肝豆状核变性并肝硬化的MR诊断
肝豆状核变性
Wilson病 <11-13(﹤7080µg/dl)
血清铜蓝蛋白 （mg/L）
尿铜（µg/24h）
250-400
﹤100
0-200
>400
尿氨基尿素 （mg/24h）
肝铜（µg/g干重）
﹤400
﹤50
>500
>1500
• 鉴别诊断 长期胆汁淤积: 角膜色素环、肝铜↑、尿 铜↑ 原发性胆汁性肝硬化: 角膜色素环、肝铜 ↑、尿铜↑ 慢性活动性肝炎
四、治疗
• 促进尿铜排出 D-青霉胺：半胱胺酸衍化物 曲恩汀：盐酸三乙四胺 锌制剂：乙酸锌、硫酸锌
• 限制铜摄入 含铜量高的食物 含铜食具 含铜用具
• 支持治疗与对症处理
• 肝移植
五、预后
谢
谢
肝豆状核变性
武汉大学人民医院消化内科
一、病因与发病机制
• 常染色体隐性遗传病：ATP7B基因 • 铜蓝蛋白合成障碍 • 肝脏铜沉积 • 其他器官铜沉积（脑、肾、退行性变，尤 其是脑基底部豆状核变性、软化最显著。 • 肝脏：肿大、炎症、坏死、铜沉积→大 结节性肝硬化 • 角膜缘：后弹力层 • 远端肾小管
三、诊断
• 临床表现
肝损害：一般症状、慢性活动性肝炎的 表现、急性亚急性肝坏死 中枢神经系统症状：震颤、肌强直、精 神异常 角膜色素环（Kayser-Fleischer环）
• 诊断依据 发病年龄与家族史 肝肿大、黄疸、腹水 锥体外系表现 角膜色素环 病理生理指标
正常人 血清铜（µmol） 13-24(80-150µg/dl)
肝豆状核变性典型病例分析
病例分析患者马某，男，14岁。
主诉：双上肢抖动1年，言语不清5个月。
现病史：患者1年前逐渐出现双上肢不自主抖动，尤其在拿东西时抖动更明显，静止时较轻，日常生活无明显影响。
5个月前肢体抖动有所加重，并出现流涎、言语不清，有时吞咽困难及饮水呛咳。
无发热，无智能下降，无肢体麻木及无力，病情无波动，无二便障碍。
既往史：无特殊。
同胞兄妹4人，其二姐8岁时死于“急性坏死性肝炎”，其四弟患“肝硬化”死亡。
神经系统查体：神志清楚，记忆力计算力基本正常，构音障碍，双瞳孔等大等圆，直径约3mm，对光反射灵敏，面纹对称，伸舌居中。
四肢肌力V级，双上肢姿势性震颤，双上肢肌张力轻度增高（曲肌伸肌均高），共济运动检查大致正常，深浅感觉正常，四肢腱反射（++），双侧Babinski征(+)。
辅助检查：血尿常规、血生化基本正常。
血清铜蓝蛋白：110mg/L（210-530 mg/L）头颅MRI：双侧基底节、桥脑T1加权像为低信号和稍低信号，T2加权像和FLAIR像可见高信号（见图）。
眼科裂隙灯查双侧角膜K-F环(+)腹部B超：肝胆胰脾肾未见异常。
腰穿检查：脑脊液压力、常规及生化均正常。
脑电图：轻度异常。
考试要求：请学生汇报病例特点（15分）、定位诊断（15分）、定性诊断（10分）和鉴别诊断（10分），进一步检查和治疗原则（10分），并回答考官提问（40分）。
问题1.肝豆状核变性的遗传方式？（20分）？问题2.肝豆状核变性患者怎样进行饮食指导（20分）？参考答案一、病例特点（15分）：1、青少年患者，缓慢起病，逐渐进展。
2、既往史无特殊，家族中同胞兄妹有肝病史。
3、主要表现为肢体震颤、言语不清，逐渐加重。
肢体抖动在运动时明显，安静时减轻。
无智能减退。
4、查体：构音障碍，双角膜K-F环(+)。
双上肢姿势性震颤肌张力轻度增高，双侧Babinski征(+)。
5、辅助检查：血清铜兰蛋白明显减低，头MRI示双基底节、脑干异常信号。
二、定位诊断（15分）：肢体震颤，双上肢肌张力轻度增高（曲肌伸肌均高），定位于锥体外系；双侧病理征阳性，定位于锥体束；角膜K-F环(+)，角膜受累。
肝豆状核变性
肝豆状核变性
肝豆状核变性（Hepatocerebral Degeneration，HCD）是一
种常见的遗传性疾病，主要表现为多系统神经功能障碍。
它的主要症状包括肝脏功能的异常、运动障碍、大脑皮层病变、神经精神畸形、头痛、嗜睡、高血糖、眼底出血以及认知障碍等。
早期发现可以使病人得到有效治疗和护理，可以有效改善病人的生活质量，但如果诊断延迟，就会导致病情加重。
