noel计算公式
残留溶剂控制思路及ANDA申报时常见问题
一、残留溶剂控制思路谈起有机挥发溶剂,广大制药从业人员估计都不会陌生,做原辅料生产或研发的经常会用有机溶剂来提高产量或者形成预期晶型,常见的如丙酮,四氢呋喃; 做制剂的童鞋可能用来优化成粒性,进而提高溶出度或者崩解,或者压片过程。
常用的如乙醇;而做质检的则经常需要为生产研发人员作收尾工作,需要检测溶剂残留量.有机挥发溶剂在制药行业非常的常见,在给我们带来了产量,质量,利润的同时,其负面影响也不可忽视,如有些溶剂会对人体健康造成危害,对环境造成污染,给生产环境带来安全隐患.对这些我们又恨又爱有机溶剂,一刀切的不用和放纵不管均是不可取,必须采用科学合理的手段进行控制.在之前的微信文章我们介绍一般杂质和基因毒性杂质的控制思路和策略（分别回复13,14），今天我们对药物杂质中的另外一个大家族-残留溶剂的控制思路进行介绍，并总结我公司在帮助客户进行ANDA申报时遇到的常见的残留溶剂的问题, 供大家借鉴。
1、定义：什么是残留溶剂?ICHQ3C给予的定义是：在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生中使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中不能完全除尽此溶剂不是指作为赋形剂（辅料）的溶剂。
定义很清晰很完善，就不多说了。
2、控制思路有机挥发溶剂的控制思路和一般杂质和基因杂质控制思路一样，甚至更简单,根据对人体可能造成的危害程度可以分为高，中，低和未知四类类，再将环境污染，安全生产风险等因素考虑其中,分为1类溶剂，2类溶剂，3类溶剂，4类溶剂，控制手段依次放宽，检测方法主要为气象色谱和干燥失重。
下面分别依次介绍四类残留溶剂。
3、溶剂分类1类应避免的溶剂此类溶剂由于具有不可接受的毒性或对环境造成严重危害，原则上在原辅料及制剂生产过程中不准使用。
但是如果为了生产一种有特殊疗效的药品不得不使用时，按照下表进行控制。
（如果你研发出埃博拉病毒的解药需要下面的溶剂，那么你想怎么用就怎么用，但如果你的产品是治疗头疼感冒一类的，品哪怕是吃了就好的那种，也不见得让你用）这些溶剂虽然咱们平时用不上,但用心记住也是好事,万一哪天做分析试验碰上了,可以多注意保护自己.2类溶剂应限制的溶剂此类溶剂为非遗传毒性致癌物，或者可能导致其他不可逆神经毒性或者致畸的试剂，毒性要比一类溶剂毒性要低，因此以限制为主。
气体氮氧化物浓度计算公式
气体氮氧化物浓度计算公式氮氧化物（NOx）是指一类由氮和氧组成的化合物，主要包括一氧化氮（NO）和二氧化氮（NO2）。
它们是大气中的主要污染物之一，对人类健康和环境造成严重影响。
因此，监测和控制氮氧化物浓度对于环境保护和空气质量改善至关重要。
计算氮氧化物浓度的公式可以帮助我们更好地了解和监测大气中的污染物浓度，从而采取有效的控制措施。
氮氧化物浓度的计算公式可以通过浓度的定义来推导。
浓度是指单位体积内溶质的质量或摩尔数。
对于氮氧化物来说，其浓度可以表示为单位体积内氮氧化物的质量或摩尔数与单位体积的比值。
因此，氮氧化物浓度的计算公式可以表示为：C = m/V 或 C = n/V。
其中，C表示氮氧化物的浓度，单位可以是质量浓度（mg/m3）或摩尔浓度（mol/m3）；m表示氮氧化物的质量，单位可以是毫克（mg）或克（g）；n表示氮氧化物的摩尔数；V表示氮氧化物所在的体积，单位可以是立方米（m3）或升（L）。
在实际应用中，氮氧化物的浓度通常是通过气体采样和分析来确定的。
采样通常使用气体采样器或气溶胶采样器，将大气中的氮氧化物吸附或收集到特定的吸附剂或收集器中。
然后，通过化学分析或仪器分析来测定氮氧化物的质量或摩尔数。
根据采样得到的数据，可以使用上述的浓度计算公式来计算氮氧化物的浓度。
在实际监测和控制氮氧化物浓度时，还需要考虑到氮氧化物的化学性质和大气中的复杂环境。
一氧化氮和二氧化氮在大气中会发生化学反应，形成硝酸和硝酸盐等次级污染物。
因此，监测氮氧化物浓度时需要考虑到其与其他污染物的相互作用和转化过程。
此外，大气中的温度、湿度、风速等气象条件也会对氮氧化物的浓度和分布产生影响，这些因素也需要在监测和计算中进行考虑。
除了氮氧化物的浓度计算公式，还需要结合监测数据和大气环境的特点来综合分析和评估氮氧化物的污染状况。
在实际应用中，通常会使用氮氧化物的排放因子、大气扩散模型等方法来对氮氧化物的浓度和分布进行模拟和预测。
使用Excel的NOMINAL函数计算名义利率
使用Excel的NOMINAL函数计算名义利率在金融领域，名义利率是指借贷交易或投资交易中的利率。
名义利率是表达为百分比的年利率，它不考虑通货膨胀、复利和利息计算频率的影响。
使用Excel的NOMINAL函数可以轻松地计算名义利率。
本文将介绍NOMINAL函数的用法以及如何在Excel中使用它进行名义利率的计算。
一、NOMINAL函数概述NOMINAL函数是Excel中的一个内置函数，它的作用是根据给定的实际利率和复利计算周期，计算名义利率。
NOMINAL函数的语法如下：NOMINAL(effect_rate,npery)其中，effect_rate表示实际利率，npery表示复利计算周期的数量。
