血管生成与肿瘤新生血管的形成机制
血管形成在肿瘤临床中的意义
血管形成在肿瘤临床中的意义实体肿瘤的生长及存活依赖血管形成，已为广大的肿瘤学家们所公认。
新生血管通过灌注形式为肿瘤细胞生长提供营养供给，也是肿瘤细胞代谢产物排泄的有效途径，同时新生的血管也是肿瘤向远处转移的重要途径；而在没有血管形成的情况下，肿瘤的营养供给及代谢物排泄仅能靠简单的物理弥散，这就严重地限制了肿瘤细胞的生长及其向远处扩散的可能性。
临床的研究证明肿瘤血管形成与肿瘤病人的预后有密切的相关性，临床前的研究证明抗血管形成治疗可以有效地控制肿瘤的生长，因此，肿瘤新生血管被认为是一个有价值的治疗靶点，抗肿瘤新生血管研究也是肿瘤学中的一个研究热点。
肿瘤生长依赖血管形成的依据1971 年，Folkman 博士在《新英格兰医学杂志》上首先提出了肿瘤生长依赖血管形成的观点（Tumor growth isangiogenesis dependent）。
人们经过大量的研究进一步证实了新生血管形成与肿瘤发生、发展的关系，并且研究发现了许多抗新生血管形成的技术及制剂，这些制剂及方法在体外及体内实验中取得了喜人的成果。
早在1945年，人们在研究创伤及肿瘤对血管的影响时，就发现了一个有趣的现象，将肿瘤细胞置于一个有半透膜的小室内，然后将此小室埋在小鼠的皮下，结果发现小室内的肿瘤细胞在新生血管形成前生长缓慢，而当小室内有新生血管形成后，肿瘤细胞生长迅速加快；同时也发现在小室的半透膜面，新生血管形成丰富，提示新生血管形成对肿瘤生长有利；而肿瘤细胞本身也有诱导新生血管形成的作用。
早期的研究还发现，移植于离体的灌注脏器内肿瘤，因在灌注脏器是没有血管形成的，所以肿瘤在离体灌注的脏器内生长缓慢，肿瘤保持在1-2mm3 大小；当将离体脏器再移植回宿主体内后，新生血管形成明显，肿瘤则迅速长大至1-2cm3，并且将宿主动物致死。
动物实验发现，将肿瘤细胞团混悬于眼前房中，因前房中无血管形成，所以肿瘤体积始终保持在1mm3左右，可以维持很长一段时间，但肿瘤仍然保持存活；然而，一旦将这些肿瘤移植到虹膜后，新生血管迅速形成，肿瘤生长迅速，在2 周内可从增加至原大小的1 600 倍。
血管生成相关机制
1 血管生成相关机制1.1 新血管的形成与结构一个细胞需要生存，则必须围绕血管，即靠近血管约100~200μm。
这个距离是氧气弥散距离的极限。
如果没有血管供应，单个肿瘤的极限体积大小介于0.2~3mm之间，依肿瘤细胞来源不同而大小有所差异。
处于这个极限大小下，肿瘤细胞的增生与死亡达到平衡。
如果肿瘤想扩大自身体积，则必需求助于新生血管。
血管生成过程实际上就是沿着血管排列的血管内皮细胞增殖过程。
血管内皮细胞是人体内寿命最长的细胞之一。
正常情况下，它们每七年才分裂增殖一次。
如果照这种速度产生新生血管，那么血管的更新过程则非常缓慢，所以该过程一定得加快。
血管生成过程是受严密调控的过程，该过程处于血管生成激活物或促进因子和其它必需过程（促进血管内皮细胞增殖）与血管生成抑制因子（阻止血管生成过程）的共同调控之下。
该调控也被称为“血管生成开关”（angiogenic switch）（图1）。
通常情况下，抑制因子的作用都要强于促进因子，也就是说“开关”常常处于关闭状态。
如果出现了足够多的促进因子，则“开关”被打开，开始形成新血管。
血管生成过程中最重要的一环就是血管内皮细胞的增殖和迁移。
肿瘤细胞缺氧或受到其它一些信号调节时会合成、分泌血管生成促进因子。
血管内皮细胞迁移与分裂增殖机制见图2。
肿瘤细胞分泌的内皮细胞生长因子等物质与血管内皮细胞上的受体分子结合，刺激其释放蛋白水解酶（proteolytic enzyme）。
该蛋白水解酶可以降解血管周围的基质。
这样，为血管内皮细胞的迁移和进一步分裂做好了准备。
血管内皮细胞经过不断的分裂增殖以及向前迁移，逐渐形成管状结构，最终形成新生血管。
