最新：HER2阳性晚期结直肠癌诊疗进展
HER-2阳性乳腺癌全程管理
目前并不能常规推荐含铂方案作为三阴性乳腺癌的优选方案。
不同类型乳腺癌pCR与预后的关系
Luminal A
Luminal B(HER-2阴性）
Luminal B（HER-2阳性）
T3N1/T4，或N2/N3，或侵犯同侧锁骨上淋 巴结
TECHNO
EC-TH
≥2cm或炎性乳腺癌
GeparQuinto ECHH
cT4/cT3 ， HR 阴 性 ， 或 HR 阳 性 (cN+; for cT2)或pNSLN+(for cT1) T2-3,N0-2或不能保乳的炎性乳腺癌
HER2阳性
三阴性
von Minckwitz G et al. J Clin Oncol. 2012. 30(15):1796-804.
HER-2阳性乳腺癌术前治疗研究概览
研究
方案
入组分期
MDACC
PH-FECH vs. P-FEC
II-IIIA
NOAH
AT-T-CMF+H vs. AT-T-CMF
HER-2+乳腺癌全程管理
天津市人民医院肿瘤诊疗中心 天津市中西医结合肿瘤研究所
肿瘤2科 崔宇
术前 术后 晚期解救 总结与疑问
术前 术后 晚期解救 总结与疑问
满足以下条件之一者可选择术前新辅助药物治疗：
•
1. 肿块较大（＞5cm）
•
2. 腋窝淋巴结转移
新辅助治疗的适应证不再仅仅依据
•
3. HER-2阳性
术前新辅助化疗 注意事项
ctDNA检测在结直肠癌临床诊疗中的应用进展
ctDNA检测在结直肠癌临床诊疗中的应用进展谢英超; 周春莲; 徐伟文【期刊名称】《《分子诊断与治疗杂志》》【年(卷),期】2019(011)002【总页数】7页(P73-78,90)【关键词】结直肠癌; 液体活检; 肿瘤标志物; 循环肿瘤DNA; 临床应用【作者】谢英超; 周春莲; 徐伟文【作者单位】南方医科大学检验与生物技术学院广东广州510515【正文语种】中文结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是最常见的消化道肿瘤之一，据2018年全国最新癌症报告显示，CRC发病率、病死率在恶性肿瘤中均位居前5位且保持上升趋势[1]。
CRC起病隐匿，早期病变位于黏膜层及黏膜下层，且病情发展缓慢，直至中晚期才会出现明显临床症状[2]。
其发生发展是一个多因素、多基因、多过程综合作用的结果，既有多种基因突变、缺失和杂合子丢失，又涉及表观遗传学改变如基因的甲基化以及组蛋白的修饰。
当前CRC临床诊疗难点主要在于以下几个方面：①CRC在早期很难被及时发现；②组织活检有创，具有肿瘤异质性且反复获取不实际；③常规肿瘤标志物存在灵敏度低、特异性差等缺点；④不能随时对诊疗效果进行监测评估；⑤肿瘤的异质性使得对个体化用药的指导以及耐药性监测手段受限等。
早诊断早治疗、实时监控、靶向用药以及个体化治疗是提高肿瘤远期生存率、降低死亡率的关键，而无法准确捕捉具有时空特异性的肿瘤是当前癌症临床诊疗面临的最大难题，循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）检测被公认为是目前解决此问题的最佳方案。
ctDNA作为液体活检的生物标志物之一，具有较高的特异性，相较于传统诊断手段，ctDNA检测表现出诸多优势：①无创，实时，多次；②能够反映肿瘤基因组信息；③假阳性率低，灵敏度高，准确度高；④能够对肿瘤的演化和适应性改变进行监控；⑤能够对肿瘤病人的治疗效果进行实时监控（尤其在追踪肿瘤转归、转移、复发等方面），为个性化治疗提供指导（如个性化靶向用药、个性化治疗等）。
2020版：中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(最全版)
2020版：中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(最全版)中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(最全版)关键词：结直肠肿瘤；肝转移；诊断；综合治疗；指南肝转移是结直肠癌治疗的难点之一，其中80%～90%的患者无法获得根治性切除。
肝转移是结直肠癌患者最主要的死亡原因，未经治疗的患者中位生存时间仅为6.9个月。
