山东师范大学科技成果——甲氧胺盐酸盐、乙氧胺盐酸盐生产新工艺
盐酸小檗碱相关杂质的合成
第51卷第6期 辽 宁 化 工 Vol.51，No. 6 2022年6月 Liaoning Chemical Industry June，2022盐酸小檗碱相关杂质的合成姚广丰，张奇，张楠，隋玲玲，刘佳，李威，胡铁军（东北制药集团股份有限公司，辽宁 沈阳 110027）摘 要： 盐酸小檗碱在临床上主要用于治疗胃肠炎、细菌性痢疾等肠道感染，副作用小。
为了更好地控制盐酸小檗碱原料药的质量，以胡椒乙胺为原料，经Bischler -Napieralski 反应、脱氢芳构化反应、氧化反应、成肟反应和关环反应等共6步反应，得到盐酸小檗碱相关杂质1，经核磁和质谱等确认结构，纯度98%以上，可以作为自制对照品，用于杂质分析和研究。
同时，结合盐酸小檗碱合成工艺，对该杂质产生的原因进行了分析研究，对改进盐酸小檗碱合成工艺、提升原料药质量具有指导意义。
关 键 词：盐酸小檗碱；相关杂质；合成中图分类号：R914 文献标识码： A 文章编号： 1004-0935（2022）06-0763-03小檗碱（Berberine）又称黄连素，是从黄连、黄柏等药用植物中提取的一种季胺盐型异喹啉类生物碱[1]，其游离碱型（氢氧化小檗碱）不稳定，在植物中以盐的形式存在。
它的抗菌谱较广，对多种革兰阳性和阴性细菌均具有抑制作用[2-3]，与青霉素、链霉素等并无交叉耐药性。
目前盐酸小檗碱在临床上主要用于治疗胃肠炎、细菌性痢疾等肠道感染，副作用小。
另外，盐酸小檗碱还可以治疗糖尿病、抗肿瘤和心血管疾病，具有确切的降血糖、降血脂、改善胰岛素抵抗、抗过氧化、抗高血压等 作用[4-8]。
杂质作为药品的关键质量属性，可能影响药品的安全性和有效性。
杂质研究是体外药学研究的主要内容，贯穿于药品的研发、生产及上市后变更等整个生命周期[9-10]。
在盐酸小檗碱的合成过程中，会有少量工艺杂质1产生，如图1所示。
为了更好地控制盐酸小檗碱原料药的质量，必须对此杂质进行研究，建立该杂质的质量标准。
氧气氧化法制备3,5二甲基苯甲酸
刘钦胜，等: 氧气氧化法制备 3，5 － 二甲基苯甲酸
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氧气氧化法制备 3，5 － 二甲基苯甲酸
刘钦胜，李 磊，张作山，柴洪伟，王滢秀，江忠萍*
( 山东省农药科学研究院，山东省化学农药重点实验室，山东 济南 250100)
摘要： 3，5 － 二甲基苯甲酸是一种重要的农药中间体，主要用来作为生产虫酰肼、甲氧虫酰肼和呋喃虫酰肼的原料。本文介绍了 1，3，5 －
The Synthesis of 3，5 － Dimethylbenzoic Acid with Oxygen
Liu Qinsheng，Li Lei，Zhang Zuoshan，Chai Hongwei，Wang Yingxiu，Jiang Zhongping*
Hale Waihona Puke ( Shandong Academy of Pesticide Sciences，Key Laboratory for chemical pesticide of Shandong Province，Jinan 250100，China)
针对现有的工业化工艺存在的问题，根据对于该反应的理 解，我们设计了一种简便快捷、引发迅速、易于自控、反应平稳、 常压氧化的无醋酸通用氧化工艺。该工艺适用于但是不限制 于 3，5 － 二甲基苯甲酸的合成。
1 实验 1． 1 试剂与仪器
1，3，5 － 三甲苯、氧气均为工业品，双十烷基二甲基溴化 铵、氯化钴、环烷酸 钴、硝 酸 钴、醋 酸 钴、四 丁 基 溴 化 铵、乙 酸 丁 酯、氢氧化钠、盐酸等均为分析纯。
Abstract: 3，5 － dimethylbenzoic acid is an important pesticide intermediate which is mainly used as raw material for tebufenozide，methoxytebufenozide and furanyl hydrazide production． The preparation of 3，5 － dimethylbenzoic acid from 1，3，5 － tritoluene and oxygen using cobalt metal as catalyst at appropriate temperature and initiator conditions is described． Key words: 3，5 － dimethylbenzoic acid; oxygen; cobalt metal
甲氧基丙烯酸酯类农药缓控释制剂的研究进展