由于肿瘤组织中生成新生血管的过程没有受到严密调控，因而肿瘤组织中的新生血管与正常组织中的新生血管在结构上差异明显。
肿瘤组织中的新生血管非常不规则，有很多分支和旁路。
血管不完全由血管内皮细胞构成，有些地方的管壁竟然由肿瘤细胞覆盖而成。
血管的通透性非常高，因为没有正常的基底膜围绕在血管周围，血管内皮细胞间的连接非常少。
肿瘤转移的分子机制解析
肿瘤转移的分子机制解析肿瘤转移是指恶性肿瘤细胞从原发肿瘤转移到其他部位的过程。
对于肿瘤患者而言，肿瘤转移常常是其预后不良的主要原因。
了解肿瘤转移的分子机制对于探索新的治疗策略和提高患者生存率具有重要意义。
本文将对肿瘤转移的分子机制进行解析。
一、转移相关基因的改变在肿瘤转移过程中，一些特定的基因发生改变，进而促使肿瘤细胞具备转移的能力。
这些基因包括转录因子、增殖和凋亡调控因子、细胞粘附分子等。
例如，转录因子Snail和Slug的过度表达可以抑制细胞间黏附，并促使肿瘤细胞脱离原发肿瘤，进而转移到其他部位。
此外，凋亡调控因子Bcl-2的上调也与肿瘤细胞的转移能力增强相关。
通过研究这些转移相关基因的改变，有助于揭示肿瘤转移的分子机制。
二、细胞外基质的参与细胞外基质（ECM）是由蛋白质和多糖组成的复杂网络结构，对于肿瘤转移具有重要作用。
ECM通过提供结构支持、调控细胞迁移和侵袭以及激活信号转导通路等方式参与肿瘤转移。
例如，转移相关基因在ECM上的调控和活化，可以促使肿瘤细胞进一步侵袭并跋涉到其他组织。
此外，ECM中一些特定的蛋白质，如纤维连接蛋白（fibronectin）和类胰岛素生长因子结合蛋白（IGFBP），也会对肿瘤细胞的迁移和入侵产生影响。
三、细胞内信号通路的调控细胞内信号通路在肿瘤转移过程中扮演着重要角色。
一些信号通路的异常活化会促使肿瘤细胞的侵袭和转移。
例如，Wnt/β-catenin信号通路在多种肿瘤的转移中发挥着重要作用。
过度激活的Wnt/β-catenin 信号通路可导致细胞极化丧失和上皮-间质转化，这些变化会进一步促进肿瘤细胞的转移。
此外，炎症相关信号通路，如NF-κB和JAK/STAT等，也与肿瘤转移相关。
四、血管生成与肿瘤转移血管生成是指新生血管的形成，对于肿瘤转移的进展具有至关重要的作用。
血管生成不仅为肿瘤细胞提供充足的氧气和营养物质，也为其提供途径以侵入其他组织。
在肿瘤中，血管生成主要通过血管内皮生长因子（VEGF）家族的成员实现。
肿瘤血管形成
⑺ 较大的癌块中间动、静脉分支吻合可形成血管湖，这些 统称为肿瘤相关性血管病变。 ⑻ 血管内皮细胞的异质性是其突出的生物学特性，主要 表现在内皮细胞的结构、功能、抗原成分及代谢特点上。 肿瘤微血管内皮细胞与正常组织来源的微血管内皮细胞相 比 ，具有明显窗孔结构、对生长因子反应性高、粘附因 子表达高等特点 ，是造成肿瘤血管通透性高且新生旺盛 的重要原因 ，导致肿瘤的快速生长和转移。肿瘤微血管 内皮细胞具有异质性 ，受宿主组织、肿瘤类型及肿瘤微 环境的多重影响。了解肿瘤微血管内皮细胞异质性特点及 其可能机制 ，对进行合理的、个性化的、以血管内皮细 胞为靶点的抗血管新生治疗意义重大。
1. VEGF的结构：
VEGF是由两条相同的单链组成的同型二聚体蛋白质， 五种异构体：VEGF121、 VEGF165、 VEGF189、 VEGF206、 VEGF145，阿拉伯数字表示蛋白质的单链的 氨基酸残基的数目。体内较常见的是VEGF165， VEGF206少见。它们的作用有所不同，其中VEGF121和 VEGF165以可溶性方式分泌，能促进血管内皮细胞增殖， 增加内皮的通透性； VEGF189， VEGF206， VEGF145是 不溶性蛋白质，与细胞表达蛋白多糖结合的形式存在 ， 仅能增加血管内皮的通透性，原来命名为血管通透因子 (VPF) 。