二、使用NOMINAL函数计算名义利率的示例假设我们要计算一个投资产品的名义利率，该产品每年给予8%的实际利率，并且利息按季度复利计算。
我们可以通过以下步骤使用NOMINAL函数进行计算：1. 打开Excel并新建一个工作表。
2. 在A1单元格中输入实际利率，即8%。
3. 在B1单元格中输入复利计算周期的数量。
在本例中，复利计算周期为4，即按季度计算。
4. 在C1单元格中输入以下公式：=NOMINAL(A1,B1)。
5. 按下回车键，即可得到名义利率。
三、进一步优化名义利率的计算过程为了方便起见，在实际使用中，我们可以进一步优化名义利率的计算过程。
可以使用Excel的数据验证功能，限制实际利率和复利计算周期的取值范围，以确保计算的准确性。
1. 选择A1和B1单元格（实际利率和复利计算周期的单元格）。
2. 点击Excel菜单中的“数据”选项卡。
3. 在“数据工具”组中，点击“数据验证”按钮。
4. 在弹出的“数据验证”对话框中，选择“整数”或“小数”类型，并设置最小和最大值，确保实际利率和复利计算周期的取值范围正确。
5. 点击“确定”按钮完成数据验证设置。
通过以上步骤，我们可以确保输入的实际利率和复利计算周期的取值范围满足要求，避免了计算错误的发生。
脱硝氮氧化物浓度折算公式
脱硝氮氧化物浓度折算公式脱硝氮氧化物浓度折算公式是用于将不同计量单位下的氮氧化物浓度进行互相折算的一种数学公式。
由于不同研究和工业领域中所使用的氮氧化物测量仪器可能具有不同的计量单位，因此需要进行折算来进行数据的比较和分析。
首先，我们需要了解一些常见的氮氧化物计量单位和其换算关系。
1.浓度单位：- 毫克/立方米(mg/m³)：表示单位体积内的氮氧化物质量，是空气质量浓度的常用计量单位。
- 微克/立方米(μg/m³)：是mg/m³的千分之一，常用于低浓度的氮氧化物测量。
- 零点八十八公里(万分之一浓度) (pptv)：是微克/立方米的百分之一，常用于极低浓度的氮氧化物测量，特别适用于大气层浓度。
2.不同氮氧化物之间的折算关系：-一氧化氮(NO)和二氧化氮(NO2)：一氧化氮的浓度折算为二氧化氮的浓度乘以30/46-二氧化氮(NO2)和二氧化氮浓度(NOx)：二氧化氮的浓度折算为二氧化氮浓度的浓度乘以46/46-氮氧化物浓度(NOx)和二氧化氮(NO2)：氮氧化物浓度的浓度折算为二氧化氮的浓度乘以46/30。
在使用脱硝氮氧化物浓度折算公式时，需要根据实际情况选择合适的换算关系。
下面是一个基本的脱硝氮氧化物浓度折算公式的例子：NOx（mg/m³）= NO2（mg/m³） * （46/30）其中，NOx表示氮氧化物浓度，NO2表示二氧化氮浓度。
通过将NO2的浓度乘以46/30，即可得到NOx的浓度。
需要注意的是，脱硝氮氧化物浓度折算公式可能根据具体的测量仪器和测量方法有所不同，因此在实际应用中应该根据具体情况进行选择和调整。
同时，公式中的单位换算系数也可能根据不同的国家或地区标准有所不同，因此在进行折算时应该使用当地的标准进行换算。
总之，脱硝氮氧化物浓度折算公式是进行不同计量单位下氮氧化物浓度互相折算的一种数学公式。
通过合适的单位换算关系，可以将氮氧化物浓度在不同单位之间相互转换，便于数据的比较和分析。
氮氧化物补充监测小时值计算公式
氮氧化物补充监测小时值计算公式以氮氧化物补充监测小时值计算公式为标题，就氮氧化物的监测及计算方法进行简单介绍。
氮氧化物（NOx）是指一类由氮和氧组成的化合物，主要包括一氧化氮（NO）和二氧化氮（NO2）。
它们是大气污染物的重要组成部分，对大气环境和人类健康都有较大的影响。
因此，监测和计算氮氧化物的浓度是环境保护和公共卫生管理的重要任务之一。
氮氧化物的监测通常使用气体分析仪器，如气体色谱仪或化学发光仪等。
这些仪器可以测量空气中氮氧化物的浓度，并将其转换为小时值。
小时值是指在一个小时内的平均浓度，可以反映该时段内的污染状况。
计算氮氧化物的小时值通常使用以下公式：小时值 = （C1 × V1 + C2 × V2 + … + Cn × Vn）/（V1 + V2 + … + Vn）其中，C1、C2、…、Cn分别表示相应时间段内的氮氧化物浓度，V1、V2、…、Vn表示相应时间段的时间长度。
根据上述公式，我们可以通过测量不同时间段内的氮氧化物浓度并计算加权平均值来得到小时值。
例如，如果我们在8:00-9:00、9:00-10:00和10:00-11:00这三个时间段内分别测量到的氮氧化物浓度为10ppm、15ppm和20ppm，而这三个时间段的时间长度分别为1小时、1小时和2小时，则可以计算得到11:00的小时值为（10×1 + 15×1 + 20×2）/（1+1+2）= 16.25ppm。
通过监测和计算氮氧化物的小时值，我们可以了解不同时间段内的氮氧化物污染情况，从而采取相应的控制措施。
此外，还可以将小时值与国家和地方的环境质量标准进行比较，评估大气污染物的排放和治理效果。
需要注意的是，计算小时值时要选取合适的时间段和测点位置，以确保监测结果的准确性和代表性。
同时，还需要根据实际情况进行数据质量控制和校正，以提高监测结果的可靠性。
氮氧化物的监测和计算方法是环境保护和公共卫生管理的重要工具。
一氧化氮转氮氧化物计算公式
