学药品变更研究的技术指导原则 （一） 二OO八年一月
目录 一、概述 (2) 二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 (3) 三、变更原料药生产工艺 (7) 四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 (15) 五、变更药品制剂的生产工艺 (24) 六、变更药品规格和包装规格 (31) 七、变更药品注册标准 (37) 八、变更药品有效期和／或贮藏条件 (41) 九、变更药品的包装材料和容器 (44) 十、改变进口药品制剂的产地 (50) 十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变 进口的原料药的产地 (54) 十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地 (58) 附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (63) 附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 (72) 附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (75) 参考文献 (77) 名词解释 (80) 著者 (81)
一、概述 本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。 目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。 本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行的相关研究验证工作。药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作，在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》中的有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。 为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请的有
初三化学药品取用原则药品的取用知识点
一、实验室药品取用规则 1.三不原则：（1）、不能用手接触药品。 （2）、不要把鼻孔凑到容器口去闻药品的气味。 （3）、不得尝任何药品的味道。 2.注意节约药品。应该严格按照实验规定的用量取用药品。如果没有说明用量，一般应该 按最少量（1~2mL）取用液体。固体只需盖满试管底部。 3.实验剩余的药品既不能放回原瓶，也不要随意丢弃，更不要拿出实验室，要放入指定的 容器内。 二、固体药品的取用 1.固体药品通常保存在广口瓶里。 2.固体粉末一般用药匙或纸槽取用。操作时先使试管倾斜，把药匙小心地送至试管底部， 然后使试管直立。（一倾、二送、三直立） 3.块状药品一般用镊子夹取。操作时先横放容器，把药品或金属颗粒放入容器口以后，再 把容器慢慢竖立起来，使药品或金属颗粒缓缓地滑到容器的底部，以免打破容器。（一横、二放、三慢竖） 4.用过的药匙或镊子要立刻用干净的纸擦拭干净。 三、液体药品的取用 1. 液体药品通常盛放在细口瓶中。广口瓶、细口瓶等都经过磨砂处理，目的是增大容器的 气密性。 2. 取用不定量（较多）液体——直接倾倒 3. 使用时的注意事项（括号内为操作的目的）： a）细口瓶的瓶塞必须倒放在桌面上【防止药品腐蚀实验台或污染试剂】 b）瓶口必须紧挨试管口，并且缓缓地倒【防止药液损失】 c）细口瓶贴标签的一面必须朝向手心处【防止药液洒出腐蚀标签】 d）倒完液体后，要立即盖紧瓶塞，并把瓶子放回原处，标签朝向外面【防止药品潮解、变质】 4. 取用不定量（较少）液体——使用胶头滴管 6. 取用一定量的液体——使用量筒 使用时的注意事项： a）当向量筒中倾倒液体接近所需刻度时，停止倾倒，余下部分用胶头滴管滴加药液至所需刻度线。 b）读数时量筒必须放平，视线要与量筒内液体的凹液面的最低处保持水平，再读出液体的体积【仰视偏小，俯视偏大】 四、物质的加热 1.使用酒精灯时的注意事项（括号内为操作的目的） 2.a）绝对禁止向燃着的酒精灯里添加酒精【防止失火】 3.b）绝对禁止用酒精灯引燃另一只酒精灯，应该用火柴点燃【防止失火】 4.c）用完酒精灯后，必须用灯帽盖灭，不可用嘴去吹【以免引起灯内酒精燃烧，发生危
已上市化学药品变更事项及申报资料要求起草说明