Vol.20 No.2Apr. 2021第20卷第2期2021年4月现代农药Modem Agrochemicals♦综述#专％♦甲氧基丙烯酸酯类农药缓控释制剂的研究进展陈 歌，曹立冬！，赵鹏跃，曹 冲，李凤敏,黄啟良!(中国农业科学院植物保护研究所，北京100193)摘要：近年来，通过先进的功能材料和加工工艺进行甲氧基丙烯酸酯类农药缓控释制剂的制备，可有效解决该类农药易光解及对水生生物的毒性问题，这已经成为该类农药的研究重点°笔者综述 了甲氧基丙烯酸酯类农药的开发研究现状、国内剂型登记情况、缓控释制剂的制备方法、释放机理及其在农药领域的应用状况，探讨了甲氧基丙烯酸酯类农药缓控释制剂在农药实际应用中存在的问题，并对其应用前景进行了展望，旨在为甲氧基丙烯酸酯类农药新剂型的研发及减施增效应用 提供一定的技术参考和理论指导"关键词：甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂；载体材料；制备方法；缓控释制剂；应用中图分类号：S 4*2.2； TQ 455文献标志码：A doi ： 10.3969/j.issn.1671-5284.2021.02.002Research Progress on Sustained and Controlled Release of Strobilurin FungicidesChen Ge, Cao Lidong ： Zhao Pengyue, Cao Chong, Li Fengmin, Huang Qiliang N(Institute of Plant Protection, Chinese Academy of Agricultural Sciences, Beijing 100193, China)Abstract : In recent years, the preparation of new sustained and controlled release formulations (SCRF) have becomethe focus of research, which aims to solve the problem of strobilurin fungicides mainly including easy photolysis and toxicity to aquatic organisms. This paper summarized the development and research status of strobilurin fungicides, thedomestic registration of formulations, the preparation methods of SCRF, the release mechanisms and application in thefield of pesticide researches. The problems in the practical application of SCRF of strobilurin fungicides were discussed,and the application prospects were prospected, aiming at providing certain technical reference and theoretical guidance for the research and development of new formulations of strobilurin fungicides and application with reduced dosage andincreased efficiency.Key words ： strobilurin fungicides; carrier material; preparation methods; sustained and controlled release formulation;application甲氧基丙烯酸酯类(strobilurins )物质最早是在 1977年由德国科学家从嗜球果伞(.Strobilurus tena-cellus ) 菌丝体中发现j1k 。
一种提高多菌灵品质的合成工艺[发明专利]
![一种提高多菌灵品质的合成工艺[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/1c1a033980eb6294dd886cf7.png)
专利名称：一种提高多菌灵品质的合成工艺
专利类型：发明专利
发明人：袁树林,孔德明,沈龙,刘长庆,杨亚民,黄显超,税路明申请号：CN201710566309.0
申请日：20170712
公开号：CN107188854A
公开日：
20170922
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及一种提高多菌灵品质的合成工艺，是将光气与甲醇投入反应釜内反应后得氯甲酸甲酯，接着将得到的氯甲酸甲酯滴加到石灰氨的水解液中反应后，进行抽滤后得氰胺基甲酸甲酯，接着将氰胺基甲酸甲酯放入合成釜中进行搅拌，搅拌的同时加入邻苯二胺，接着加入保护剂后，将合成釜内的温度升高至50‑60℃后，开始滴加盐酸，继续升温直至合成釜内的温度为100℃，pH为4‑5后，结束滴加盐酸，接着将滴加盐酸后的合成釜保温10‑20min后，进行过滤、洗涤、干燥后得到高品质多菌灵；本发明的多菌灵的生产工艺严格控制反应当中的温度和PH，且加入了保护剂，使得该发明生产的多菌灵品质高，含量达到99％以上。
申请人：安徽广信农化股份有限公司
地址：242200 安徽省宣城市广德县新杭镇彭村村
国籍：CN
代理机构：合肥鼎途知识产权代理事务所(普通合伙)
代理人：叶丹
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SDHI类杀菌剂
年增长率为2.7%；除草剂、杀虫剂、杀菌剂均将有所增长，2015?2020年的复合年增长率分别为：2.6%、2.4%、3.4%。
