毒理学问答题

一、外源化合物毒性作用的影响因素可归纳哪四个方面，请举例说明。

答：化学物质因素。机体因素、化学物与机体所处的环境条件，化学物的联合作用（四个方面每个1分，举例说明2分）

二、什么是Ames试验，试述其原理。

答：细菌回复突变实验利用突变体的测试菌株观察受试物能否纠正或补偿突变体所携带的突变改变，判断其致突变性，常用菌株为鼠伤寒沙门氏菌（3分）：人工诱变的突变株在组氨酸操纵子中有一个突变。突变的菌株必需依赖外源性组氨酸才能成长，致突变物可使其基因发生回复突变，使它在缺乏组氨酸的培养基上也能生长（3分）。

三、毒物兴奋效应及其生物学意义。

答：指某些毒物具有高剂量抑制和低剂量刺激作用的这种现象称为毒物兴奋效应。改变了传统的剂量反应关系模式；改变了对毒物低剂量的认识；改变了对卫生标准制定措施。

四、什么是染色体畸变分析。

答：染色体畸变分析：观察染色体形态结构和数目改变称为染色体畸变分析，方法有：缺失，除染色缺失外需作核型分析或用流式细胞仪做电脑图像分析，关于倒位、插入、重复以及易位均需显带技术，对于染色体分离异常，需在染毒后经过一次细胞分裂才能发现，但此时一些不稳定的染色体畸变往往消失。

五、彗星试验的原理。

答：当DNA损伤时，其超螺旋结构受到破坏，在细胞裂解液作用下，细胞膜，核膜等膜结构受到破坏，细胞内的蛋白质，RNA以及其他成分均扩散到细胞裂解液中，而核DNA由于分子量太大只能留在原位置，在碱性电解质作用下，DNA发生解螺旋，损伤的DNA断链及其片段被释放出来。由于这些DNA的分子量太小且碱变性为单链，所以在电泳过程中带负电荷的DNA会离开核DNA 向正极迁移形成‘彗星’状图像， DNA受损越严重，在相同的电泳条件下迁移的DNA量就愈多，迁移的距离就愈长。通过测定DNA迁移部分的光密度或迁移长度就可以测定单个DNA损伤程度，从而确定受试物的作用剂量与DNA损伤效应的关系。

六、什么是急性毒性其观察指标可分为哪四个方面

答：急性毒性是指实验动物一次接触或24h内多次接触一定剂量的某些外源化学物短期内嗦产生的健康损害作用和致死效应。

观察指标：①中毒症状：行动、神经系统反应、自主神经系统反应等。②体重：隔日测量。③死亡和死亡时间。④病理学检查及其他指标。

七、毒物代谢酶的基本特征有哪些试举例说明解释

答：特异型广泛、持续少量表达、立体选择性、有结构酶和诱导酶之分四个方面阐述。

八、16世纪的瑞士医生Paracelsus被认为是毒理学的先驱，他曾经说过：“ All substances are poisons, there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison from a remedy.”请说明这句话的含义，并解释剂量、毒性。（5分）参考答案：所有的物质都是毒物，剂量将其分为毒物和药物（1分）。

剂量是指毒物引起损害作用的暴露剂量、吸收剂量和靶剂量。因毒物进入机体的途径、方式不同，所以在暴露剂量相同情况下，最终进入机体内的吸收剂量和靶剂量有所不同。毒性是指毒物引起损害作用的固有能力。

论述

九、化学致癌物筛检的基本方法有哪些，请列举并进行简单介绍

参考答案：

（1）短期试验：①定量构效关系，用于QSAR理论预测毒物的致癌性；②致突变试验常用Ames试验、微核试验、染色体畸变试验、程序外DNA合成试验等用于验证其致突变性；③细胞恶性转化试验，指体外培养的细胞所诱发的恶性表型改变、包括增殖速度、生长特征、染色体畸变等变化，揭示细胞染毒后的生物学变化，如自控生长能力、接触抑制和细胞排列紊乱或灶状生长，既可筛查遗传毒性，又可筛查非遗传毒性毒物；④哺乳动物短期致癌试验，以癌前病灶为观察终点，所需时间较传统的致癌试验所需时间短。(5分)

（2）哺乳动物长期致癌试验。(3分)是确认动物致癌物的可靠方法，在毒理学安全性评价中的地位是其他体外试验所不能替代的

（3）人群肿瘤流行病学调查。(3分)是确定人类致癌物的重要手段，许多环境致癌物都是通过人群流行病学调查发现的。

（4）促癌剂的检测；转基因动物的应用（该项可不写介绍）

十、为什么检查致突变物需要一组配套试验方案在选择一组试验方案时应注意哪些问题

答：评分标准：遗传学终点多样，需要的检测对象多，所以综合考虑应配套进行试验。（5分）；注意问题包括：阴性与阳性的判定；体外活化系统，方案应包含各个遗传终点。（5分）

详细答案：没有一种试验能涵盖以上所有遗传学终点（1分），所以需要一组试验配套进行。化学毒物的种类和结构多种多样，其致突变的机制不尽相同，作用的靶细胞也不一样，有的是体细胞，或生殖细胞，或两者兼而有之，故在成套观察项目中既要用体细胞检测又要用生殖细胞（2分）；除了从分子水平还要从细胞水平来检测化学毒物的遗传毒性。致突变物中仅少数具有直接致突变作用，大多数为间接致突变作用，即需要在体内代谢活化后，才具有致突变作用（2分）。

化学毒物的致突变性有强，也有弱；有的在某一检测系统中是强致突变物，而在另一系统中可能是弱的致突变物。对于弱致突变物在某些系统中比较容易漏检，即出现假阴性（2分）。通常，对于一种受试物应当先用原核细胞或体细胞的体外试验按遗传学终点合理配套进行试验，并对有阳性结果的遗传学终点验证其在体内的真实性，再行选用生殖细胞致突变试验进行遗传危害的评价。（1分）

应注意的问题：阴性和阳性对照的设立；体外试验的活化系统（2分）；

十一、16世纪的瑞士医生Paracelsus被认为是毒理学的先驱，他曾经说过：“ All substances are poisons, there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison from a remedy.”请说明这句话的含义，并运用毒理学知识围绕剂量、毒性、毒作用等从多个角度进行分析并举例说明。（14分）