一氧化氮转氮氧化物计算公式在化学的奇妙世界里，一氧化氮（NO）转氮氧化物的计算公式可是个相当重要的知识点。
咱们今天就来好好唠唠这个事儿。
先来说说一氧化氮和氮氧化物的关系。
氮氧化物，这是个大家庭，常见的有一氧化氮（NO）、二氧化氮（NO₂）等等。
而一氧化氮转化为氮氧化物的过程中，涉及到的化学反应和计算，那可真是有点小复杂，但别怕，咱们一步步来。
咱们来举个例子，就说在一个化工厂的废气排放中，监测到了一定量的一氧化氮。
这时候，要计算它可能转化生成的氮氧化物的总量，就得用上咱们的计算公式啦。
比如说，一氧化氮在一定条件下会和氧气发生反应，生成二氧化氮。
这个反应的化学方程式是 2NO + O₂ = 2NO₂。
从这个方程式里咱们能看出，两份的一氧化氮能转化成两份的二氧化氮。
那如果给咱们一个具体的数据，比如一开始有10 摩尔的一氧化氮，假设完全反应，那生成的二氧化氮也是 10 摩尔。
这时候，计算氮氧化物的总量，就把一氧化氮和生成的二氧化氮的量加起来就行。
我还记得之前有个学生，叫小李，他在做这类计算题的时候总是犯迷糊。
有一次做作业，题目是这样的：在一个反应容器中，初始有 5摩尔的一氧化氮，通入一定量的氧气后，完全反应，求生成氮氧化物的总量。
小李呀，一开始就把化学方程式写错了，把氧气的系数弄错了，结果算出来的答案差了一大截。
我给他指出来后，他挠挠头，一脸不好意思，然后重新认真思考，终于算出了正确答案。
从那以后，小李每次遇到这类题目都会特别小心，还经常拿出来复习。
咱们再回到计算公式上。
如果考虑其他复杂的情况，比如还有其他含氮化合物的参与，那计算起来就更得小心了。
但不管怎样，只要咱们把基础的化学方程式和反应原理搞清楚，一步步分析，就不会被这些难题给难住。
总之，一氧化氮转氮氧化物的计算公式虽然有点小挑战，但只要咱们多练习，多思考，就一定能掌握得妥妥的。
在化学的学习中，可别被这些小难题吓倒，要像勇士一样勇往直前，相信大家都能在化学的世界里畅游无阻！。
原料药清洁验证指南
原料药工厂中清洁验证指南May 2014Table of Contents1.0 FOREWORD 前言本指南文件的原版本现已由APIC清洁验证工作组代表CEFIC的APIC委员会进行了更新..The Task Force members are:- 以下是工作组的成员Annick Bonneure; APIC; BelgiumTom Buggy; DSM Sinochem Pharmaceuticals; The NetherlandsPaul Clingan; MacFarlan Smith; UKAnke Grootaert; Janssen Pharmaceutica; BelgiumPeter Mungenast; Merck KGaA; Germany.Luisa Paulo; Hovione FarmaCiencia SA; PortugalFilip Quintiens; Genzyme; BelgiumClaude Vandenbossche; Ajinomoto Omnichem; BelgiumJos van der Ven; Aspen Oss B.V.; The NetherlandsStefan Wienken; BASF; Germany.With support and review from:- 以下为提供支持和进行审核的人员Pieter van der Hoeven; APIC; BelgiumAnthony Storey; Pfizer; U.K.Rainer Fendt; BASF; Germany.原料药生产工厂的清洁验证一直是法规人员、公司和客户等关注的问题..原料药生产企业应将清洁验证与有效的质量体系相结合;由质量风险管理来支持;了解与清洁验证相关的患者风险;评估其影响;并在必要时降低风险..重要的是;不能将对制剂生产企业的要求直接用于原料药生产商;而不考虑在此阶段所用生产工艺的差异..例如;与制剂生产相比;化学生产可以接受较高的残留限度;因为技术原因;化学生产所带入后续产品的残留风险会低很多..本文件反映了APIC成员公司之间关于如何满足清洁验证的要求及作为日常操作来实施的讨论结果..另外;APIC将本指南与“ISPE基于风险的药品生产指南”保持一致;遵守“ICH Q9质量风险管理”中的“质量风险管理流程”..目前推荐公司使用“可接受日暴露水平”标准来决定是否专用设施需要界定原料药“最大可接受残留MACO”;特别是针对多用途设备..放入了一个新章节;对“清洁工艺的控制”中要考虑的因素进行了定义;以管理与潜在化学和微生物污染有关的风险..也推荐企业将“PDA第29号技术报告----清洁验证中应考虑的问题”作为有用的指南文件进行参考..以下问题在PDA文件中进行了讨论：清洁工艺CIP/COP：设计和确认—残留类型、设定可接受标准、取样和分析方法—维护验证状态：关键参数测量、工艺警示、变更控制、趋势&监控、培训和周期性评审—文件记录2.0 Objective 目的本文件的目的是帮助公司制订清洁验证程序;不能作为是一个技术标准;只应该作为内部讨论的出发点..