其中，杀菌剂的增长最快。
转基因作物也将处于增长的态势中，2015?2020年的复合年增长率预计为2.5%。
2 国内外农药创制现状新农药创制依然是一个艰难的系统工程，无论是时间成本，还是资金投入，都是一个不菲的数据。
先正达的统计数据显示，上市一个新农药平均耗时9年，筛选14万个化合物，总投资2.60亿美元；巴斯夫的统计数据表明，成功上市一个新化合物，平均要筛选14万个化合物，耗时10年，需资2.00亿欧元。
而Phillips McDougall公司的最新调研数据显示，新农药的研发成本进一步增至2.86亿美元，平均要筛选16万个化合物，历时11.3年。
总之，新农药的创制难度越来越大。
尤其是到了后期的毒理学试验阶段，会淘汰掉相当多的前期筛选的化合物。
刘教授将新农药创制分成了6个层次：①从已知化合物和已知中间体出发的新用途创新；②专利范围内化合物的选择性发明（me too或me better）；③专利范围外化合物的创制??me too；④专利范围外化合物的创制??me better；⑤全新结构化合物的创制??me first/first in class；⑥全新作用机理化合物的创制??first in class。
他认为，国内的农药创制虽其他层次也有涉及，但大多处于第2层次；而跨国公司往往做专利范围外的化合物创制、全新结构和全新作用机理的化合物创制，从而难度很大。
总之，创制一个新化合物，投资越来越大，当然性价比和市场也会更好。
这也许就是新农药创制的魅力所在。
目前我国创制的农药品种约为50个，其中，杀菌剂20个，杀虫杀螨剂17个，除草剂7个，植物生长调节剂4个，抗病毒剂1个。
创制队伍不仅包括科研院校，还有“术有专攻”的农药公司，如沈阳化工研究院、南开大学、湖南化工研究院、华东理工大学、江苏省农药研究所、江苏扬农等。
医药中间体甲氧胺盐酸盐的绿色合成工艺
快速度。
现阶段，甲氧胺盐酸盐的制备工艺正处于不断发展过程中，但仍旧存在很大的问题和不足，普遍面临着三废严重、生产工艺技术落后的缺陷。
本课题通过具体的研究和分析，构建绿色环保的甲氧胺盐酸盐合成工艺。
整个实验过程中通过对硫酸二甲酯甲基化乙酰羟胺反应的分析，将其和传统催化剂进行比较分析，有效带动生产效率的提高，实现绿色生产的作用。
1.3 具体实验步骤整个实验过程首先需要工作人员将准备好的乙酰羟胺放入四口烧瓶中，并在四口烧瓶中加入适量的溶剂，静置一段时间后，等到温度保持在10 ℃左右时，滴加硫酸二甲酯到烧瓶中。
整个实验过程都需要对pH 值进行时刻检验，并使得pH 值能够始终处于10，滴加时长为6 h 。
之后，在室温状态下将实验溶剂进行充分搅拌2 h ，将固体过滤出来[1]。
最后，使用甲醇完成洗涤工作，甲醇含量约为50 mL 。
2 实验结果分析2.1 反应原理本课题主要通过硫酸二甲酯甲基化-N-OH 基团完成，整个反应流程通过溶剂本身的极化作用，使得硫酸二甲酯甲基化-N-OH 基团中的氧原子电子能够朝向氮原子方向进行不断移动，并将其和催化剂互相作用生成络合物，在此过程中，氧负离子能够通过供给甲基基团完成实验，而催化剂在此过程中能够通过和CH 3SO 4-进行反应进而完成副产物的生成[2]。
2.2 催化剂对反应的影响通常而言，在对硫酸二甲酯甲基化时，都会选用碱性催化剂完成整个化学反应。
常见的碱性催化剂包括氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液等。
碱性催化剂能够形成良好的碱性实验环境，在这种情况下，实验物能够通过环境作用生产氧负离子，进而出现亲核反应。
亲核反应是一种有机化学反应类型，能够促使亲核基团朝向实验反应物中的正电部分展开进攻，各种化学溶剂亲核性是指当试剂形成过渡态后，试剂本身对于碳原子0 引言甲氧胺盐酸盐作为一种重要的医药中间体，又可以将其称为甲氧基胺盐酸盐，广泛应用于医药行业使用，经常被用于制作头孢呋辛酸(酯)等各类药品，还可以将其应用于医院进行外科手术。
医药中间体甲氧胺盐酸盐的绿色合成工艺
医药中间体甲氧胺盐酸盐的绿色合成工艺摘要：目前，我国的医药行业发展十分迅速，甲氧胺盐酸盐是一种重要的医药化工中间体，主要用于合成头孢呋辛、头孢地尼、新诺明、炔诺明、苯氧菌酯等医药产物。
随着市场需求不断增加，国内外对甲氧胺盐酸盐的需求量也逐步增加。
目前，甲氧胺盐酸盐的生产方法普遍存在工艺落后，三废严重产品成本高等问题。
本课题组经过前期对比，确定了环保节能的合成路线，其中硫酸二甲酯对乙酰羟胺甲基化为第二步反应，也是关键反应。
在实际生产中由于硫酸二甲酯第一个甲基的反应速率较快，硫酸二甲酯甲基化基本利用第一个甲基。
在吡唑酮的甲基化研究过程中，发现硫酸二甲酯的两个甲基都能参与反应，并做了大量动力学实验。
通过改变加料方式，在不需要相转移催化剂的条件下，也可以部分利用硫酸二甲酯的第二个甲基，进而提高产品收率。
关键词：甲基化；１，８－二氮杂二环十一碳－７－烯；硫酸二甲酯；催化；绿色合成引言抗生素是指某些细菌如放线菌、真菌等微生物在代谢过程中所产生出来的化学物质，或者是用化学方法合成的具有其类似的结构或结构修饰物，这些物质在极低浓度下对各种病原性微生物具有选择性杀灭、抑制作用而对宿主不产生严重毒性的药物。
抗生素的种类繁多，结构比较复杂。
按化学结构可分为:a一内酞胺类;四环素类;氨基糖昔类;大环内酷类;多肚多烯类及其它。