通过基因检测，我们知道肝豆状核变性是由一种特定基因引起的，该基因编码一种称为“肝豆状蛋白”（Liver and Kidney Bean-like Protein）的蛋白，在体内可以促进大脑神经元的分
泌及脑神经细胞的发展和修复。
因此，当这种蛋白的功能受
损时，也就导致了肝豆状核变性的发生。
目前，基因检测是病人诊断肝豆状核变性的最有效方法，但由于基因检测开展较新，并且需要较多的资金投入，目前只能使用部分国家/地区的医院。
另外，根据病史和临床表现的综合
分析仍然是诊断肝豆状核变性的重要标准。
对于肝豆状核变性的治疗，目前尚不完善，治疗方式主要有用药控制症状、物理治疗、精神病学治疗和外科手术。
由于肝豆状核变性的病因不明，所以目前尚无特效药物，更多的是采用多重治疗控制病情，以免出现新的病因。
总之，肝豆状核变性是一种严重的遗传性疾病，可以通过基因检测确诊，目前治疗仍然不够完善，应尽快采取有效的治疗措施，以改善病人的生活质量。
肝豆状核变性(Wilson病)
肝豆状核变性（Wilson病）Wilson病Wilson病又称为肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD)，是1912年Wilson报道的一种新的疾病。
因患者主要表现为粗大结节性肝硬化，并伴有进行性神经症状，故命名为肝豆状核变性症。
1953年，Beam等提出HLD是一种常染色体隐性遗传性疾病，世界各地均有发生，多见于在血缘通婚率高的地区或社区。
人群中基因频率(杂合子携带者)为1／200～1／400，患病率约为5／100万，发病大多于10～30岁间，年龄最小的为4岁，最大的为59岁，20％～40％患者有家族史。
HLD在我国神经遗传病中居第二位，达10.14％。
我国1949～1986年间报道的本病约有1200人，以青少年多见，初发病年龄在20岁以下的约占该病总数的61.7％～95％，男女比为2.3﹕1。
广东顺德的一次流行病学调查报道，汉族此病的患病率约为万分之一。
华东地区杂合子频率为1／200，患病率不低于1／20万。
1．病因HLD为慢性内源性铜中毒，表现为铜在肝脏大量蓄积，其铜含量可超过正常人的10倍。
患者脑、肾和眼内都可能出现铜的异常蓄积，而血清铜和血浆铜蓝蛋白浓度降低。
现已否定了小肠吸收铜过多引起体内铜蓄积的病因学说。
由于HLD患者肝组织内分离出来的金属硫蛋白的含量比对照高出10倍，而怀疑MT与铜离子的牢固结合，阻碍了肝内脱辅基铜蓝蛋白与铜的结合。
但动物实验发现，敲除MT基因的小鼠体内铜代谢无明显异常。
据认为，HLD的病因可能是由于病人体内缺乏。
球蛋白，血清结合铜的能力降低，不能与铜形成血浆铜蓝蛋白，在血浆内呈游离状态的铜增加，易进入组织沉积下来，引起以肝、脑为主的全身病变。
另一方面，胆汁中铜排泄障碍，造成铜在肝细胞内大量增加，肝铜达饱和以后铜从肝脏释放至血中，致使血中与白蛋白或其他蛋白结合的铜含量增加。
铜由血循环再转移到体内各种组织中，逐渐沉积在脑、肾、角膜。
肝豆状核变性1课件
服用(fú yònɡ)排铜药物后尿铜
体内蓄积铜大量(dàliàng)排出 后,尿铜含量
这些变化可作为临床排铜药物剂量调整的参考指标
口服青霉胺后正常人和未经治疗的患者尿铜均明显增高，但患者比正常人更显著，可作为本病的一种 辅助诊断方法
肝豆状核变性1
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肝豆状核变性
辅助检查
肝铜量
➢诊断(zhěnduàn)Wilson病的金标准之一
治疗
治疗(zhìliáo)原则
➢低铜饮食
➢用药物减饮少铜的吸收，增加(zēngjiā)铜的排出
➢治疗愈早愈好，对症状前期患者也需及早治疗
肝豆状核变性1
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肝豆状核变性
治疗
1.低铜饮食(yǐnshí)
➢应尽量避免食用(shíyòng)含铜多的食物
➢高氨基酸、高蛋白饮食(yǐnshí)能促进尿铜的排泄
肝豆状核变性(biànxìng)
概述
又称威尔逊病(Wilson’s disease，WD)是一种(yī 遗 zhǒnɡ)