然而，肝转移灶能完全切除的患者的中位生存时间为35.0个月，5年生存率可达30%～57%。
因此，制订个性化治疗目标，开展相应综合治疗，可以预防结直肠癌肝转移的发生，并提高肝转移灶手术切除率和5年生存率。
为提高我国结直肠癌肝转移的诊断和综合治疗水平，中华医学会外科学分会胃肠外科学组和结直肠外科学组、XXX自2008年开始联合编写《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》。
该指南于2010、2013年进行修订，2016年修订后进一步与XXX、XXX结直肠肿瘤专业委员会、XXX肿瘤转移委员会联合共同修订。
2020年再与XXX结直肠肿瘤学组、XXX 等联合，总结国内外先进经验和最新进展修订《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(2020版)》。
该指南提出了诊断、预防、外科手术和其他综合治疗的建议，各地医院应根据实际情况予以应用。
推荐级别、循证医学证据分类的界定详见附录1.1.结直肠癌肝转移的诊断与随访1.1结直肠癌肝转移的定义根据国际共识，同时性肝转移是指在结直肠癌确诊前或确诊时发现的肝转移，而结直肠癌根治术后发生的肝转移则称为异时性肝转移。
本指南将分别阐述这两种情况以便于诊断和治疗策略的制订。
1.2结直肠癌确诊时合并肝转移的诊断常规对已确诊结直肠癌的患者，除了进行血清CEA、CA19-9等肿瘤标志物检查和病理学分期评估外，还应常规进行肝脏超声和腹部增强CT等影像学检查，以筛查和诊断肝脏转移瘤。
如果超声或CT影像学检查高度怀疑但不能确诊，可以加行血清AFP、肝脏超声造影和肝脏MRI平扫及增强扫描检查。
在病情需要时，可以进行肝脏细胞特异性造影剂增强MRI检查。
中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(2020 版)
中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（2020版）第一部分诊疗指南肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官。
结直肠癌肝转移是结直肠癌治疗的重点和难点之一。
有15％～25％结直肠癌患者在确诊时即合并有肝转移，而另有15％～25％患者在结直肠癌原发灶根治术后可发生肝转移，其中绝大多数（80％～90％）的肝转移灶初始无法获得根治性切除[3－7]。
肝转移也是结直肠癌患者最主要的死亡原因[2]，未经治疗的肝转移患者的中位生存期仅6.9个月，无法切除患者的5年生存率低于5％[8－9]，而肝转移灶完全切除[或可以达到“无疾病证据（noevidenceofdisease，NED）”状态]患者的中位生存期为35个月，5年生存率为30％～57％[10－14]。
有一部分最初肝转移灶无法根除的患者经治疗后可以转化为可切除[15]或达到NED状态。
因此，通过多学科团队（multidisciplinaryteam，MDT）对结直肠癌肝转移患者病情进行全面评估，个性化地制定治疗目标，开展相应的综合治疗，以预防结直肠癌肝转移的发生，提高肝转移灶手术切除率和5年生存率[16－17]。
为了提高我国结直肠癌肝转移的诊断和综合治疗水平，受卫生部临床重点学科项目资助（2008年至2010年），中医学会外科分会胃肠外科学组和结直肠外科学组、中国抗癌协会大肠癌专业委员会于2008年联合编写了《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》（草案），以指导我国结直肠癌肝转移的诊断和治疗，并于2010年、2013年先后进行了2次修订。
2016年联合中国医师协会外科医师分会结直肠外科医师委员会、中国医疗保健国际交流促进会结直肠癌肝转移治疗委员会修订了该指南。
2018年，编写组进一步与中国临床肿瘤学会结直肠癌专家委员会、中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会、中国医师协会肛肠医师分会肿瘤转移委员会联合修订了该指南。