肿瘤血管形成(tumor angiogenesis) 是指肿瘤细 胞诱导微血管生长以及肿瘤中血液循环建立的过程。 1971年J.Forkman发现，实体瘤的增殖、转移必须先 有血管形成，此后30多年来，血管形成与肿瘤的生物学 行为的关系越来越成为研究肿瘤的热点。 肿瘤血管形成是肿瘤生长、浸润与转移的重要条件。 随着对肿瘤血管形成研究的不断深入，认识到肿瘤血管 形成在肿瘤演进中具重要地位，开辟了抗血管生成治疗 肿瘤的一个全新的领域。血管生成抑制剂有可能成为抗 肿瘤的主要药物，并为最终治愈肿瘤提供有效手段。
毛振彪：肿瘤治疗的新思路：抗血管生成与肿瘤血管正常化
肿瘤治疗的新思路：抗血管生成与肿瘤血管正常化南通大学附属医院消化内科毛振彪肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即从无血管的缓慢生长阶段转变为有血管的快速增殖阶段，血管生成使肿瘤能够获得足够的营养物质，是促成上述转变的关键环节。
如果没有血管生成，原发肿瘤的生长不会超过 1~2 mm3。
肿瘤侵袭转移是肿瘤治疗失败的主要原因，而在肿瘤发生侵袭转移的多步骤过程中，血管生成均发挥着重要作用。
与传统的抗癌治疗相比，抗血管生成治疗具有许多优点：（1）正常成年人的血管形成基本停止，内皮细胞常处于不分裂状态，只有在妊娠、月经周期、炎症、外伤和肿瘤等特殊情况，血管形成才被启动，因此，抗血管生成治疗对正常内皮细胞影响不大，具有良好的特异性；（2）血管内皮细胞暴露在血液中，药物能够直接发挥作用，无需渗透 Endostatin，所用药物剂量小、疗效高；（3）血管内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药；（4）作用具有放大效应，因为一个内皮细胞支持 50~100个肿瘤细胞生长。
一、抗肿瘤血管生成治疗的发展历史1907年，Goldman发现血管围绕着肿瘤生长，提出肿瘤的生长依赖邻近的毛细血管。
1968年，有学者提出肿瘤能产生弥散性血管生成物质促进新血管的生成。
1971年，Folkman首次提出肿瘤生长和转移是血管依赖性的，阻断肿瘤血管生成是遏止肿瘤生长的有效策略。
1987年，Folkman和他的同事从肿瘤细胞中分离出第一个血管生成因子即成纤维细胞生长因子。
这激起了科学家对促血管生成因子（pro-angiogenesis factor）与血管生成抑制因子（anti-angiogenesis factor）的积极探索。
贝伐单抗（Avastin）于2004年2月获美国FDA批准用于临床。
2005年9月重组人血管内皮抑素（恩度）得到SFDA的批准。
自此，抗血管生成治疗的理论由实验室走入临床。
二、肿瘤血管生成的调控Folkman 曾提出在肿瘤发生和发展过程中的存在"血管生成开关机制"，揭示了肿瘤微血管形成的分子机制。
肿瘤选择性新生血管形成机制及治疗策略
成血管腔所必需 给予 刺激 的本 质 和来 源 ， 并且假 定 在 同
一
过程 中发生 内皮 细胞的 去分化 和再 分化 。９ ｏ年代初 ，
有人描述 了不 同的芽生模式 ， 出将其分 为三个 阶段 ， 提 内
皮细胞在整个过 程 中不失 去极 向 ， 血管 腔 的形成 不需 要 任何刺激来诱导 Ｊ 。 关于 Ｅ Ｓ的分子学研究 比较 深入 。首 先 ， 管 内皮 细 血 胞生长因子 （ Ｅ Ｆ 引起血 管扩 张 、 Ｖ Ｇ ） 通透性 增强 ， 一 这 变化 以一 氧 化 氮 的 上 调 为 中 介。在 基 质 金 属 蛋 白 酶 （ ＭＭＰ 、 ） 白明胶 酶和尿激 酶型纤 溶蛋 白酶 原激活 系统 的 作用下基底膜 溶解 ， 动 内皮细 胞增 生和 迁移 。血管 生 启 成素 一 （ｎｉｐｅｉ ２ 参 与血 管外 皮细 胞 的分 离和 基 ２ ａｇｏｏｔ ｎ一 ） 质松动 。许多分子刺激 内皮 细胞生 长和迁 移 一转 化生 长 因子 一ｐ （ Ｇ ｌ Ｔ Ｆ—Ｂ ） 肿 瘤 坏 死 因 子 一Ｏ（ Ｎ ，、 ｔ Ｔ Ｆ—Ｏ） ｔ、 ＶＧ、 Ｅ Ｆ 成纤 维细胞生长因子（ Ｇ ） 血小 板来 源的生长 因 ＦＦ、 子（ Ｄ Ｆ 等 。整 合素是 内皮 细胞 迁 移 中最重 要 的黏 附 ＰＧ ）