附件2-2 已上市化学药品变更事项及申报资料 要求起草说明 一、起草背景 《药品管理法》第七十九条规定对药品生产过程中的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理。新修订的《药品注册管理办法》规定：按照变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理，分为审批类变更、备案类变更和报告类变更。本文件为新修订的《药品注册管理办法》配套文件。已上市药品变更是持有人对药品实施全生命周期管理的重要组成部分。 二、起草思路 考虑到新修订办法不再保留原办法中附件4药品补充申请注册事项及申报资料要求的相关内容，《已上市化学药品变更事项及申报资料要求》应对《药品注册管理办法》有关化学药品上市后变更的类型、申报资料要求进行明确，同时与已上市化学药品药学、临床变更等技术指导原则以及上市后变更受理审查指南进行有序衔接。围绕《药品注册管理办法》对上市后变更的规定形成有效的文件体系，指导持有人开展药品上市后变更研究申报。 在申报资料要求方面，原办法附件4的申报资料要求经多年
实践证明能够较好满足补充申请申报审评需要，因此仍延续其框架结构和主要内容。 三、主要内容 （一）关于变更分类。根据《药品注册管理办法》分为国家药品监管部门审批的补充申请事项、国家或省级药品监管部门备案事项及年报事项三类。根据药学和临床变更技术指导原则将相应级别变更纳入对应分类，同时增加了无需技术审评，未纳入技术指导原则的事项，如使用药品商品名、改变不涉及技术审评的药品注册证载明信息等。 （二）关于申报资料要求。共有6项：药品注册证书及其附件的复印件、证明性文件、检查相关信息、药学研究资料、药理毒理研究资料、临床研究资料。
兽用化药药品药学研究评审技术标准
兽用化学药品药学研究技术评审标准 一、药学研究资料综述。 全部药学研究工作及结果的总结、分析和自我评价；各项药学研究工作的关联性，以及与非临床研究和临床研究工作的关联性。 （一）基本要求 1.原料药药学研究资料综述：简述制备工艺、结构确证、质量研究和质量标准的制订、稳定性考察等方面的研究结果，并对结果进行综合分析与评价。 2.制剂药学研究资料综述：简述剂型选择、处方筛选与制备工艺、质量研究和质量标准的制订、稳定性考察等方面的研究结果，并对结果进行综合分析与评价。 3.主要对试验方法的科学性、试验过程的规范性进行分析，将试验结果与相关文献进行比较，并应关注各项研究结果之间的相互关联性。 4.制剂处方工艺筛选涉及的质量评价方法与质量研究中方法建 立的关系；质量标准建立与工艺、质量研究、稳定性研究的关系等。 5.各项研究工作所用样品的质量、批次、批量以及用途。 （二）评价要点与结论 1.原料药药学研究综述资料是否齐全，是否包括制备工艺、结构确证、质量研究和质量标准的制订、稳定性考察等。其研究方法、结果是否与相关文献进行比较，并对结果进行了综合分析与评价。原料药质量标准是否符合《中国兽药典》的相关要求。 2.制剂药学研究资料综述是否齐全，是否包括剂型选择、处方筛选与制备工艺、质量研究和质量标准的制订、稳定性考察等，其研究方法、结果是否与相关文献进行比较，并对结果进行了综合分析与评价。制剂质量标准是否符合《中国兽药典》的相关要求。 3.对药学研究综述资料进行评判，提出存在的问题，做出是否符合要求的结论。 二、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。
应包含原料药结构确证样品的精制方法、纯度及其检测方法；采用的结构确证手段；有无立体异构体、多晶现象及结晶溶剂；有无文献数据及图谱。所用对照品/标准品来源、批号、用途、纯度及提供单位的资质。重点评价所做研究工作是否能够确证本品的结构。 遵循原则：《兽用化学原料药制备和结构确证研究技术指导原则》《兽药晶型研究及晶型质量控制指导原则》 （一）基本要求 1.提供实验室资质证明资料。提供仪器型号及其检定、校准或测试证书复印件、测试条件、样品制备或预处理方法、测试结果和图谱、解析过程。 2.多晶型兽药 （1）新化学实体兽药应进行在不同结晶条件下（溶剂、温度、压力、结晶速度等）是否存在多种晶型的研究，提供X射线衍射、热分析研究资料及相关图谱。 （2）仿制晶型兽药应提供晶型选择依据；对于混晶兽药应与原研兽药或文献数据进行比较。 （3）考察生产工艺的重复性，提供的工艺能否稳定地生产药用晶型样品，说明药用晶型物质状态的稳定性，是否易发生转晶现象。对于难溶性内服固体制剂，如已知晶型对生物利用度、稳定性、毒理作用有明显影响时，应在兽药研发、生产过程中对制剂晶型进行控制。 3.生物来源的多组分化学兽药 对于生物来源的多组分化学兽药，应明确各组分的组成成分和比例，应尽量对其主要药效成分进行结构确证。 （二）评审要点与结论 1.原料药结构确证样品的精制方法、纯度及其检测方法是否符合要求；采用的结构确证手段是否可行，检测单位资质是否符合要求，图谱解析是否正确，与文献报道的数据及图谱是否一致；所用对照品/标准品来源、批号、用途、纯度是否符合要求。有立体异构体、多晶现象及结晶溶剂，是否进行了相关研究，方法、稳定性是否可靠，数据是否详实，结论是否正确。 2.评审结论：所做研究工作是否能够确证本品的结构。 （三）建议退审的情况
化学药品变更指导原则