本文包括了成员公司如何处理其特殊领域的例子;以及在实施清洁验证时提出的问题点..3.0 Scope 范围本指南文件包括6个方面l 可接受标准l 清洁水平l 清洁工艺的控制l 分类法和最差情况分级l 残留量的检测l 清洁验证方案最后是一些常见问题及回答;对一些与清洁验证有关的特殊情况给予指导..4.0 Acceptance Criteria 可接受标准4.1. Introduction 概述公司在验证时要证明各设备日常所用的清洁程序能将带入下一产品的潜在残留限制在一个可以接受的水平..所建立的限度必须进行科学合理的计算..本部分提供实用的指南;指导如何计算这些可接受标准..公司对各案进行各案评估是非常重要的..有时还需要考虑产品从哪步开始混入设备中..如果可以获得可接受日暴露ADE值;最好依据其计算可接受标准..可接受日暴露限度定义的是患者终身每天暴露于该浓度;但对健康的不良影响仍处于可接受风险水平..原料药和中间体的ADE一般由企业的卫生学家和毒理学家来制订;他们会审核各种可以获得的毒性和临床数据来设定限度..计算的合理性要进行记录..在很多情况下;会由行业卫生学家和毒理学家对原料药、中间体和工业级化学品的职业暴露限度OEL值进行界定;这时应使用OEL数据来制订限制措施;例如;操作人员在操作化学物质时需要受到充分保护..OEL数据也可以用于计算设备清洁的ADE值..在特定情况下;如果药性或毒性数据有限;例如;化学物质、原料、中间体或处于早期临床试验的原料药;其清洁限度可以基于临床剂量、半数致死量或一般清洁限度来计算..在这种情形下;需要有毒理学家对其结构的致癌性、基因毒性和效价影响进行评估..设备清洁的可接受标准应依据干燥状态下目视清洁及分析限度..在制剂生产中;设备表面残留会100%被带入下一产品;而在原料药生产中;由于技术和化学生产原因;带入风险要低很多..因此;以下限度计算举例可以采用不同安全因子后用于适当的情形..应有一名具备设备和化学工艺知识;知晓所涉及化学品特性;如溶解度的化学家对特定情形下应使用的安全系统进行评估..4.2. Methods of Calculating Acceptance Criteria 计算可接受标准的方法4.2.1 Acceptance criteria using health-based data 采用健康基础数据的可接受标准在可以获得可接受日暴露水平ADE值时;最大允许残留MACO应基于ADE计算..MACO计算的原则是基于ADE值;计算你允许从你的上一个产品带入下一个产品中的残留量.. Procedure 程序根据以下公式计算ADE值;将结果用于MACO值的计算：NOAEL × BWMACO =UFc × MF × PK根据以下公式从ADE值计算MACO值：ADE previous × MBSnextMACO =TDDnextADE上一产品× MBS下一产品MACO =TDD下一产品EMA/CHMP/CVMP/SWP/19430/2012草案中引用了允许日暴露PDE值..PDE采用了无可见影响水平NOEL代替无可见不良反应水平NOAEL用于ADE的计算..PDE值也可以用于代替ADE值来计算MACO值..可以选择最差情况方案来替代对每个可能的产品更换情况下的残留计算..这时;可以选择活性最强的原料药ADE最低作为上一产品;选择批量TDD比值MBS/TDD比值最小的原料药作为后续产品..If OEL data is available; the ADE can be derived from the OEL.如果可以获得OEL值;则可以从OEL值计算ADE值..基于日治疗剂量的可接受标准如果可以获得有限毒性数据和日治疗剂量TDD值;可以采用本计算方式..它可以用在原料药生产工艺A更换到原料药生产工艺B..Procedure 程序根据以下公式建立允许最大残留MACO值：TDD previous × MBSnextMACO =SF × TDDnextTDD上一产品× MBS下一产品MACO =SF × TDD下一产品基于半致死量的可接受标准如果没办法获得其它数据例如;ADE、OEL、TDD等值;只能获得半数致死量数据例如化学物质、中间体、清洁剂……;MACO可以基于半数致死量数据来计算..Procedure 程序根据以下公式;计算NOEL值无可见影响水平;用于建立MACO值参见第53页的3部分;供参考LD50× BWNOEL =2000From the NOEL number a MACO can be calculated according to:从NOEL值;用以下公式计算MACO值：MACO =NOELprevious ×MBSnext SFnext × TDD nextMACO =NOEL上一产品× MBS下一产品SF下一产品× TDD 下一产品安全系数SF根据摄入途径不同而不同见下..一般系数200用于口服剂型原料药生产.. Safety factors: 安全系数Topicals 10 – 100 局部给药Oral products 100 – 1000 口服给药Parenterals 1000 – 10 000 注射给药4.2.4 General Limit as acceptance criteria 可接受标准的一般限度如果MACO计算结果太高;不能接受;或者与带入数字不相关;或中间体毒性数据未知;则适用通用限度方法..公司可以选择例如一个最高限度作为原则..