药物制剂理论(颗粒剂)

制备湿颗粒 颗粒的制备常采用挤出制粒法。将软材用机械挤压通过筛网，即可制得湿颗粒。近年来流化床制 粒技术、搅拌制粒技术等也广泛应用于颗粒剂的制备 中。流化制粒可在一台机器内完成混合、制粒、干燥，因此 称之为“一步制粒”。
颗粒的干燥 湿法制得的颗粒都需要加以干燥，以除去水分、防止结块或受压变形。常用的方法有箱式干燥法、 流化床干燥法等。 整粒与分级 在干燥过程中，某些颗粒可能发生粘连，甚至结块。因此,要对干燥后的颗粒给予适当的整理，以 使结块、粘连的颗粒散开，获得具有一定粒度的均匀颗粒，这就是整粒过程。一般采用过筛的办法进行整粒和分 级。 质量检查与分剂量 将制得的颗粒进行含量检查与粒度测定等,按剂量装入适 宜袋中。颗粒剂的贮存基本与散 剂相同，应注意多组分颗粒的分层以及吸潮等问题。
为了便于区别固体粉末的大小，在《中国药典》2010年版二部凡例中把固 体粉末分为六个等级，如下： 最粗粉 指能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20%的粉末； 粗粉 指能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40%的粉末； 中粉 指能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60%的粉末； 细粉 指能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95%的粉末； 最细粉 指能全部通过六号筛，并含能通过七号筛不少于95%的粉末； 极细粉 指能全部通过八号筛，并含能通过九号筛不少于95%的粉末。 制剂工程中常采用筛网运动方式使粒子运动，且根据筛面的运动方式 分为旋转筛、摇动筛、旋动筛以及振动筛等。旋动使筛面在偏心轴的带动 下进行水平旋转运动，振动使筛面在电磁或机械力的作用下进行上下往复 运动。为了使物料充分运动常同时采用几种运动方式。
筛分
《中国药典》所用的药筛，选用国家标准的R40/3系列，其筛号与筛孔内径（平均值）、目号的关系 如下：
筛号 一号筛 二号筛 三号筛 四号筛 五号筛 六号筛 七号筛 八号筛 九号筛 筛孔内径（平均值） 2000μ m±70μ m 850μ m±29μ m 355μ m±13μ m 250μ m±9.9μ m 180μ m±7.6μ m 150μ m±6.6μ m 125μ m±5.8μ m 90μ m±4.6μ m 75μ m±4.1μ m 目号 10目 24目 50目 65目 80目 100目 120目 150目 200目
粉碎
B.冲击式粉碎机 冲击式粉碎机对物料的作用力以冲击力为主，适用于脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超细碎等，应用广泛， 因此具有“万能粉碎机”之称。其典型的粉碎结构有锤击式和冲击柱式。
粉碎
C.气流式粉碎机 亦称为流能磨，它的粉碎动力来源于高速气流，常用于物料的微粉碎，因而具有“微粉机”之称。气流式粉 碎机如图所示。 气流粉碎机的粉碎有以下特点：①可进行粒度要求为3～20μ m超微粉碎；②由于高压空气从喷嘴喷出时产生 焦耳-汤姆逊冷却效应，故适用于热敏性物料和低熔点物料粉； ③设备简单、易于对机器及压缩空气进行无菌处理，可适用于无菌粉末的粉碎；④和其他粉碎机相比粉碎费 用高，但粉碎药物的粒度要求高时还是值得的。


二、颗粒剂的制备

颗粒剂的制备主要涉及制粒技术。制粒方法大体分两大类，湿法制粒和干法制粒。 无论采用什么制粒方法，首先 将药物进行前处理,即粉碎、过筛、混合等,这些操作完全 与散剂的制备过程相同。传统的湿法制粒是目前制备颗 粒剂的主要方法。