附件 指导原则编号: Array已上市化学药品变更研 究得技术指导原则(一) 二OＯ八年四月
目录 一、概述 (1) 二、已上市化学药品变更研究工作得基本原则 (2) 三、变更原料药生产工艺 (6) 四、变更药品制剂处方中已有药用要求得辅料 (14) 五、变更药品制剂得生产工艺 (23) 六、变更药品规格与包装规格………………………………………３0 七、变更药品注册标准 (36) 八、变更药品有效期与／或贮藏条件………………………………４0 九、变更药品得包装材料与容器 (43) 十、改变进口药品制剂得产地 (50) 十一、变更进口药品制剂所用原料药得产地以及单独改变 进口得原料药得产地 (54) 十二、变更国内生产药品制剂得原料药产地………………………5７附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法……………………６２ 附录二、免除人体生物等效性研究得一般考虑 (71) 附录三、属于治疗窗窄得部分药物目录…………………………7４参考文献………………………………………………………………7６名词解释………………………………………………………………7９著者…………………………………………………………………８０
一、概述 本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品得变更研究。变更就是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出得涉及来源、方法、控制条件等方面得变化。这些变化可能影响到药品得安全性、有效性与质量可控性。变更研究就是针对拟进行得变化所开展得研究验证工作。 目前本指导原则涵盖得变更及变更研究包括以下项目:原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求得辅料与制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期与贮藏条件变更、药品得包装材料与容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地与进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂得原料药产地等研究。 本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时,应进行得相关研究验证工作。药品生产企业需按照本指导原则得相关技术要求,开展变更研究验证工作,在完成相关工作后,应根据《药品注册管理办法》中得有关要求,向各级食品药品监管部门提出补充申请、 为便于把握变更可能对产品安全性、有效性与质量可控性产生得影响,本指导原则对所述及得变更划分为三类:I类变更属于微小变更,对产品安全性、有效性与质量可控性基本不产生影响;II类变更属于中度变更,需要通过相应得研究工作证明变更对产品安全性、有效性与质量可控性不产生影响;III类变更属于较大变更,需要通过系列得研究工作证明变更对产品安全性、有效性与质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请得有关规定,
化学药物制剂研究基本技术指导原则
指导原则编号： 【H】G P H4-1化学药物制剂研究基本技术指导原则 （第二稿） 二ΟΟ四年三月十八日
目录 一、概述 (3) 二、制剂研究的基本内容 (3) 三、剂型的选择 (5) 四、处方研究 (7) （一）、原料药 (7) （二）、辅料 (7) （三）、处方设计 (10) （四）、处方筛选和优化 (11) （五）、处方的确定 (13) 五、制备工艺研究 (14) （一）、工艺设计 (14) （二）、工艺研究 (14) （三）、工艺放大 (16) 六、药品包装材料的选择 (17) 七、质量研究和稳定性研究 (19) 【附录】 (20) 【参考文献】 (22) 【起草说明】 (23) 【著者】 (28)
一、概述 药物必须制成适宜的剂型才能用于临床。制剂研发的目的就是要保证药物的药效，降低毒副作用，提高临床使用的顺应性。如果剂型选择不当，处方、工艺设计不合理，对产品质量会产生一定的影响，甚至影响到产品疗效及安全性。因此，制剂研究在药物研究与开发中占有十分重要的地位。 本指导原则是在参考国内外有关制剂研究的技术指导原则的基础上，根据药品研究开发的自身规律，结合国内药物研发实际状况，并考虑到目前制剂研究中容易被忽视的影响制剂质量、有效性、安全性的重点问题进行制订的。 由于制剂的剂型及生产工艺纷繁复杂，且各种新剂型和新工艺也在不断出现，制剂研究中具体情况差异很大。本指导原则主要阐述制剂研究的基本思路和方法，为制剂研究提供基本的技术指导和帮助。关于各种剂型研究的详细技术要求，不在本指导原则中详述，药物研发者可参照本指导原则阐述的制剂研究的基本思路开展相应的研究工作。 二、制剂研究的基本内容 制剂的剂型种类繁多，生产工艺也有着各自的特点，研究中会面临许多具体情况和特殊问题。但制剂研究的总体目标是一致的，即通过一系列研究工作，保证制剂剂型选择依据充分，处方合理，工艺稳定，生产过程得到有效控制，适合工业化生产。制剂研究的基本内容是相同的，一般包括以下方面：