2020年编写组再联合中华医学会肿瘤学分会结直肠肿瘤学组、中国医师协会外科医师分会等总结国内外先进经验和最新进展修订了《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》（以下简称《指南》）。
2024版 CSCO乳腺癌诊疗指南：晚期乳腺癌治疗更新
2024版csco乳腺癌诊疗指南：晚期乳腺癌治疗更新2024全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌(CSCO BC)年会千2024年4月12-13日在北京盛大召开。
万众瞩目的《中国临床肿瘤学会(csco)乳腺癌诊疗指南2024版》（后简称“《指南》“)于会议期间重磅发布。
本次2024版《指南》更新依旧坚持“基千药物的循证医学证据、兼顾药物可及性和医保因素、结合中国专家意见“原则，对HER2阳性、激素受体阳性、三阴性乳腺癌三大分子分型的早期新辅助、辅助治疗及晚期治疗均进行了全面升级。
《中国临床肿瘤学会(csco)乳腺癌诊疗指南2024版》更新亮点：•HER2阳性晚期乳腺癌：“德曲妥珠单抗(T-DXd)“取代＇恩美曲妥珠单抗T-D M1Y＇成为曲妥珠单抗治疗失败后唯一I级推荐的ADC药怓1A),·三阴性晚期乳腺癌：原解救治疗推荐表格调整为解救化疗和解救免疫治疗两个表格，将免疫联合方案进行单独推荐。
•HR阳性晚期乳腺癌：国内已获批CDK4/6抑制剂(CDK4/6i)全部纳入了一线治疗的1级推荐，同时新增“AKT抑制剂(AKTi)＋内分泌作为CDK4/6i治疗失败患者的III级治疗推荐。
·新增HER2低表达晚期乳腺癌章节对千HR阳也HER2低表达晚期乳腺癌，“德曲妥珠单抗＇作为CDK4/6i经治患者的首选II级推荐方案1A1 对千HR阴性／HER2低表达晚期乳腺癌，—线治疗失败后应首选ADC药物治疗，可以选择德曲妥珠单抗＇或＇戈沙妥珠单抗'0HER2阳性晚期乳腺癌持续追求精准治疗，德曲妥珠单抗成曲妥珠单抗失败后首选HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗仍强调基千既往治疗方案进行精准分层，分为H治疗敏感'、“H治疗失败”、“TKI治疗失败“分别推荐方案，以追求更精准治疗模式。
对千曲妥珠单抗治疗敏感的患者，基千临床需求和产品可及性，在新版《指南》中曲帕双靶推荐新增皮下制剂。
对千曲妥珠单抗治疗耐药的患者，“德曲妥珠单抗(T-DXd)，取代＇恩美曲妥珠单抗(T-DM1)“成为曲妥珠单抗治疗失败后唯一I级推荐的ADC药物(1A),该项更新基千D EST I NY-Breast03研究中的突破性成果，德曲妥珠单抗组中位无进展生存期(PFS)达到前所未有的28.8个月，同时近80％患者实现肿瘤缓解，21％患者实现肿瘤完全缓解。
结直肠癌脑转移的临床特征及诊断治疗
结直肠癌脑转移的临床特征及诊断治疗王雅坤;王晰程(综述);沈琳(审校)【摘要】Given that colorectal cancer rarely metastasizes to the brain, only few studies have examined this disease in the past. The incidence of brain metastases increases along with the advances in the comprehensive treatment of such disease and the increased patient survival rates. Several single-center studies have retrospectively reviewed the clinical and pathological characteristics of pa-tients with brain metastases from colorectal cancer and have explored the mechanism and treatment modality of brain metastases. Brain metastases usually occur in the late course of the disease. The primary tumor