通用限度一般设定为一种污染物质在后续批次中最大浓度上限MAXCONC..Procedure 程序利用以下公式;基于一个通用限度建立MACO限度;ppm为单位..MACOppm = MAXCONC x MBS例如;对于通用限度为100ppm：MACO = 最小批量MBS的0.01%;对于通用限度为10ppm：MACO = 最小批量MBS的0.001%..注：ICH杂质文件Q3指出;在被测试的产品中;单个未知杂质可以达0.1%;总未知杂质可以达到0.5%..根据各公司所生产产品的属性不同例如;毒性、药物活性等;从上一产品带入下一产品中的污染物质最大浓度通用上限通常设定为5-500ppm原料药中100ppm是很常见的..毒性关注阈值TTC概念可以应用于没有临床例如早期研发阶段或毒性数据的中间体或原料药..这个概念将数据有限或没有数据的产品分为3个类别l 可能致癌的产品l 可能具有效价或高毒性的产品l 可能致癌、具有效价或高毒性的产品对应此三类所推荐的ADE值分别为1、10和100μg/天..在没有临床或毒性数据例如研发早期时;计算中间体或API的ADE还有另一个办法;就是基于下一产品的暴露时长..可以将CHMP指南“基因毒性杂质”参见EMEA/CHMP/SWP/431994/2007限度值可以用于ADE计算..注：如果你决定采用清洁水平概念参见第5部分;则对于不同水平可以采用不同的安全系数ppm限度..特别是如果被清洁的产品是在同一条合成链中;且其限度包括在原料药的质量标准中;则残留水平较高确认过的时也是可以接受的..4.2.5 Swab Limits 擦拭限度如果假定所有表面上残留的分布是均匀的;可以给擦拭样品设定一个推荐值..可以根据例如ADE值、NOEL或TDD见上设定一批到另一批的最大允许残留值..如果知道直接接触产品的总面积;则可以根据公式计算单位面积上的污染目标值;该值可以在制订方法验证方案和检测限值时参考..MACOμgμg/dm2 =Total surface dm2MACOμg公式目标值μg/dm2 =总表面积 dm2也可以对同一设备和/或设备链不同的表面使用不同的擦拭限度..如果设备被分为几个部分;对可以针对设备链不同部分采用不同的擦拭限度..如果一个部件的结果超出了目标值;整个设备链的残留值仍可能是在MACO的限度以内..这时;可以按公式见下计算残留量..在设备确认和清洁验证中;可以确定哪个部件是难以清洁的..其实可以采用上述的方法来将难以清洁的部件分开来;而不需要采用最难清洁的部件作为最差擦拭情况的限度用于整个设备链..要注意不同材质表面例如;不锈钢、搪玻璃、聚四氟乙烯可能有不同的擦拭回收率..在这种情况下;如果把设备链划分为几个部分;将结果在一份表或类别中合并可能会比较好..合计数量应低于MACO值;单个擦拭结果不应超过在清洁验证/设备确认中所设立的最大高期望值..在使用擦拭方法测定残留量时;要进行回收率研究和方法验证..Equation 公式CO μg = ΣAidm2 × miμg/dm2对擦拭限度设定可接受标准以下可接受标准适用于各测试项目：单个设备清洁结果应不超过最大可接受残留量..总设备链的MACO不得超过..在制订可接受限度时;要考虑在相关设备中可能生产的所有后续产品..建议画出矩阵图;在其中对所有情况下的限度进行计算;然后针对在该设备中生产的每个产品分别制订可接受标准;也可以对所产品选择最差情况下的可接受标准..结果评估在对所有表面取样后;对样品进行分析;将结果与可接受标准进行比较..公司可以发现采用MACO来评估会比较容易..但是;还是建议对于擦拭限制订一个原则;主要是因为擦拭样品分析方法的验证是在一定的浓度范围内进行的..另一个原因是有一些部件的污染可能会比较严重;没有理由让一些部件清洁的非常彻底而让另一些部件很脏..因此;应同时设定MACO限度和擦拭限度..淋洗限度设备清洁后的残留量也可以采用淋洗样来检测..在设备确认时;应该识别出设备中所有可以被淋洗溶剂淋到的部件..在最后清洁最后淋洗结束后;设备状态应评估为“清洁”方可取样..有时;需要对烘干设备以便进行适当的评估..之后;对设备进行淋洗;取样淋洗样..应制订书面程序描述淋洗和取样操作;以保证其可重复性和可比较性重复次数、温度、体积等..在清洁验证时应对淋洗用溶剂作出选择;选择时应考虑污染物的溶解度;以及淋洗用溶剂与污染物之间的反应活性皂化反应、水解反应等..淋洗方法要进行验证..如果采了最差情形方法;可以假定设备中的残留量与对淋洗样品的检测结果相等..这个假设可以通过对一个设备部件上淋洗前后残留物急剧减少来支撑..通常根据上述所列的方法;针对各个产品更换的情况计算MACO..采用以下公式;可以计算出单个可接受标准：目标值 = MACO/淋洗溶剂体积对于一定的取样体积例如1升;采用适当的分析方法测定样品中的残留量;根据以下公式计算整个设备中的残留量：M = VC-Cb要求：M < 目标值要求是M < 目标值..那天要时;样品在检测前可以浓缩..选择擦拭样品还是淋洗样品通常取决于设备的类型..擦拭取样点应在设备验证和清洁验证中确定难以清洁点;最好还要易于操作;例如接受人孔处..如果要取样的地方很难采用擦拭取样;可以采用淋洗取样..淋洗取样的优点是设备的整个表面都能被取样测试污染程度..淋洗取样时;要考虑表面润湿测试;该测试应在设备确认期间完成..