传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变 性疾病
肝豆状核变性1
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肝豆状核变性
概述
锥体外系症状(zhèngzhuàng)
临床
精神(jīngshén)症状
(lín
肝豆状核变性1
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肝豆状核变性
治疗
（2）三乙基四胺
➢疗效(liáoxiào)和药理作用与D-青霉胺基本相同
➢成人(chéng rén)用量为1.2 g/d。副作用小，可用于青霉 胺出现毒性反应的患者
肝豆状核变性1
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肝豆状核变性
肝豆状核变性什么是肝豆状核变性(威尔逊氏病)Wilson肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）又称威尔逊氏病，常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。
由Wilson首先报道和描述，是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病。
临床上表现为进行性加重的椎体外系症状、肝硬化、精神症状、肾功能损害及角膜色素环K-F环。
什么原因引起肝豆状核变性(Wilson病)本病铜代谢障碍的具体表现有：血清总铜量和铜蓝蛋白减少而疏松结合部分的铜量增多，肝脏排泄铜到胆汁的量减少，尿铜排泄量增加，许多器官和组织中有过量的铜沉积尤以肝、脑、角膜、肾等处为明显。
过度沉积的铜可损害这些器官的组织结构和功能而致病。
肝豆状核变性(Wilson病)有什么症状本病大多在10～25岁间出现症状，男稍多于女，同胞中常有同病患者。
一般病起缓渐，临床表现多种多样，主要症状为：一、神经系统症状：常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为其首发症状，以后逐渐加重并相继出现新的症状。
典型者以锥体外系症状为主，表现为四肢肌张力强直性增高，运动缓慢，面具样脸，语言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困难。
不自主动作以震颤最多见，常在活动时明显，严重者除肢体外头部及躯干均可波及、此外也可有扭转痉挛、舞蹈样动作和手足徐动症等。
精神症状以情感不稳和智能障碍较多见，严重者面无表情，口常张开、智力衰退。
少数可有腱反射亢进和锥体束征，有的可出现癫痫样发作。
二、肝脏症状：儿童期患者常以肝病为首发症状，成人患者可追索到“肝炎”病史。
肝脏肿大，质较硬而有触痛，肝脏损害逐渐加重可出现肝硬化症状，脾脏肿大，脾功亢进，腹水，食道静脉曲张破裂及肝昏迷等。
三、角膜色素环：角膜边缘可见宽约2～3mm左右的棕黄或绿褐色色素环，用裂隙灯检查可见细微的色素颗粒沉积，为本病重要体征，一般于7岁之后可见。
四、肾脏损害：因肾小管尤其是近端肾小管上皮细胞受损，可出现蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及肾性佝偻病等。
肝豆状核变性
临床表现
•
该病的发病年龄、临床表现有明显的个体差异，与地理环境、饮食结构、基因突变在不同组织的表 达不同等有关。患儿肝内铜的贮积在婴儿期即已开始，大都在学龄期发病，但亦有早在3岁或晚至成人期 发病的。整个病程大致可分为3个阶段：首先是从出生后开始的无症状期，除轻度尿铜增高外一切正常， 甚少被发现。以后随着肝细胞中铜贮积量的增加，逐渐出现肝脏损害。继而铜开始在脑、眼、肾和骨骼 沉积，发生肝外组织损害。
诊断和治疗