is frequently localized in the left side of the colon, and most patients have developed metastases in other organs, especially in their lungs. Hematogeneous metastasis is considered the main route of brain metastasis, but its mechanism remains unclear. Early diagnosis depends on the screening of high-risk patients by contrasted MRI. In conclusion, brain metastases from colorectal cancer usually have poor prognosis, and clinicians must comprehen-sively consider the performance status and life expectancy of the patient, the location of the tumor, and the number of metastatic sites to mlake decisions in treatment. Aggressive surgical resection may increase the survival rate of selected patients.%结直肠癌脑转移的发病率很低，既往较少受到关注。
【医疗】图卡替尼,伊尼妥单抗……一文讲全最新 HER2 阳性乳腺癌靶向药
图卡替尼，伊尼妥单抗……一文讲全最新 HER2 阳性乳HER-2 阳性乳腺癌占全部乳腺癌分子类型的 15%～20%，该种类型乳腺癌恶性程度高，易发生侵袭转移，预后较差，但随着抗HER-2 药物的不断出现及广泛应用，使得这类患者的预后得到显著的改善。
尽管如此，绝大多数HER-2 阳性晚期乳腺癌患者终将出现耐药，对这类患者的治疗仍任重道远。
值得欣慰的是，随着药物研发的进步，2020 年多种抗HER-2 靶向药物相继问世，使HER-2 阳性乳腺癌的治疗策略不断优化。
本文拟对今年抗 HER-2 药物的现状进行简单梳理。
是否上市：国产曲妥珠单抗于 2020 年 7 月和 8 月相继获得欧盟委员会及中国国家药品监督管理局批准上市，成为首个获得中欧均批准的国产单抗生物类似药。
是否纳入医保：目前该药已完成上海、江苏、山东和四川等省份的医保准入和多家医院进院工作。
适应证：用于 HER-2 阳性早期乳腺癌、转移性乳腺癌和转移性胃癌。
临床研究：经过由中国医学科学院肿瘤医院国家新药（抗肿瘤）临床研究中心主任徐兵河教授牵头的国际多中心、随机、对照III 期临床研究的验证，国产曲妥珠单抗与原研曲妥珠单抗在HER-2 阳性转移性乳腺癌患者中的疗效、安全性和药代动力学相当。
优点：国产曲妥珠单抗更注重临床实践的灵活剂量调整，不但具备150 mg 规格的常规剂型，而且有 60 mg 规格的补充剂型，将进一步为患者节约医疗费用。
更重要的是不含防腐抑菌剂，更符合中国及欧盟药典的要求。
是否上市：2020 年 6 月 19 日，注射用伊尼妥单抗正式获得国家药品监督管理局批准。
是否纳入医保：目前，伊尼妥单抗已进入《2020 年国家医保药品目录调整通过形式审查的申报药品名单》，据医保局8 月发布的2020 年医保目录调整工作方案，年底将公布最终名单。
适应证：用于治疗 HER-2 过度表达的转移性乳腺癌。
临床研究：该药物获批主要基于一项随机、对照、开放、多中心平行设计的Ⅲ期临床试验，该试验评价伊尼妥单抗同步/序贯联合长春瑞滨治疗HER-2 过度表达的转移性乳腺癌（MBC）的临床疗效和安全性（研究结果见图 1)。
抗体药物在肿瘤治疗中的作用与发展
抗体药物在肿瘤治疗中的作用与发展随着现代医学的发展，抗体药物被越来越广泛地应用于肿瘤治疗领域。
抗体药物通过特异性结合癌细胞表面的抗原，在细胞内发挥作用，从而发挥治疗效果。
本文将对抗体药物在肿瘤治疗中的作用与发展进行探讨。