鉴于此;用于粉碎、混合、过滤等的设备一般采用擦拭取样;而反应釜系统一般采用淋洗取样..4.2.7 Rationale for the use of different limits in pharmaceutical and chemical production 在药品和化学生产中使用不同限度的合理性在药品生产中;设备表面残留可能会100%被带入下一产品..与之不同的是;在原料药生产中;由于技术和化学生产原因;残留带入风险要低很多..因此;与药品生产相比;在化学生产中采用较高的残留限度是可以接受的..例如;化学工艺步骤经常包括溶出、提取和过滤;这些步骤可能会显着降低上一产品和清洁操作所残留的东西..如果采用ADEL值计算MACO;则可以使用5-10的安全系数;或者采用上述部分中界定的中等标准..在所有情况下;所有的限度均应由具备资质的化学家进行论证..他应该具备关于设备和化学工艺的知识;遵守质量风险管理原则..所制订的限度应由操作和质量保证经理批准..以下例子说明了在化学生产设备中;其残留的带入风险比药品生产设备要低很多..假定常用标准ADE;1000分之一剂量;LD50 NOEL/ADI安全系数100-1000;10ppm代表药品生产理想状态;被认为是足够安全的;这时原料药生产中的限度计算必须反映化学原料药生产与药品生产工艺的不同;使得可以进行风险分析比较..Pharmaceutical production; Chemical production physical process 药品生产、化学生产的物理处理在药品生产中;清洁后残留保存在设备表面;在下一个生产循环中;如果这些残留不再停留在设备表面;则会分布在原料药和辅料的混合物中..最差情况是这些残留100%地被带入下一产品的第一个批次..Chemical production/processing 化学生产/工艺在化学生产中;考虑到工艺运行的方式;以及技术问题;残留物被100%地从设备表面带入下一产品中的情形不太可能发生..残留在设备里的东西;在下一生产循环中;会被带入溶剂和原料所组成的混合反应液中..在大多数情况下;所有溶液中的残留都会与溶剂一起被从工艺中去除;不溶性残留会被物理分离工艺例如过滤减少;因此;可能被带到最终产品中的残留会很低..在多步化学合成的最后一步;一般是原料药选择性精制例如;通过结晶方式..在精制过程中;污染物被从工艺中去除;不溶性残留被物理分离所去除..在经过这些化学工艺后;原来那些由离析物、试剂和溶剂所组成的混合反应液只剩下一些原来物质的片断;在最后成为原料药..译者：第一句有一个半括号;原文如此还要注意的一点是;在后续的药品生产过程中;原料药通过加入辅料被进一步稀释了.. Conclusion: 结论假定我们并无意将比药品生产更严格的标尺强加给原料药生产;而只是要将它们保持大致相同;则从逻辑上得到的结论就是在化学生产中的限度应该设定得比药品生产中的限度要高..基于此理论;相比于已建立的药品生产限度;对原料药生产采用5-10的安全系数既貌似合理;从药品风险角度来说;也是可以接受的..Chemical production “physical processes” drying; mixing; filling; ... 化学生产的“物理处理”干燥、混合、充填……用于最终物理处理;如干燥、混合或磨粉;的设备仪器;可以与之前的合成设备一起使用;通常是单独使用..在原料药单独的物理最终处理过程中;与之前提到的化学过程相比;其污染物不会减少..因此;我们推荐在这种情况下;应采用制剂产品中常用的计算方法ADE、千分之一剂量、半数致死量、NOEL/ADE和安全系统 100-1000、10ppm..带入最终原料药的残留量限度应与之前各部分所计算的相同..ANNEX 1: Examples of MACO calculations.附录1：MACO计算的例子例1：ADE计算A产品NOAEL70kg人类口服剂量为100mg/天; 用于计算ADE的不确定因子UFS为3从急性剂量到亚慢性/慢性给药外推得到;UFH为8.13根据PK动力学组成为2.54和PD为3.2动力学组成所得的内在个体变化..MF为10从“一般健康”人群外推至易感人群..产品B为口服产品PK = 1.ADE =100mg/day= 410μg/day 3×8.13×10×1Result: ADE oral is 410 μg/day结果：口服ADE值为410μg/天如果产品B是一个注射产品;PK值为62.5基于人体注射后的口服生物利用度研究ADE =100mg/day= 6.6μg/day 3×8.13×10×62.5Result: ADEparenteral is 6.6 μg/day 结果：注射ADE值为6.6μg/天Example 2: ADE calculation 例2：ADE计算ADE =1mg/kg day× 70kg= 231μg/day 3×10×10×1Result: ADEoral is 231μg/day.结果：口服ADE值为231μg/天..例3：根据可接受日暴露值计算可接受标准产品A要被清洁;其ADE值为2mg;批量为200kg..下一产品B标准日剂量为250mg;批量为50kg..