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具体操作步骤如下：
制软材 将药物与适当的稀释剂（如淀粉、蔗糖或乳糖等）、崩解剂（如淀粉、纤维素衍生物等)充分混匀，加 人适量的水或其他黏合剂制软材。实际上制软材是一种大量固体粉末和少量液体进行混合的过程,平常也叫捏合。 制软材是湿法制粒的关键技术，一般根据经验“手握成团,轻压即散”为原则掌握软材的质量。由于淀粉和纤维素 衍生物兼具黏合和崩解两种作用，所以是制备颗粒剂的常用辅料。
药物制剂理论（颗粒剂）
一、概述

颗粒剂（granules)是将药物粉末与适宜的辅料混合而制成的真有一定粒度的干燥 颗粒状制剂。 中国药典规定的粒度范围是大于一号筛(2000um)的粗粒和小于五号筛 (180um)的细粒的总和不能 超过15%。《日本药局方》还收载细粒剂，其粒度范围是 105 〜500 um。 颗粒剂既可直接吞服，又可冲入水中饮服。根据颗粒剂在水中的溶解情况可分类为可溶性颗粒剂、 混悬性颗粒剂及泡腾性颗粒剂。在西药颗粒剂中又增加了肠溶颗粒、 缓释颗粒和控释颗粒等。 颗粒剂与散剂相比具有以下特点:①飞散性、附着性、团聚性、吸湿性等均较少; ②服用方便， 根据需要可制成色、香、味俱全的颗粒剂;③必要时对颗粒进行包衣，根据包衣材料的性质可使 颗粒具有防潮性、缓释性或肠溶性等，但包衣时需注意颗粒大小的均匀性以及表面光洁度，以保 证包衣的均匀性;④注意多种成分颗粒的混合物，如各种 颗粒的大小或粒密度差异较大时易产生 离析现象，从而导致剂量不准确。
粉碎
A.球磨机 球磨机的结构与粉碎机理非常简单，是最普通的粉碎设备之一，已有100多年的历史。如图所示。 它粉碎效率高、密闭性好、粉尘少，所以适应范围很广，既可进行干法粉碎也可进行湿法粉碎；既可粉碎毒 剧药品、贵重药品、吸湿性或刺激性强的药品，也可对易氧化药品在充入惰性气体条件下进行粉碎，还可以在无 菌条件下粉碎眼用、注射用药物；对结晶性药物、硬而脆的药物来说，球磨机的粉碎效果尤佳，一般均能获得可 过200目筛的极细粉。
混合
混合
（3）影响混合效果的因素及防止混合不匀的措施 ①组分的比例 基本等量且状态、粒度相近的二种药粉混合，经一定时间后即可混匀，但数量差异悬殊、组 分比例相差过大时，则难以混合均匀，此时应该采用等量递加混合法（又称配研法）混合，即量小药物研细后， 加入等体积其他药物细粉混匀，如此倍量增加混合至全部混匀，再过筛混合即成。 ②组分的密度 性质相同、密度基本一致的二种药粉容易混匀，但若密度差异较大时，应将密度小 （质轻） 者先放入混合容器中，再放入密度大（质重）者，这样可避免密度小者浮于上面或飞扬，密度大沉于底部而不易 混匀。 ③组分的吸附性与带电性 通常可加少量表面活性剂克服，也有用润滑剂作抗静电剂，如阿司匹林粉中加 0.25%～0.5%的硬脂酸镁具有抗静电作用。 ④含液体或易吸湿性的组分 常用吸收剂有磷酸钙、白陶土、蔗糖和葡萄糖等。若有易吸湿性组分，则应针 对吸湿原因加以解决：如含结晶水（会因研磨放出结晶水引起湿润），则可用等摩尔无水物代替；若是吸湿性很 强的药物（如胃蛋白酶等），则可在低于其临界相对湿度条件下，迅速混合，并密封防潮包装；若组分因混合引 起吸湿，则不应混合，可分别包装。 ⑤含可形成低共熔混合物的组分 将二种或二种以上药物按一定比例混合时，在室温条件下，出现的润湿与 液化现象，称做低共熔现象。此现象的产生不利于组分的混合。药剂调配中常见的可发生低共熔现象的药物有水 合氯醛、萨罗（水杨酸苄酯）、樟脑、麝香草酚等，例如，将45%樟脑（熔点179℃）与55%萨罗（熔点42℃）混 合时，形成的低共熔混合物的熔点降低为6℃，在室温时即液化。