一、抗体药物的作用机制抗体药物与其他化学药物不同，它们是通过特异性结合靶细胞表面的抗原达到治疗效果的。
抗体药物大多以IgG构型出现，由两条重链和两条轻链组成。
抗体药物的作用可以分为直接毒杀癌细胞和免疫调节两种。
1.直接毒杀癌细胞：抗体药物靶向C型逆转剪接介导的葡萄糖代谢，增强细胞的急需物质获取渠道，同时对细胞进行直接毒杀。
此外，抗体药物还可以通过信号转导途径，抑制生长因子受体的激活，从而阻止癌细胞的增殖和生长。
2.免疫调节：抗体药物的免疫调节功能主要通过激活效应T细胞、NK细胞等细胞发挥作用。
抗体药物结合癌细胞表面的抗原后，可以促进T细胞向癌细胞进行攻击和杀死。
此外，抗体药物还可以激活DC 细胞和B细胞，发挥免疫调节作用。
二、抗体药物在肿瘤治疗中的应用抗体药物已经得到广泛的应用，并在肿瘤治疗中取得了较好的疗效。
以下是抗体药物在肿瘤治疗中主要的应用领域。
1.乳腺癌治疗：乳腺癌是罹患率较高的恶性肿瘤之一。
在乳腺癌治疗中，HER2阳性乳腺癌是一个非常重要的亚型。
目前，有两种针对HER2阳性乳腺癌的抗体药物得到了FDA的批准，它们分别是赫赛汀和帕珠单抗。
这两种药物均通过针对HER2的特异性结合，发挥直接毒杀和免疫调节作用，为HER2阳性乳腺癌的患者带来了新的治疗机会。
2.结直肠癌治疗：结直肠癌是恶性肿瘤的一种。
近年来，许多针对结直肠癌的抗体药物得到了临床应用。
例如，西妥昔单抗是一种针对结直肠癌的抗体药物，它主要通过特异性结合EGFR实现直接毒杀癌细胞。
另外，贝伐单抗是一种针对VEGF的抗体药物，通过抑制VEGF信号通路，抑制了肝转移结直肠癌的生长和扩散。
3.淋巴瘤治疗：淋巴瘤是一种以淋巴组织和造血组织为主要累及的恶性肿瘤。
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最新：HER2阳性晚期结直肠癌诊疗进展结直肠癌是世界范围内高发的恶性肿瘤之一。
2020年世界卫生组织国际癌症研究机构发布的2020年全球最新癌症负担数据报告显示，结直肠癌发病率位于全部恶性肿瘤的第3位，在我国则仅次于肺癌，发病率位于第2位，年新发病例56万例。
复发转移是造成结直肠癌患者死亡的重要原因，本文将对结直肠癌重要的治疗靶点之一人表皮生长因子受体2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2，HER2）在结直肠癌领域的研究进展展开系统综述，并对未来的发展方向进行展望。
原癌基因HER2位于17号染色体q21，编码跨膜酪氨酸激酶受体。
HER2与EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor，表皮生长因子受体）、HER3、HER4共属于人表皮生长因子受体家族，通过形成同源或异源二聚体进一步自体磷酸化胞内酪氨酸残基从而激活下游级联信号反应的受体酪氨酸激酶。
因此HER2基因的过表达或扩增所导致的酪氨酸激酶受体激活能够参与多种恶性肿瘤的发生和发展。
01、结直肠癌HER2的检测应用免疫组化（immunohistochemistry，IHC）检测HER2蛋白表达和应用荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization, FISH）法检测HER2基因扩增情况是实体肿瘤中常规的HER2检测方法。
既往文献报道结直肠癌中HER2扩增/过表达的比例在1.3-12.4%，当然这些研究中对HER2阳性的定义并不完全一致。
2015年Valtorta等人对1000例结肠癌肿瘤组织标本HER2免疫组化及FISH检测，发现不同于胃癌HER2表达的高度异质性，结直肠癌HER2表达同质性较高，绝大部分HER2阳性患者均有超过50%的肿瘤细胞表现为HER2扩增。
因此本研究将免疫组化大于50%肿瘤细胞HER2表达3+的以及HER2免疫组化2+且50%的肿瘤细胞HER2：CEP17 ≥2的结直肠癌定义为HER2阳性（后称为HERACLES标准），该标准也被NCCN和CSCO指南作为结直肠癌HER2扩增的判读标准。
也有随着液体活检和新一代测序技术的不断成熟，多项研究探索了液体活检在评估结直肠癌HER2状态中的价值。
本中心前期研究发现组织学HER2阳性晚期结直肠癌患者ctDNA HER2拷贝数显著高于组织学HER2阴性患者。