第1课时 化学实验常用仪器及药品的取用
第1课时化学实验常用仪器及药品的取用 教学目标 知识要点课标要求 1.化学实验常用仪器（重点）认识常见的化学仪器，了解使用方法与注意事项 2.实验室药品取用规则及药品的取用知道实验室药品取用原则，学会药品取用方法 教学过程 情景导入 学习化学的一个重要途径是科学探究。实验是科学探究的重要手 段，学习化学就必然要走进化学实验室，因为这里是进行科学探究的 重要场所，有很多仪器和药品正等待着我们用来探究物质及其变化的 奥秘。 合作探究 探究点一化学药品的取用原则 提出问题实验室中的化学药品在取用时应注意什么？ 讨论交流阅读教材讨论相关原因。了解化学药品取用规则及药品的取用方法。 归纳总结 药品取用的基本原则 （1）“三不”原则：不能用手接触药品；不能把鼻孔凑到容器口去闻药品（特别是气体）的气味；不得品尝任何药品的味道，即“不触、不闻、不尝”。 （2）节约原则：要严格按实验规定的用量取药品；如果没有说明用量时，应按最少量取用：液体取1～2mL，固体只需盖满试管底部。 （3）处理原则：实验用剩的药品应放入指定容器内，既不能放回原瓶，也不能随意丢弃，更不能拿出实验室。 知识拓展⑴闻药品气味的方法：把瓶塞打开，用手在瓶口轻轻扇动，让 少量气体飘入鼻孔。 ⑵药品取用原则总结为：“操作要求有规定，不触不尝不闻味；未说 用量取最少，液取一二固盖底；用剩药品会处理，放入指定三不能”。 探究点二化学药品的取用 提出问题 1. 取用固体药品时应注意什么？ 2. 取用液体药品时应注意什么？ 讨论交流阅读教材讨论相关原因。了解化学药品取用规则及药品的取用方法。 归纳总结 固体状态所 需 仪 器 操作要点规范操作的原因
中国兽药典兽药使用指南化学药品卷
《中华人民共和国兽药典》 规格：16开豪华烫金精装全三册 作者；中国兽药典委员会 出版单位：中国农业出版社 出版时间：2011年4月 定价：1460元优惠价：1380元 中华人民共和国兽药典一部978-7-109-15437-7 580 元 中华人民共和国兽药典二部978-7-109-15434-6 600 元 中华人民共和国兽药典三部978-7-109-15436-0 280 元 《中国兽药典兽药使用指南》 规格：16开豪华烫金精装全三册 作者；中国兽药典委员会 出版单位：中国农业出版社 出版时间：2011年4月 定价：1210元优惠价：1180元 中国兽药典兽药使用指南化学药品卷978-7-109-15438-4 410 元中国兽药典兽药使用指南中药卷978-7-109-15433-9 380 元中国兽药典兽药使用指南生物制品卷978-7-109-15435-3 420 元总定价：2670元优惠价：2200元
2010年版《中华人民共和国兽药典》（以下简称《中国兽药典》）是中国兽药典委员会编制的第四版兽药典，是兽药生产、经营、检验和监督管理等的法定技术依据。《中国兽药典》2010年版分为一部、二部和三部，收载品种总计1829 种。兽药典一部收载化学药品、抗生素、生化药品及药用辅料共计592种；兽药典二部收载中药材及饮片、提取物、成方和单味制剂共1114种；三部收载生物制品123种。各部均有各自凡例、附录、索引等。一部、二部、三部共同采用的附录分别在各部中予以收载，方便使用。《兽药使用指南》分为化学药品卷、中药卷和生物制品卷，是2010年版《中国兽药典》的配套丛书，主要对农业部批准的兽药品种提供兽医临床所需资料，指导兽药使用者科学、合理用药，在促进动物健康的同时，保证动物性食品安全。 本版《兽药使用指南》收载品种总计1492个，其中化学药品卷收载品种821 个，中药卷收载成方制剂192个，生物制品卷收载品种479 个。2010年版《中国兽药典》及其《兽药使用指南》已于2010年12月27 日由农业部公告第1521号颁布，并将于2011年7 月1 日起施行。为更好地指导用药，《中国兽药典》二○一○年版配套丛书《兽药使用指南》化学药品卷、中药卷和生物制品卷同出版。在使用指南中，具体介绍了每种药物“作用与用途”、“用法与用量”、“注意事项”等项内容。首次出版的《兽药使用指南（中药卷）》，有助于改变以往专业术语难懂，影响正确使用的状况，对弘扬我国传统兽医学，推动我国中兽药的产业化具有重要意义。 本版兽药典收载品种大幅增加。兽药典一部首次收载了药用辅料，共计132种；兽药典二部新增了372个饮片标准及16个植物油脂和提取物标准；兽药典三部首次收载了 6 项生物制品通则。本版兽药典对收载的品种标准的修订幅度为历版最高。对于二○○五年版中收载的21种多年无生产、标准不完善，或临床毒、副作用大的兽药品种，本版兽药典未予收载。 本版兽药典进一步扩大了现代分析技术的应用。除经典的检测方法外，正文中增加了高效液相色谱法、气相色谱法、薄层色谱法等在兽药检查及含量测定中的应用。二部还增加了中药指纹（特征）图谱鉴别技术。附录中增加了对成熟新技术方法的收载，如一部增加了离子色谱法等，二部增加了电感耦合等离子体质谱法等。