引起 管腔 的分割 ， 常组织 、 正 恶性 肿瘤均 可观察 到这种 形
式 的血管新生 。Ｉ ＭＧ比毛细 血管芽速 度更 快 、 经济 ， 更
常发 生在数小时甚至数分钟 以内 ， 依赖 内皮细胞 生长 、 不
受体 ， 其中最重 要的是 Ｏ 。在 含有纤 维性 间质 的肿 ｔ 瘤 ， 与 ＭＭＰ一２结 合 以维持 基底 膜 的流 动状 态。 Ｏ一 ｔ 在初 生血管成熟过程 中，Ｄ Ｆ补充 外皮细胞 和平 滑肌 细 ＰＧ
恶性肿瘤的细胞外基质与血管生成研究
恶性肿瘤的细胞外基质与血管生成研究近年来，恶性肿瘤的发病率愈来愈高，迅速成为公共卫生界所面临的威胁之一。
要想治愈肿瘤，需要了解其生长和扩散的机制。
其中，细胞外基质和血管生成是恶性肿瘤的重要特征之一。
在这里，我们将探讨恶性肿瘤的细胞外基质和血管生成的研究进展。
一、细胞外基质对恶性肿瘤的影响细胞外基质（Extra Cellular Matrix，ECM）是由一些胶原蛋白、基质蛋白、免疫球蛋白等组成的一个三维结构网络。
ECM的主要功能是支撑、维护和调节组织结构和功能。
研究表明，肿瘤和正常细胞之间的ECM有很大的不同。
恶性肿瘤的ECM主要为玻璃样基质（Glycosaminoglycan，GAG）和黏附分子（Adhesion Molecules）组成，与正常组织相比，其细纤维网络较少、不规则、紧密排列，其的ECM对肿瘤的形成和发展具有巨大的影响。
ECM可以通过调节细胞机体信号通路，影响肿瘤细胞的形态、分化和增殖，从而影响肿瘤的发展。
比如，ECM可以通过调节细胞的信号传导途径来影响癌细胞的增殖、侵袭和凋亡。
此外，ECM还可以改变肿瘤血管形态和血管内皮细胞特异性基因的表达，从而进一步影响肿瘤的发展。
二、血管生成在恶性肿瘤中的作用血管生成是指新血管从已有的血管中生成的过程，包括新生血管形成和成熟血管生成。
血管生成在正常情况下是维持新陈代谢需要的重要机制之一。
然而，当血管生成过度，就会导致肿瘤的发展。
当肿瘤细胞丧失了对危险信号的敏感性，就会导致肿瘤新生血管增加，继而造成心肺衰竭、肝功能障碍等许多生命危险。
细胞因子和生长因子是血管生成的重要调节因素。
例如，研究发现，VEGF可通过促进血管内皮细胞分裂生长，增加毛细血管数量，加剧肿瘤的缺血和低氧情况，从而促进肿瘤恶化。
另外，炎症因子、细胞外基质和除去前驱细胞的其他因素也可以影响血管生成的过程。
三、新的研究进展近年来，肿瘤治疗学领域的研究正在变得越来越重要。
一方面，由于越来越多的肿瘤类型被发现，对抗肿瘤的治疗需要不断更新和扩展。
血管生成的生理与病理
血管生成的生理与病理随着科技的发展和人们对生命科学的探索，我们现在已经可以更深入地了解我们的身体机能，探究生理和病理现象背后的机制。
血管生成作为一个重要的机制之一，在人们的健康和疾病过程中发挥着重要的作用。
本文将从血管生成的生理和病理两个方面展开阐述。
一、血管生成的生理过程血管生成是一种复杂的生理过程，它包括血管内皮细胞的增殖和分化、血管管壁的组装、以及血管平滑肌细胞的逐步招募和分化。
血管生成的主要调节因子包括细胞角色因子、炎症介质、细胞移动性因子和生长和分化因子等等。
血管生成可以在多种情况下发生，例如在胚胎发育和生长过程中的血管形成、新生物的滋养血管形成以及创伤修复。
在胚胎发育和生长过程中，血管生成是由一系列特定的生长因子调节的，主要包括VEGF、FGF、PDGF、TGF-β和HIF等等。
这些因子能够在不同的发育阶段和组织中调控血管生成，从而促进血液供应、维持器官和组织的生命活动。
在新生物生长的过程中，肿瘤内的血管生成是非常重要的，肿瘤细胞需要血管供血才能够正常的生长和繁殖。
而在伤口愈合的过程中，血管增生是非常重要的步骤。