• 对具有典型症状和K—F环、血清铜蓝蛋白低下的患儿即可作出诊断。对早期无症状的患儿，可选择相应 的实验室检测以助诊断。本病是可治性的，治疗愈早，预后愈好。治疗的原则是减少铜的摄入和增加铜 的排出，避免铜在体内的沉积，以恢复和改善正常功能。 1．低铜饮食：每日食物中含铜量不应>lmg，不宜进食动物内脏、鱼虾海鲜、坚果、巧克力和蘑菇等含铜 量高的食品。 2．促进铜排出：青霉胺是目前最常用的药物，能与铜离子络合，促进尿铜排出，且可能促进细胞合成金 属硫因。剂量为每日20mg／kg，分次口服。治疗期间应监测尿铜，第1年内要求每日尿铜排出量>2mg。一 般在治疗数周后神经系统症状可改善，而肝功能好转常需3～4个月的治疗，可根据尿铜及临床症状调整 用药。因青霉胺可能拮抗维生素B6，故应每日补充维生素B6。青霉胺的副作用为药物疹、血小板减少、 肾病、关节炎等，其发生率不高。若不能使用，可考虑用盐酸三乙撑四胺剂，近年来应用另一高效铜络 合剂，连四硫代钼酸胺， 可与铜络合成自尿液排出，短期内改善症状。 3。减少铜吸收：口服锌制剂可促进肝和肠粘膜细胞合成分泌金属硫因，与铜离子结合后减少肠铜离子吸 收。对轻症或病情改善后可单用锌剂；对病情较重开始治疗时，与青霉胺联合使用，但两药须间隔2～3 小时，以免疗效降低。 4．其他治疗：神经系统症状可对症处理，如用左旋多巴、安坦等。肝、肾、骨关节等病症根据病情适当 治疗。对本病所致的急性肝功能衰竭或失代偿性肝硬化患儿，经上述各种治疗无效时可考虑进行肝移植。
肝豆状核变性脑CT和MRI诊断
肝豆状核变性脑CT和MRI诊断范辉;王文献;孙传顺;岳恒志;王珂;王文献;石拓;刘锦涛;何艳【摘要】目的分析肝豆状核变性(HLD)的脑CT和MRI征象,进一步提高对HLD病的认识及诊断的正确率.方法对临床和生化检查证实36例 HLD的脑CT和MRI 征象及临床表现进行回顾性分析.结果 CT检查26例中主要表现为对称性基底节区低密度影.30例MRI呈对称性条状或新月形长T1长T2信号,FIAIR高信号、或稍短T1短T2信号,典型者依受累部位不同分别为"啄木鸟"、"八字","展翅蝴蝶"样改变等,其中病灶位于壳核30例,尾状核16例,丘脑15例,苍白球、红核各3例,黑质、大脑脚网状结构、脑桥桥核、额叶白质各2例,15例有轻度或重度脑萎缩.结论HLD脑CT及MRI最常见征象是基底节区低密度影或异常信号和不同程度脑萎缩,以双侧豆状核区对称性低密度或异常信号最具特征性.【期刊名称】《中国实用医药》【年(卷),期】2012(017)017【总页数】2页(P25-26)【关键词】肝豆状核变性;磁共振成像;体层摄影术,X线计算机【作者】范辉;王文献;孙传顺;岳恒志;王珂;王文献;石拓;刘锦涛;何艳【作者单位】461400,河南省太康县人民医院;461400,河南省太康县人民医院;461400,河南省太康县人民医院;461400,河南省太康县人民医院;河南省中医学院第三附院;河南省中医学院第三附院;河南省中医学院第三附院;河南省中医学院第三附院;河南省中医学院第三附院【正文语种】中文肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration HLD)最初由Wilson等［1］于1912年作了较全面描述，又称wilson病。
是一种少见的常染色体隐性遗传铜代谢障碍疾病，其遗传缺陷是在染色体13的长链上，1921年正式命名为肝豆状变性。
该病首发症状多样化，伴有多脏器损害，早期误诊率很高［2］。
肝豆状核变性
Wilson病又称肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration)，本病于1911年首先由Wilson报道，此为一种常染色体隐性遗传性疾病，是先天性铜代谢障碍性疾病。
临床上以肝损害、锥体外系症状与角膜色素环等为主要表现。
症状体征1.本病通常发生于儿童期或青少年期，以肝脏症状起病者平均约年龄11岁，以神经症状起病者约平均19岁，少数可迟至成年期。
绝大多数患者先出现神经症状，少数先出现肝脏症状，也有少数患者首发症状为急性溶血性贫血、皮下出血、鼻衄、肾功能损害及精神症状等。
起病缓慢，少数由于外伤、感染等原因呈急性发病，最终都会出现肝脏及神经损害症状。