药物非临床药代动力学研究技术指导原则
附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血
药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确； （二）试验设计合理； （三）分析方法可靠； （四）所得参数全面，满足评价要求； （五）对试验结果进行综合分析与评价； （六）具体问题具体分析。 三、试验设计 （一）总体要求 1. 受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较
《已上市化学药品变更事项及申报资料要求2020》全文及起草说明
附件2-1 已上市化学药品变更事项及申报资料要求 （征求意见稿） 一、国家药品监管部门审批的补充申请事项 （一）国家药品监管部门发布的已上市化学药品药学变更研究相关技术指导原则中属于重大变更的事项及指导原则中注明需审批的其他变更事项。 （二）国家药品监管部门发布的已上市化学药品临床变更技术指导原则中属于重大变更及中等变更事项。 （三）使用药品商品名。 （四）国家药品监管部门规定需要审批的其他事项。 二、国家或省级药品监管部门备案事项（境内生产药品报持有人所在地省级药品监管部门备案，境外生产药品报国家药品监督管理局药品审评中心备案） （一）国家药品监管部门发布的已上市化学药品药学变更研究相关技术指导原则中属于中等变更的事项。 （二）国家药品监管部门发布的已上市化学药品临床变更技术指导原则中属于微小变更的事项。 （三）改变不涉及技术审评的药品注册证书载明信息。 （四）药品分包装的申请及其变更。 （五）国家药品监管部门规定需要备案的其他事项。
三、年报事项 （一）按照国家药品监管部门已上市化学药品药学变更研究的相关指导原则中属于微小变更的事项 （二）国家药品监管部门规定的需要年报的其他事项。 四、申报资料要求 药品上市许可持有人应按以下编号及顺序提交申报资料，不适用的项目应注明不适用并说明理由。年报事项按照国家药品监管部门公布的有关年报的相关规定执行。 1. 药品注册证书及其附件的复印件包括申报药品历次获得的批准文件，应能够清晰了解该品种完整的历史演变过程和目前状况。如药品注册证书、补充申请批件、药品标准制修订件等。附件包括上述批件的附件，如药品的质量标准、生产工艺、说明书、标签及其他附件。 2. 证明性文件 （ 1 ）境内持有人及境内生产企业的《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照。 境外持有人指定中国境内的企业法人办理相关药品注册事项的，应当提供委托文书以及境外生产药品注册代理机构的营业执照复印件。 对于境外生产药品，应当提交其生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品变更的证明文件、公证认证文书及其中文译本。具体格式要求参见化学药品相关受理审查指南。生产国家或
国家标准化学药品研究技术指导原则
已有国家标准化学药品研究技术指导原则（第二稿草稿） 二OO 五年三月 1 目录 一、前言 (2) 二、已有国家标准药品研究的基本原则 (2) （一）安全、有效和质量可控原则 (2) （二）等同性原则 (3) （三）仿品种而不是仿标准原则 (5) 三、质量控制研究 (7) （一）制备工艺研究 (8) （二）结构确证研究 (9) （三）制剂处方筛选及工艺研究 (10) （四）质量研究与质量标准 (13) （五）稳定性研究 (18) 四、安全性、有效性研究 (20) （一）口服给药制剂 (22) （二）注射给药制剂 (25) （三）局部给药制剂 (27)
五、参考文献 (29) 六、已有国家标准化学药品研究技术指导原则起草说明 (30) 七、著者 (35) 2 一、前言 根据《药品注册管理办法》（试行），已有国家标准药品的申请是指境内注册申请人提出的生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。 我国已经颁布的化学药物研究技术指导原则，涵盖了已有国家标准药品研究的一般性技术要求。本指导原则在此基础上，结合我国已有国 家标准药品研制的现状，针对其不同于新药的特点，较为系统地提出了 已有国家标准药品研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一 般性原则，并重点阐述了在已有国家标准药品研制中相关技术要求之间 的内在联系及其科学内涵，旨在指导注册申请人在研制已有国家标准药 品时，能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则，达到 研究的系统性、科学性要求。