愈合过程中的血管增生可以让新的细胞和组织得到营养和氧气，从而加速愈合过程。
二、血管生成的病理学过程尽管血管生成对人体的健康非常重要，但是在某些情况下，过度或不正常的血管生成会导致多种疾病和病理过程的发生。
血管生成的异常调节往往会导致肿瘤的生成和扩散、炎症的形成、以及眼疾和心脑血管病等多种疾病的发生。
很多肿瘤类型对新生血管的依赖性非常强，它们通过不断地促进血管生成的过程，获得新的营养、氧气和废物排放渠道。
然而，这种血管生成过程并不完全正常，因此导致肿瘤的血管系统功能异常，血流剧烈变化使得血管脆弱，极易破裂，时间不断地使癌细胞向周围扩散。
炎症是一种重要的生理过程，并且对伤口修复和免疫系统的正常调节非常关键。
然而，在某些情况下，炎症过程失控，过度甚至是慢性的炎症环节会促进血管生成的过程。
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血管生成与肿瘤新生血管的形成机制肿瘤是一种常见的疾病，它的发展离不开供应养分和氧气的血管。
在正常情况下，血管生成是一个精密而复杂的过程，需要多种细胞、
信号通路和分子机制的紧密调控。
然而，肿瘤的异常血管生成使得其
生长和扩散变得更加便利，甚至可以逃避免疫系统的攻击。
本文将探
讨血管生成与肿瘤新生血管的形成机制。
最初的血管生成是由内皮细胞的分裂和迁移开始的。
当肿瘤细胞增
殖时，它们会释放一种被称为血管生成生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，简称VEGF）的信号分子。
VEGF会绑定内皮细胞表面
上的受体，从而诱导内皮细胞增殖和迁移。
这种过程称为血管内皮细
胞的趋化。
在此过程中，VEGF与另一种被称为基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinases，简称MMPs）的酶类分子共同作用，通过
降解基底膜，使血管内皮细胞能够穿过细胞间隙，向外延伸，形成新
的血管。
除了VEGF和MMPs，还有一些其他的信号通路也参与了血管生成
的调控过程。
例如，血小板衍生生长因子（Platelet-Derived Growth Factor，简称PDGF）可以促进血管平滑肌细胞的增生和分化，从而参
与血管管壁的形成。
而转化生长因子-β（Transforming Growth Factor-β，简称TGF-β）则可以抑制内皮细胞的增殖和迁移，对血管生成起到负
调控作用。
这些信号通路的活化和抑制共同调控了血管生成的过程，
使得新生血管可以按需生成。
然而，当这些信号通路在肿瘤中过度激活时，就会导致肿瘤血管的
异常生成。
肿瘤细胞释放的VEGF可以超过正常范围，诱导更多的内
皮细胞聚集和迁移，形成不规则的、不完整的血管。
这些异常血管往
往是脆弱的，血管壁不稳固，导致易发生破裂出血。
此外，由于肿瘤
细胞的高度增殖，导致其与血管内皮细胞之间的供需不平衡，血管生
成跟不上肿瘤细胞的快速发展，从而形成低氧环境。
这一低氧环境会
进一步促使肿瘤细胞释放更多的VEGF，形成恶性循环。
肿瘤新生血管的形成机制除了涉及血管生成的信号通路，还与肿瘤
细胞自身的特性有关。
一些研究发现，肿瘤细胞的侵袭和迁移能力与
新生血管的形成密切相关。
肿瘤细胞可以释放一些促进其侵袭的因子，如基质金属蛋白酶，它们可以降解基底膜，为肿瘤细胞的侵袭和迁移
提供便利。
此外，肿瘤细胞还可以通过干细胞样特性，如自我更新和
无限增殖潜能，推动肿瘤新生血管的形成。
总的来说，血管生成和肿瘤新生血管的形成机制涉及多种细胞、信
号通路和分子机制的精密调控。
在正常情况下，血管生成是一个协调
而精确的过程，供应养分和氧气给身体各部位。
然而，在肿瘤中，异
常血管生成提供了充足的供应给肿瘤细胞，促进其生长和扩散。
因此，了解血管生成与肿瘤新生血管的形成机制对于深入研究肿瘤发展和设
计相应的治疗方法具有重要意义。