计算A在B中的允许最大残留量..MACO =0.002mg× 50 000 000 mg= 400mg250 mgResult: MACO is 0.4g 400mg.结果：允许最大残留值为0.4g400mg..例4：根据日治疗剂量计算可接受标准产品A要被清洁;其标准日剂量为10mg;批量为200kg..下一产品B标准日剂量为250mg;批量为50kg..A和B都是口服摄入;安全系数SF设定为1000..计算A在B中的最大允许残留量MACO..MACO =10mg× 50 000 000 mg= 2000mg 1000 × 250 mgResult: MACO is 2g 2000mg.结果：允许最大残留值为2g2000mg..5.0 Levels of Cleaning 清洁级别5.1 Introduction 介绍原料药的生产工艺一般由不同化学品经过反应和纯化步骤;再经过一些物理变化组成..一般来说;较早的步骤会经进进一步处理和纯化;因此上一产品潜在的残留会被清除掉..为保证下一原料药被上一产品污染水平可接受;所需进行的清洁程度取决于清洁所针对的工艺步骤;以及在同一设备链中生产的下一产品..原料药和相关的中间体一般会在多用途设备中生产;频繁的更换产品会导致大量的清洁操作..为了将清洁工作量降至最小;在不影响原料药的安全性的前提下;可以考虑使用不同的清洁级别来应对与可能的残留相关的不同风险水平..5.2 Cleaning levels 清洁级别在商业化产品生产中;推荐使用至少3个清洁水平..以下表格中列出了该方法;但值得一提的是;根据各公司的工艺特性和要求;可能需要增加更多水平..不管怎样;要始终基于风险评估;考虑上一次品和下一产品的特性;如溶解度、回收率研究、残留特性、工艺步骤等来做决定..下图列出了在一个多用途原料药工厂;针对典型的产品更换情况如何建立3个水平的通用方法..图1：典型的更换产品情况建立图1中所示的清洁级别的依据是在一般情况下;随着合成步骤越来越接近原料药成品;清洁的彻底程度会增加;上一产品在下一产品中允许残留量会减少;由于较前面的步骤会经历进一步工艺过程和/或精制;因此潜在的残留物会被后续的工艺过程降低..物理操作;例如粉料处理如干燥、过筛或粉碎;很显然不会降低潜在残留量..在风险评估过程中;要考虑残留物可能会引起下一产品质量或安全性变差;最终对产品消费者产生不利的影响..图1显示了几种可能的设备使用模式..典型的原料药生产工艺由不同化学反应和精制步骤组成;之后再进行物理变更;因此一般可以由产品A或B的生产顺序来表示..这种情况下;可以作为0级;因为上一产品是后续生产步骤的起始物料;后续产品所使用的分析方法一般适用于检测上一产品;上一产品实际上包括在杂质谱中;并设定了限度..2 同一合成链不同步骤之间一般来说;如果序列中的后续产品接近于原料药成品步骤;则对原料药产生的潜在污染水平会比较高..因此;从合成路线中较早步骤到较后步骤;其预期水平如图1所示..在例中;生产完“A-2”后;再生产“原料药成品A”;如果“A-2”在“原料药成品A”质量标准中并未作为杂质列明;或者“A-2”为毒性物质;则可以选择水平为2级..如果“A-2”作为杂质列明;或在工艺中被清除;或该物质对人体无害;则选择水平为1级是可以接受的..3 Between batches of different product lines 不同产品线所生产批次之间所要求的清洁水平取决于生产的步骤..如果后续产品在原料药工艺路线中为较早的步骤;一般来说相对于中间或最终步骤来说其要求水平更低..分级的层次在图1列出;但对每种可能的产品更换情况应进行单独的风险评估;以决定适用哪个水平..风险评估应说明以下情况：l 清洁难易程度l 上一产品的毒性/药物活性;其副产物和降解产物l 下一产品的最大日剂量l 微生物滋长l 下一产品的批量l 溶解度、经验、上一产品清除难度l 化学相互反应l 要评估和确定生产周期的长度;作为风险评估的一部分要考虑所有可能的情况;以及法规是否要求对其清除..可以对相似的情形划分为同一组;采用分类法的概念进行分类;代替对各清洁情形所进行的研究参见第7部分..5.3 Cleaning Verification/validation 清洁确认/验证清洁状态和清洁程序的验证要根据预定的可接受标准进行验收..5.3.1 Cleaning verification 清洁确认清洁确认可以按以下方式进行：l 目视检查或l 目视检查以及分析确认例如;擦拭和/或淋洗Visual inspection: 目视检查在对设备进行清洁后;应干燥以便目视检查;这时应目视无残留..应使用已知最好的能力进行目视检查..在目视检查中;要考虑以下情况：l 部件表面褪色、磨损或破损l 固体残留对于最终过滤后所用的设备;残留要通过粗滤介质例如;无纺布进行最终冲洗进行评估目视检查一般适用于0级;这时不需要进行清洁验证..Analytical verification 分析确认要采用科学合理的方法进行检测验收..除药典方法外参见8.2;分析方法在用于清洁验证前;应进行验证参见5.3.2..5.3.2 Cleaning validation 清洁验证清洁验证涉及产品和清洁工艺的一系列阶段：清洁工艺设计、清洁工艺确认和持续清洁工艺确认..在方案中应确定要实施的工作细节和可接受标准..