本指导原则适用于已有国家标准药品申请中的化学药品。在已有国家标准药品研发和评价中，需要在本原则指导下，以科学性为根本，对 具体问题作具体分析。 二、已有国家标准药品研究的基本原则 在已有国家标准药品的研究中应注意遵循如下原则，以保证研究的科学性。 （一）安全、有效和质量可控原则 无论创新药还是已有国家标准药品，对其安全性、有效性和质量可3 控性的要求是一致的，研发的根本原则都是要围绕安全、有效和质量可 控进行充分的研究。而已有国家标准药品的研究有别于创新药之处在于， 可以利用已上市产品的可获得资料，因此有可能减少相应部分的研究工 作。 如果研制的已有国家标准药品与已上市产品的药学基础相同，即原料药的合成路线、工艺条件以及所用原材料、试剂和溶剂的来源、规格 等均一致；制剂的处方工艺相同，包括其中所用原料药、辅料的来源、规格等一致；并经验证研制产品与已上市产品质量一致、生物等效，
新兽药注册申请表
附件1 流水号： 新兽药注册申请表 申请单位： 申请日期： 中华人民共和国农业部制
填表说明 1．通用名称：应当使用正式颁布的兽药国家标准或者国家药典委员会《中国药品通用名称》或其增补本收载的药品通用名称。申报复方制剂或者中兽药制剂自拟兽药名称的，应当预先进行兽药名称核查工作。 2．英文名称/拉丁名：英文名填写INN英文名；中兽药制剂没有英文名的，可以免填；申报中药材的需提供拉丁名。 3．品种类别：按照《兽药注册资料要求》填写。 4．注册分类：按照《兽药注册资料要求》填写。 5．是否特殊管理兽药：属于兽用麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品管理办法管理的特殊药品，应分别选填。 6．专利：所申请兽药的专利情况应当经过检索后确定，发现本品已在中国获得保护的有关专利信息均应填写。本项申请实施了其他专利权人专利的，应当注明是否得到其实施许可。已知有外国专利的，注明专利权人。 7．同品种境外是否获准上市：系指同品种境外上市情况。境外已经获准上市的，应填写上市国家或地区名称、所有人、批准机关、批准日期及相关链接，已在多个国家或地区上市的应逐一填写。 8．委托试验单位相关信息：委托其他试验单位完成的试验，如药动学试验、药敏试验、临床试验等，应逐项填写该试验单位的名称、试验负责人、联系电话等。 9．本项内容是各申请机构对于本项申请符合法律、法规和规章，以及注册资料、数据、样品真实性、合法性等的郑重保证，各申请机构应当一致同意。 10.其他特别申明事项：需要另行申明的事项。 11.中试生产企业相关信息：中试生产企业是指具备本产品生产条件，申请生产本产品并提供质量复核用样品的生产企业；尚不具备生产条件或尚未确定本产品生产企业的，填中试样品委托生产企业。 12.注册申请联系人：是指具体办理注册事务的联系人，用于通知缴费、接收评审意见等。对于联合申请注册的，应指定具体的注册申请单位及联系人。在注册申请过程中联系人发生变更，请及时与相关机构人员联系，以免不能及时获
药物生殖毒性研究技术指导原则
【 Z H 】 G P T 1 - 1 指导原则编号： 药物生殖毒性研究技术指导原则 (第二稿) 二○○六年一月 目录 一、概述 (3) 二、基本原则 (3) （一）实验管理 (3) （二）具体问题具体分析 (4) （三）随机、对照、重复 (4) 三、基本内容 (4) （一）总体考虑 (4) 1、受试物 (4) 2、受试物药代动力学研究 (5) 3、试验系统 (5) 3.1 试验动物 (5) 3.2 其他试验系统 (6) 4、给药 (6) 4.1 剂量选择 (6) 4.2 给药途径 (7) 4.3 给药频率 (7) 4.4对照组 (7)
（二）试验方案 (7) 1、试验方案选择的一般考虑 (7) 2、常用的试验方案 (8) 2.1生育力与早期胚胎发育毒性试验（I段） (8) 2.1.1试验目的 (8) 2.1.2动物选择 (9) 2.1.3 给药期 (9) 2.1.4 动物处理 (9) 2.1.5 观察指标 (9) 2.2胚胎-胎仔发育毒性试验（II段） (10) 2.2.1试验目的 (10) 2.2.2动物选择 (10) 2.2.3 给药期 (10) 2.2.4 动物处理 (11) 2.2.5 观察指标 (11) 2.3 围产期毒性试验（III段） (12) 2.3.1试验目的 (12) 2.3.2动物选择 (12) 2.3.3 给药期 (12) 2.3.4 动物处理 (12) 2.3.5 观察指标 (12) 3、其他试验方案 (13) 3.1 单一（全程）试验设计（啮齿类动物） (14) 3.2 两段试验设计（啮齿类动物） (14) （三）毒代动力学 (14) 四、结果分析与评价 (15) （一）统计分析 (15) （二）数据报告 (16) （三）结果分析 (16) 1、生殖毒性 (16) 2、发育毒性 (17) 3、其他 (17)
已上市化学药品变更研究的技术指导原则样本
指引原则编号：Array已上市化学药物变更研究技术指引原则 （一）