2018年ASCO会议上发表一项研究应用二代测序方法对HERACLES研究队列患者ctDNA HER2拷贝数进行检测发现，超过96%的患者能够通过液体活检被筛选出来，并且校正后的血浆HER2拷贝数与组织学HER2拷贝数具有明显的相关性，ctDNA HER2拷贝数与抗HER2治疗PFS（progression free survival，无进展生存期）显著相关（Spearman rank p ＜0.0001）。
2019年ESMO会议上发表的TRIUMPH研究的患者纳入标准之一即为ctDNA HER2扩增且RAS野生型。
虽然目前组织学检测是更为广泛接受的“金标准”，但液体活检能够实时反映肿瘤变异状态并且同时检测多基因突变，在经过临床疗效的验证后有望成为筛选结直肠癌HER2阳性人群的新手段。
02、HER2阳性结直肠癌临床特征及预后既往多项研究发现，在结直肠癌中HER2表达状态与肿瘤原发部位相关，PETACC-3研究中局部进展期远段结肠癌（脾曲、降结肠、直肠）相比于近段肠癌更容易出现HER2或EGFR基因扩增。
在转移部位上，HER2阳性结直肠癌更容易发生脑转移，Tan RYC等研究者发现脑转移的肠癌患者约20%合并HER2基因扩增，比例远高于无脑转移的患者。
此外HER2过表达与KRAS/BRAF基因状态显著相关，811例RAS/BRAF野生型肠癌患者中17例存在HER2过表达（2.1%），而在421例KRAS或BRAF突变患者中仅1例（0.2%）患者存在HER2过表达。
HER2过表达在晚期结直肠癌中的预后价值尚不明确。
迄今最大的一项回顾性分析汇总了1342例晚期结直肠癌患者，结果发现HER2状态与PFS（HR 0.73，p = 0.11）、总生存期（HR 0.87，p = 0.48）均无显著相关性；此外，在本研究纳入的1767例II/III期局部进展期肠癌中HER2表达水平对患者复发率和总生存期亦无显著影响。
03、晚期结直肠癌抗HER2治疗既往多项研究发现HER2过表达与部分RAS野生型晚期肠癌抗EGFR单抗治疗的原发与继发耐药相关。
因此探索HER2阳性结直肠癌精准治疗策略是改善患者预后的重要方向。
最早Bertotti等研究发现HER2阳性结直肠癌PDX模型对西妥昔单抗和帕托珠单抗单药耐药，但拉帕替尼联合西妥昔单抗或帕妥珠单抗能够长期抑制肿瘤生长。
基于上述结果开展的HERACLES-A研究纳入了27例HER2阳性晚期肠癌患者接受曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗，客观有效率达到30%，74%的患者疾病控制，中位PFS 21周。
类似地，在应用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的篮子研究Mypathway研究中，57例HER扩增晚期结直肠癌中32%的患者疾病缓解，其中RAS/RAF野生型患者ORR有效率为40%，中位PFS 5.3月（95% CI 2.7-6.1月）。
虽然HERACLES-A研究与Mypathway研究样本量均有限，但依旧为结直肠癌双靶向抗HER2治疗提供了重要支持证据。
近年来，越来越多的抗HER2小分子酪氨酸激酶抑制剂、抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）以及双特异性抗体进入临床实践或临床研究用于HER2阳性肿瘤的治疗。
抗体药物偶联物是将单克隆抗体药物的高特异性和小分子细胞毒药物的高活性相结合,用以提高肿瘤药物的靶向性、减少毒副作用。
靶向HER2分子的ADC类药物中T-DM1及T-DXd（DS8201）两个药物在结直肠癌中已有数据发表。
2020年发表的HERACLES-B研究中，应用曲妥珠单抗联合T-DM1治疗标准治疗失败的HER2阳性晚期结直肠癌虽然客观有效率仅9,7%，但疾病控制率（77.4%）和中位无进展生存期（4.1个月）达到了与HERACLES-A、Mypathway研究接近的水平。