二、颗粒剂的制备
颗粒剂的制备工艺流程图
粉碎
（1）粉碎的概述与意义：粉碎是使将大块物料破碎成较小的颗粒或粉末的操作过程，其主要目的是减少粒径、增加比表面积。 粉碎的意义在于： ①细粉有利于固体药物的溶解和吸收，可以提高难溶性药物的生物利用度； ②细粉有利于固体制剂中各成分的混合均匀，混合度与各成分的粒径有关； ③有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散性，提高制剂质量与药效； ④有助于从天然药物中提取有效成分等。 必须注意粉碎过程可能带来的不良作用，如粉尘污染、热分解、爆炸、黏附与凝聚性的增大、堆密度的减少、晶型转变等。 （2）粉碎的机理、方法及设备 ①粉碎机理 物质依靠其分子间的内聚力而聚结成一定形状的块状物。粉碎过程主要依靠外加机械力的作用破坏物质分子间的内聚力来 实现的。由于被粉碎物料迅速恢复弹性变形时以热能释放能量，所以粉碎操作经常伴随温度上升。 粉碎过程常用的外加力有：冲击力（impact）、压缩力（compression）、剪切力（cutting）、弯曲力（bending）、研 磨力（rubbing）等。被处理物料的性质、粉碎程度不同，所需施加的外力也不同。冲击、压碎和研磨作用对脆性物质有效， 纤维状物料用剪切方法更有效；粗碎以冲击力和压缩力为主，细碎以剪切力、研磨力为主；要求粉碎产物能产生自由流动时， 用研磨法较好。实际上多数粉碎过程是上述的几种力综合作用的结果。 ②粉碎方法 干法粉碎、湿法粉碎、单独粉碎、混合粉碎、低温粉碎、流能粉碎等，较常用的方法是干法粉碎和湿法粉碎；干法粉碎是 将药物干燥到一定程度（一般是使水分小于5%）后粉碎的方法，而湿法粉碎是指在药物粉末中加入适量的水或其他液体再研磨 粉碎的方法，这样“加液研磨法”可以降低药物粉末之间的相互吸附与聚集，提高粉碎的效率。
粉碎
D.胶体磨 胶体磨为湿法粉碎机。物料在对接在一起的定子和转子间的缝隙中受剪切力的作用而被粉碎成胶体状。粉碎 产物在旋转转子的离心作用下从缝隙中排出。胶体磨常用于混悬剂与乳剂等分散系的粉碎。 E.滚压粉碎机 物料通过压轮间的速度与物料的塑性有关，物料为稀糊状时粉碎作用与胶体磨相同。
筛分
筛分是将粒子群按粒子的大小、密度、带电性以及磁性等粉体学性质进行分离的方法。筛分法是 借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法，操作简单、经济而且分级精度较高，是医药工业中应用最 为广泛的粒子分级操作方法。 筛分的目的概括起来就是为了获得较均匀的粒子群，或者是筛除粗粉取细粉，或者是筛除细粉取 粗粉，或者是筛除粗、细粉取中粉等。这对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。 筛分用的药筛按其制作方法分两种，一种为冲眼筛，又称模压筛，系在金属板上冲出圆形的筛孔 而成。另一种为编织筛，是具有一定机械强度的金属丝（如不锈钢丝、铜丝、铁丝等），或其他非金 属丝（如丝、尼龙丝、绢丝等）编织而成。编织筛的优点是单位面积上的筛孔多、筛分效率高，可用 于细粉的筛选。 我国工业用标准筛常用“目”数表示筛号，即以每一英寸（25.4mm）长度上的筛孔数目表示，由 于所用筛线的直径不同，筛孔的大小也有所不同，因此必须注明孔径的具体大小，常用μ m表示。例 如每英寸有100个孔的筛号标记为100目筛，能通过100目筛的粉末称100目粉。