其中尽内酞胺类是指分子内含有a_内酞胺环的抗生素，是目前用量最大的一类抗生素，主要包括青霉素类、头抱菌素类抗生素和其他内酞胺类抗生素。
与青霉素类抗生素相比，头抱菌素类抗生素具有抗菌谱广、过敏性少、化学稳定性好等优点，一直是a_内酞胺类抗生素的研究执占少一。
1头袍菌素类抗生素药物的临床应用头抱菌素类是抗生素药物中的一个重要类别，迄今为止已经上市的有60余种，头抱菌素的产量占据了抗生素产量的60%以上。
目前头抱菌素类抗生素己经从第一代发展到了第四代，并不断扩大和增强其抗菌范围和抗菌活性。
但划分的依据是根据头饱菌素产品问世年代时间的先后和药理性能的不同，而第四代头抱菌素产品并不表示就比三代产品好，一、二代产品的用途也不同，并不表示已经落后。
第2章 奥美拉唑生产工艺
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2.3 奥美拉唑生产工艺原理及其过程
（一）5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的生产 工艺原理及过程
（二）2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡啶 盐酸盐的生产工艺原理及过程
（三）奥美拉唑合成工艺原理及过程 （四）三废处理及综合利用
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（一）5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇 (1) 合成工艺路线
异丙醇等均可回收并返回系统套用。
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➢ 重排反应为无水操作，微量水可阻断反应进行。 ➢ 乙酸酐具有反应物和反应溶剂的双重作用，过量的
乙酸酐回收套用，降低成本。
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（二）2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐
(6)2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶 盐酸盐的合成工艺
氯代反应
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（二）2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐
(4) 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物 的合成工艺
SN2亲核取代反应
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（二）2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐
(4) 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物 的合成工艺
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（二）2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐
(5) 3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的 合成工艺
能含有硫醚。 ➢ 若 mCPBA 过量，生成过氧化产物砜或吡啶-N-氧
化物。
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（四）三废处理及综合利用
➢ 酸性、碱性废水较多，合并后中和至规定的pH， 静置、沉淀后排入总废水管道。
➢ 反应中生成的H2S气体，可用浓碱液吸收处理。 ➢ 回收溶剂的残渣量较少，集中一定量后焚烧处理。 ➢ 有机溶剂如氯仿、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、
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山东师范大学科技成果——甲氧胺盐酸盐、乙氧胺盐
酸盐生产新工艺
成果简介
甲氧胺盐酸盐（CH3ONH2•HCI），是最近国内外需求看好的一种重要医药、农药中间体，主要用于医药头孢呋辛和农药苯氧菌胺的生产。
乙氧胺盐酸盐（CH3CH2ONH2•HCl），主要用于生产苯草酮、烯草酮、稀禾定等除草剂。
国内生产甲氧胺盐酸盐和乙氧胺盐酸盐工艺落后，多采用亚硝酸钠法，不但质量差，“三废”大，而且工艺操作安全性差，用该法生产甲氧胺盐酸盐的厂家都发生过爆炸。
我们采用新工艺生产甲氧胺盐酸盐和乙氧胺盐酸盐，生产更安全，收率及产品质量均有明显的提高，产品出口到英国、意大利、日本等国家，得到了国际认可，同时大大降低了生产成本，提高了该产品的国际竞争力。
技术指标
（1）甲氧胺盐酸盐：白色晶体，熔点：148-151℃，含量≥99%，水分≤0.5%；
（2）乙氧胺盐酸盐：白色晶体，熔点：130-133℃，含量≥99%，水分≤0.5%。
主要原料硫酸羟胺、醋酸乙酯、烧碱、盐酸等
主要设备
反应釜4个，冷凝器3个，锅炉1台，冷冻机1台，真空泵3个，离心机1台。