二OO八年一月 目录 一、概述 (2) 二、已上市化学药物变更研究工作基本原则 (3) 三、变更原料药生产工艺 (7) 四、变更药物制剂处方中已有药用规定辅料 (15) 五、变更药物制剂生产工艺 (24) 六、变更药物规格和包装规格 (31) 七、变更药物注册原则 (37) 八、变更药物有效期和／或贮藏条件 (41) 九、变更药物包装材料和容器 (44)
十、变化进口药物制剂产地 (50) 十一、变更进口药物制剂所用原料药产地以及单独变化 进口原料药产地 (54) 十二、变更国内生产药物制剂原料药产地 (58) 附录一、药物溶出/释放比较研究基本办法 (63) 附录二、免除人体生物等效性研究普通考虑 (72) 附录三、属于治疗窗窄某些药物目录 (75) 参照文献 (77) 名词解释 (80) 著者 (81)
一、概述 本指引原则重要用于指引药物生产公司开展已上市化学药物变更研究。变更是指对已获准上市化学药物在生产、质控、使用条件等诸多方面提出涉及来源、办法、控制条件等方面变化。这些变化也许影响到药物安全性、有效性和质量可控性。变更研究是针对拟进行变化所开展研究验证工作。 当前本指引原则涵盖变更及变更研究涉及如下项目：原料药生产工艺变更、药物制剂处方中已有药用规定辅料和制备工艺变更、注册原则变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药物包装材料和容器变更、进口药物产地变更、进口原料药产地和进口药物所用原料药产地变更、变更国内生产药物制剂原料药产地等研究。 本指引原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行有关研究验证工作。药物生产公司需按照本指引原则有关技术规定，开展变更研究验证工作，在完毕有关工作后，应依照《药物注册管理办法》中关于规定，向各级食品药物监管部门提出补充申请。 为便于把握变更也许对产品安全性、有效性和质量可控性产生影响，本指引原则对所述及变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了当前药物注册管理对补充申请关于规定，并
农业部442号补充公告
中华人民共和国农业部公告 （讨论稿） 为加强兽药管理，确保兽药安全有效，根据《兽药管理条例》规定，现就兽药注册管理补充规定公告如下： 一、拟生产2009年11月30日前公布的进口兽药质量标准中的化学药品（含消毒剂，下同）的和本公告发布后新兽药监测期满（《新兽药注册证书》署名单位除外）化学药品的，实行兽药注册管理，并按下列要求提供资料：（一）申报原料药。按照“农业部第442号公告”中“化学药品注册分类及注册资料要求”注册项目中提交有关原料药的综述资料和相关药学研究资料。 （二）申报制剂。按照“442号公告”中“化学药品注册分类及注册资料要求”提交综述资料、相关药学研究资料和错误！未指定书签。原料药的合法来源证明文件，证明文件应当包括原料药生产企业资质证明文件（生产许可证、GMP 证书）和销售发票、检验报告、产品标准等资料复印件。采用进口原料药的，应当提供《进口兽药注册证书》(或《兽药注册证书》)、《进口兽药通关单》、检验报告、兽药质量标准等复印件。必要时，提供兽药残留消除研究试验资料，注射剂提供过敏性、溶血性和局部刺激性等试验资料。 缓（控）释制剂、混悬型制剂还应当提交血药法生物等
效性试验资料，生物等效性试验对照药物应选已批准的同品种产品。 （三）申报抗生素全发酵品种。申报注册抗生素全发酵品种的企业应具有抗生素发酵生产能力。应按照“农业部第442号公告”中“化学药品注册分类及注册资料要求”提交综述资料、相关药学研究资料，并提供菌种来源和菌种鉴定资料、标准物质来源及其制备考核方法等研究资料和相关毒理学试验资料。多组分抗生素类全发酵品种还应提供主要组分及比例的试验数据和资料。 （四）申报在我国仅注册进口兽药制剂但未注册原料药、且国内原料药尚无药品标准或兽药标准的，应同时申报制剂和原料药，并按照“农业部第442号公告”中“化学药品注册分类及注册资料要求”注册分类第二类要求提供资料。 二、拟生产2009年12月1日后首次公布化学药品进口兽药质量标准的化学药品，对国内原料药有药品或兽药标准的，申报该制剂应按“农业部第442号公告”中“化学药品注册分类及注册资料要求”注册分类第五类要求提供资料。对国内原料药尚无药品或兽药标准的，应按“农业部第442号公告”中“化学药品注册分类及注册资料要求”注册分类第二类要求提供资料。除此之外，其他项均按照本公告第一条要求执行。
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则
附件3-1 已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）
二〇二〇年四月