2.本病突出的神经系统表现是锥体外系症状(1)震颤是常见首发症状，自一侧手部开始，先为细小震颤，逐渐变为粗大震颤，随意运动时加重，可呈静止性、意向性或姿势性震颤，往往几种震颤形式合并出现，随病情进展震颤可波及四肢、头部及下颌等；(2)构音障碍也常见，表现讲话声音低沉、含糊或嘶哑，缓慢或断续，严重时发不出声来，是舌、唇、咽、喉和下颌运动减慢所致；流涎及吞咽困难也很常见，是咽喉肌、舌肌及面肌肌强直所致；(3)肌张力障碍累及面部及口腔肌肉时出现“面具脸”、苦笑貌、怪异表情或口面部不自主运动等，累及肢体和躯干出现肢体僵硬、动作迟缓、手指运动缓慢、屈曲姿势及变换姿势困难等，步态异常表现起步困难、步履僵硬、拖曳而行，严重者类似帕金森病慌张步态，肢体舞蹈样动作、手足徐动等也不少见；(4)可有较广泛神经系统损害，如小脑损害导致共济失调及语言障碍，锥体系损害出现腱反射亢进、病理反射和假性球麻痹等，下丘脑损害产生肥胖、持续高热及高血压等；(5)20岁前起病者常以肌张力障碍、Parkinson综合征为主，年龄大者常表现震颤、舞蹈样或投掷样动作，症状缓慢发展，可阶段性缓解或加重，亦有进展迅速者。
3.眼部损害由于铜在角膜后弹力层沉积，95%～98%的患者可见K-F角膜环(Kayser-Fleischercorneal ring) ， K-F环位于角膜与巩膜交界处，在角膜内表面呈绿褐色或金褐色，宽约1.3mm。
遗传性代谢病肝豆状核变性
辅助检查
血清铜氧化酶吸光度cup 10u/L 腹部B超：肝回声粗糙，脾大肋缘下1.5cm 智商86分，记忆商95分 血生化：ALP329U/L BUN8.3mmol/L UA84umol/L 诱发电位：BAEP右侧脑干上段传导障碍；VEP潜伏期
延长；SEP双顶异常。EEG：广泛轻度异常 24小时尿铜、锌含量， 血铜锌未回报
1. 坚果类 2. 豆类 3. 各种贝类，甲壳动物 4. 肥肉，动物内脏，鸭 血，鸡血
5. 软体动物类 6. 咖啡，可可，巧克力 7. 菌类
•牛肉、鸡蛋、菠菜、香 菜、芥菜、葱、茄子、蜂 蜜、芋头等
•精白面、萝卜、藕、芹 菜、小白菜、瘦猪肉、瘦 鸡鸭肉（去皮去油）、马 铃薯等。牛奶（排毒）
1，青霉胺——结合血浆和组织中的铜，并促进铜从 尿液排出。成人需要 1 g/D（分两次），小于10岁的 儿童通常需要500mg/D。建议服用青霉胺的同时应用 维生素B6（25mg/D），因为青霉胺有抗维生素B6的 作用。青霉胺的副作用很常见（20%）：皮疹、血小 板减少、肾病综合症和急性关节炎。青霉胺最严重的 副作用是神经症状的恶化或新症状的出现。估计50% 会有这种情况。尽管症状的恶化经常很短暂，但可能 很严重。恶化常发生在前几周，如果出现应减量或停 药。
患者1月前无明显诱因下出现脚肿，以晚 上明显，偶有抽搐，同时伴有脚酸，乏 力，当时无发热，患者因要坚持中考， 一直未就诊，半月前自觉脚肿加重，同 时伴有明显纳差，尿黄，无恶心呕吐， 偶有腹胀，无发热，无尿频尿急尿痛， 无腹痛腹泻。
就诊于当地医院查肝功能提示 ALT/AST:73/151U/L， TB/DB:46.4/20.2μmol/L， A/G:31.7/38.7G/L。血常规提示 WBC:5.0×109/L，HB:112g/L，plt： 141×109/L。尿常规提示尿蛋白+，乙肝 表明抗原阴性。诊断考虑为"慢性肾炎" 予以口服肾炎舒，强肾片治疗
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肝豆状核变性并肝硬化的MR诊断
作者：杨清华王穗春刘爱群王波
来源：《中国医学创新》2012年第16期
【摘要】目的：探讨肝豆状核变性并肝硬化的MR表现，以期早期诊断。
方法：对20例明确诊断为肝豆状核变性伴肝硬化患者的MR的表现进行回顾性分析。
结果：肝、脾增大者8例；3例表现为肝脏多发再生结节，体积萎缩，肝裂增宽；6例表现为再生结节形成，肝脏体积萎缩，肝裂增宽，同时门静脉增宽，脾脏增大；3例表现为再生结节形成，门静脉增宽、脾大同时合并食道下段及胃冠状静脉曲张。
结论：肝豆状核变性伴肝硬化MR检出率为100%，其MR表现具有一定的特征性，是早期诊断无神经系统锥体外系症状的肝豆状核变性的重要证据。
【关键词】肝豆状核变性；肝纤维化；肝硬化；磁共振成像。