T-DXd是HER2靶向抗体曲妥珠单抗偶联拓扑异构酶抑制剂形成的ADC类药物，在多中心II期研究DESTINY-CRC01研究中，78例RAS/BRAF野生型二线及以上治疗失败的晚期肠癌患者接受T-DXd单药治疗，根据HER2 IHC 表达及ISH扩增水平分为3个队列，队列A为IHC 3+或IHC 2+/ISH 扩增，队列B为IHC 2+/ISH无扩增，队列C为IHC1 +，其中队列A 客观有效率达到45.3%，中位PFS为6.9月，而队列B及队列C均未观察到有效患者。
除ADC类药物外，高选择性抗HER2小分子酪氨酸激酶抑制剂图卡替尼也受到了众多关注。
2019年ESMO会议上公布的MOUNTAINEER研究是一个多中心、单臂二期临床研究，应用图卡替尼联合曲妥珠单抗治疗RAS野生型HER2阳性晚期结直肠癌患者，截至数据公布时，22例患者客观有效率为55%，中位无进展生存期和总生存期分别达到了6.2个月和17.3个月。
04、HER2突变与结直肠癌随着二代测序技术在临床上应用渐广，越来越多研究发现除拷贝数扩增以外，HER2突变也存在于包括膀胱癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌、胆囊癌在内的多种恶性肿瘤中，突变率在0.2%-12.6%之间不等。
JANAKIRAMAN等研究者提出HER2常见突变可根据突变类型分为3类：I类突变为发生于胞外区（extracellular Domain，ECD）、跨膜区（transmembrane domain，TMD）和近膜区（Juxtamembrane Domain，JMD）的点突变；II类突变则指激酶区插入突变，位于外显子20，主要发生于肺癌、卵巢癌及小部分乳腺癌中，在消化道瘤种中十分少见；III类突变为激酶区点突变，大部分位于第19-21外显子，常见突变热点包括V842I，V777L/M，L755S，D769。
在结直肠癌中大约 4.8%-7%的结直肠癌存在HER2基因突变或扩增，其中以胞外区S310F、激酶区V842I、V777L以及L755S突变等最为常见，而激酶区插入或缺失突变在结直肠癌中暂未见报道。
体外研究发现，在结直肠癌细胞系中上述4种突变均能够提高HER2、MAPK、AKT信号通路磷酸化程度、促进肿瘤细胞增殖。
携带HER2基因S310F、L866M或V777L突变的KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA全野生型的结直肠癌PDX 模型能够持续性激活MAPK通路并对抗EGFR单抗耐药。
HER2突变主要通过提高HER2激酶活性或影响受体二聚化而产生促癌作用，因此HER2突变也成为了抑制受体二聚化或降低激酶活性单克隆抗体或小分子TKI靶向药物理想的治疗靶点。
但现有的研究提示，抗HER2靶向药物在HER2突变实体瘤中的疗效受HER2突变类型及瘤种影响较大。
Kavuri等人对携带HER2 S310F或L866M突变的2种结直肠癌PDX模型对不同抗HER2靶向药物的应答进行验证发现，来那尼替、拉帕替尼单药对上述2种PDX模型具有一定抑瘤作用，而曲妥珠单抗对于L866M突变PDX模型抑瘤作用极弱。
相较而言，曲妥珠单抗联合来那替尼或拉帕替尼的双重抗HER2治疗能够明显增加抗肿瘤疗效。
在临床实践中，2018年发表篮子研究SUMMIT研究，共纳入和125例HER2突变晚期肿瘤患者接受不可逆性泛HER抑制剂来那替尼靶向治疗，研究中纳入的12例晚期结直肠癌患者无论HER2突变类型如何均对来那替尼的治疗无效。
Mypathway研究中共纳入了36例HER2突变（无HER2扩增/过表达）的晚期实体瘤患者接受曲妥珠单抗联合帕托珠单抗，仅4例患者达到客观有效，其中3例为非小细胞肺癌，1例为胆管癌患者，3例结直肠癌患者（S310F，G776C，一例T862A/A2584G共突变）均未观察到临床疗效。
总体来看，HER2突变晚期结直肠癌的抗HER2治疗前景并不明朗，在体外研究中疗效较好的来那替尼单药在SUMMIT研究结直肠癌患者中并未取得理想疗效。
未来联合靶向治疗也许能够为HER2突变晚期肠癌患者带来新的希望，部分相关的I期和II期临床研究结果依旧值得期待（表1）（表1 HER2突变型结直肠癌临床研究汇总）05、抗HER2靶向治疗耐药机制研究即使应用双靶点抗HER2治疗，也仅有30%左右的HER2阳性晚期结直肠癌患者达到客观有效，并且继发耐药几乎在所有的病例中均难以避免。