一、概述 本指导原则主要用于指导药品批准文号/登记号持有人（药品上市许可持有人、药品生产企业，以下简称持有人）开展已上市化学药品的药学变更研究。本指导原则适用于已上市化学原料药和化学制剂。 根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为重大的变更属于重大变更；对药品安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为中等的变更属于中等变更；对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为微小的变更属于微小变更。 药品上市后变更管理属于药品全生命周期管理的一部分。变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。 持有人可以参考本指导原则对变更进行研究和分类。持有人也可以在对药品及其工艺、质量控制等不断深入理解的基础上，采用ICH 指导原则（如ICH Q12等）中的各种变更管理工具，对变更进行研究和分类，这将更有利于持有人主动对已上市药品进行持续改进和创新。
本指导原则涵盖的变更情形包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药的供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格，并列举了每种变更情形下的重大变更、中等变更、微小变更，以及需进行的研究验证工作。本指导原则列出的上述内容为一般性技术要求。持有人在进行变更研究时，宜结合品种特点和变更情况开展研究，并不局限于本指导原则列举内容。同时，本指导原则不能涵盖已上市化学药品的所有变更情形，对于未列举的变更情形，持有人可参考本指导原则、根据变更具体情形开展研究。 本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参考颁布的相关技术指导原则。 二、已上市化学药品药学变更研究工作的基本原则 （一）持有人是变更研究的主体 持有人应对药品的研发和生产、质量控制、产品的性质等有着全面和准确的了解。当考虑进行变更时，持有人应当清楚变更的原因、变更的程度及对药品的影响，针对变更开展相应的研究工作，并对研究结果进行充分分析，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。 本指导原则按照重大变更、中等变更、微小变更列出研究验证工作要求，考虑到每种变更类型包括多种变更情形，每种变更情形需要
化学药品注册分类及注册资料要求
化学药品注册分类及注册资料要求 一、注册分类 第一类国内外未上市销售的原料及其制剂。 .通过合成或者半合成的方法制得的原料及其制剂； .天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； .用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； .由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的原料及其制剂； .其它。 第二类国外已上市销售但在国内未上市销售的原料及其制剂。 第三类改变国内外已上市销售的原料及其制剂。 .改变药物的酸根、碱基（或者金属元素）； .改变药物的成盐、成酯； .人用药物转为兽药。 第四类国内外未上市销售的制剂。 .复方制剂，包括以西药为主的中、西兽药复方制剂； .单方制剂。 第五类国外已上市销售但在国内未上市销售的制剂。
.复方制剂，包括以西药为主的中、西兽药复方制剂； .单方制剂。 二、注册资料项目 （一）综述资料 .兽药名称。 .证明性文件。 .立题目的与依据。 .对主要研究结果的总结及评价。 .兽药说明书样稿、起草说明及最新参考文献。 .包装、标签设计样稿。 （二）药学研究资料 .药学研究资料综述。 .确证化学结构或者组份的实验资料及文献资料。 .原料药生产工艺的研究资料及文献资料。 .制剂处方及工艺的研究资料及文献资料；辅料的来源及质量标准。 .质量研究工作的实验资料及文献资料。 .兽药标准草案及起草说明。 .兽药标准品或对照物质的制备及考核材料。 .药物稳定性研究的实验资料及文献资料。 .直接接触兽药的包装材料和容器的选择依据及质量标准。
.样品的检验报告书。 （三）药理毒理研究资料 .药理毒理研究资料综述。 .主要药效学实验资料。（药理研究实验资料及文献资料）.安全药理学研究的实验资料及文献资料。 .微生物敏感性实验资料及文献资料。 .药代动力学实验资料及文献资料。 .急性毒性实验资料及文献资料。 .亚慢性毒性实验资料及文献资料。 .致突变实验资料及文献资料。 .生殖毒性实验（含致畸实验）资料及文献资料。 .慢性毒性（含致癌实验）资料及文献资料。 .过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性实验资料。 （四）临床实验资料 .国内外相关的临床实验资料综述。 .临床实验批准文件，实验方案、临床实验资料。 .靶动物安全性实验资料。 （五）残留实验资料 .国内外残留实验资料综述。 .残留检测方法及文献资料。