清洁程序可以针对各设备单独制订;也可以针对一套设备制订..清洁程序的内容应详细;以减少操作人员的不确定性参见7.3..要制订验证活动的策略;并在实施时加以考虑..验证包括连续至少3次成功实施清洁程序;并符合制订的可接受标准..除非清楚地识别出失败的原因与清洁工艺或清洁程序不相关;否则验证实施批次必须是连续的..根据各产品交替情况;可能需要一些时间来采用第三种工具来决定清洁验证参见第8章分类法和最差情形分级法..在这些情况下;同时需要采用经过验证的分析方法进行清洁确认..在此阶段;分析方法需要进行验证;且在可接受标准水平应该可以定量..检测限必须低于或等同于可接受标准水平..必须对空白进行评估;以保证对分析物的回收率没有严重的干扰..在专用设施中;清洁程序的验证一般是不需要的;但应进行风险评估;以保证没有会对产品质量有负面影响的降解的可能性;或微生物污染..对于专用和多功能设施;均要验证需验证的清洁程序的频率;评估与潜在降解和微生物污染有关的风险..清洁验证还在确认在脏的情况下可放置的时长DHT..一旦放置时间超过了DHT;则需要进行分析确认..延长DHT应通过变更控制程序来处理..清洁工艺设计清洁工艺设计目的是设计、研发和了解清洁工艺的残留;建立清洁工艺的控制策略..在此阶段的主要活动是评估残留物中的化学和物理特性;评估最难清洁的残留物;评估残留物的溶解度和稳定性..清洁工艺确认。
Excel中nominal函数的名义年利率求解
Excel中nominal函数的名义年利率求解Excel中的NOMINAL函数是一个用于计算名义年利率的函数。
名义年利率是指由利率年利率中所表示的利率。
在金融和投资领域中，名义年利率常常用于计算各种贷款和投资产品的利率。
NOMINAL函数的语法如下：NOMINAL(effect_rate, periods)其中，effect_rate是有效年利率，也就是实际年利率；periods是每年的支付期数。
NOMINAL函数会根据这两个参数计算出名义年利率。
下面通过一个具体的例子来说明如何使用NOMINAL函数。
假设有一个投资产品，每季度支付一次利息，有效年利率为5%。
我们想要计算出其名义年利率。
首先，在Excel中选择一个单元格，输入以下公式：=NOMINAL(0.05, 4)这个公式表示将0.05作为实际年利率，4作为每年的支付期数，计算出名义年利率。
按下回车键后，Excel会自动计算出名义年利率，并显示在该单元格中。
假设计算结果为0.049601，即名义年利率约为4.96%。
通过NOMINAL函数，我们可以方便地计算出名义年利率，而无需手动进行复杂的计算过程。
这在金融和投资分析中非常实用。
需要注意的是，NOMINAL函数只能计算出名义年利率，而无法计算其他类型的利率。
如果需要计算等效年率、实际年利率等其他类型的利率，需要使用其他函数或进行手动计算。
总结：Excel中的NOMINAL函数是一个用于计算名义年利率的函数，可以方便地计算出各种贷款和投资产品的名义年利率。
使用NOMINAL函数可以节省时间和精力，提高工作效率。
通过反复练习和实践，你将更加熟练地使用NOMINAL函数，并在金融和投资领域中发挥出更大的作用。
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noel计算公式
摘要：
一、引言
二、Noel 计算公式简介
1.Noel 图灵机
2.Noel 计算公式定义
三、Noel 计算公式的应用
1.密码学
2.计算理论
四、结论
正文：
一、引言
在计算机科学和密码学领域，Noel 计算公式是一种重要的理论模型，用于描述和分析计算过程的复杂性。
本文将介绍Noel 计算公式及其在密码学和计算理论领域的应用。
二、Noel 计算公式简介
1.Noel 图灵机
oel 图灵机是一种抽象的计算模型，可以模拟任何可计算函数。
它包括一个无限长的纸带、一个可读写纸带上的符号的读写头和一套状态转换规则。
通过这些规则，Noel 图灵机可以在纸带上进行计算。
2.Noel 计算公式定义
oel 计算公式是一种用于描述Noel 图灵机行为的数学表达式。
它包括一个输入字符串x 和一个输出字符串y，用函数F 表示计算过程，即F(x) = y。
Noel 计算公式可以表示为：
F(x) = ΣΣΣΣ P(x, y) * M(x, y)
其中，P(x, y) 表示在输入x 和输出y 的情况下，读写头在纸带上采取某种动作的概率；M(x, y) 表示在输入x 和输出y 的情况下，读写头从当前位置转移到另一个位置的概率。
三、Noel 计算公式的应用
1.密码学
在密码学领域，Noel 计算公式可以用于分析加密算法的安全性。
通过计算Noel 计算公式在某种意义下的复杂性，可以评估加密算法抵抗攻击的能力。
例如，对于对称加密算法，Noel 计算公式可以用来分析攻击者破解密文的难度。
2.计算理论
在计算理论领域，Noel 计算公式可以用于研究计算问题的复杂性。
通过分析Noel 计算公式在某些问题上的行为，可以了解计算问题所需的时间和空间资源。
例如，Noel 计算公式可以用于证明某些问题在多项式时间内是不可解的，或者在指数时间内是可解的。
四、结论
oel 计算公式是一种重要的理论模型，广泛应用于计算机科学和密码学领域。