顺铂联合替莫唑胺放化疗治疗MGMT启动子未甲基化胶质母细胞瘤的初步研究
肿瘤电场治疗抗肿瘤机制的研究进展
肿瘤电场治疗抗肿瘤机制的研究进展美国食品药品监督管理局（food and drug administration，FDA）分别于2011年和2015年批准肿瘤电场治疗（tumor treating fields，TTFields）用于复发和新诊断的胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）患者的治疗。
GBM是最常见且恶性程度最高的原发性颅内肿瘤，占全部颅内原发恶性肿瘤的45.2%，5年生存率仅4.7%[1]。
采用手术+同步放化疗+替莫唑胺（temozolomide，TMZ）的标准疗法，胶质母细胞瘤患者的中位生存期约14.6个月[2]，中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）为7~10个月，肿瘤复发率近100%[3]。
GBM治疗方案更新缓慢，TTFields是十年来唯一获批且纳入NCCN指南的创新疗法。
标准治疗联合TTFields突破性地将患者中位总生存期延长至20.9个月[4]。
作为一种非侵入性的安全有效的抗GBM新疗法，TTFields将中等频率（200 kHz）、低强度（1~3 V/cm）的交变电场施加于GBM细胞，起到破坏肿瘤细胞有丝分裂、使细胞周期停滞和诱导细胞凋亡的作用[5]。
2019年1月，TTFields在中国香港被批准上市。
一、TTFields的经典抗肿瘤机制TTFields是一种抗有丝分裂的微创治疗方法，其主要作用于肿瘤细胞有丝分裂的以下两个阶段：（1）分裂中期-后期：TTFields阻碍微管的组装过程，导致高电荷微管蛋白亚基沿外部施加的电场方向排列，使正常的聚合过程被破坏，染色单体无法移向两极；（2）分裂后期-末期：呈沙漏状态的细胞形成了非均匀电场，电荷和偶极子将向最高场强的区域移动，这个过程称为介电泳效应；电场在处于分裂状态的细胞颈部汇聚，由此产生的不均匀电场将细胞内的带电大分子和细胞器推向细胞的颈部，使细胞结构破坏并导致细胞死亡[5,6]。
脑胶质瘤的分子分型与基因检测
IDH常见变异类型
低等级胶质瘤中，R132变异在IDH中出现的频率
基因
IDH1 IDH2
核苷酸变化
c.395G>A c.394C>T c.394C>A c.395G>T c.394C>G c.515G>A c.515G>T c.514A>T c.514A>G
氨基酸变化
R132H R132C R132S R132L R132G R172K R172M R172K R172G
脑胶质瘤的分子标记
IDH1/2突变
1p/19q联合缺失
MGMT启动子甲基化
生物学结 增加与脑胶质瘤CPG岛甲基化 不清楚，候选基因CIC与FUBP1在研究 减少DNA修复，在IDH1/2突变肿瘤中
果
亚型相关的2羧基戊二酸二乙酯 中
与脑胶质瘤CPG岛甲基化亚型相关
的浓度
检测方式 免疫组化（R123H）、ddPCR、 FISH、LOH微卫星分析
• MGMT可以使烷化剂作用下形成的O6位甲基化鸟嘌呤去甲基化，有效修复DNA损 伤，同时自身不可逆失活为烷基化MGMT，所以该反应又称为自杀反应。
• 细胞的修复能力取决于MGMT在细胞内的含量和合成速率，而MGMT甲基化可以导 致基因沉默和抑制蛋白合成，阻碍DNA的修复。
MGMT甲基化与临床特征
• IDH（异柠檬酸脱氢酶）是三羧酸循环的关键酶，催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮 戊二酸（α-KG）。
• IDH1、IDH2基因分别位于染色体1q33.3和15q26.1。 • IDH1、IDH2存在于细胞质、过氧化物酶体和线粒体中，分别催化细胞质和线粒体
中NADP+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）和异柠檬酸生成α-KG和NADPH（还原型烟 酰胺腺嘌呤二核苷酸）。
替莫唑胺TEMONAT
替莫唑胺TEMONA T替莫唑胺为咪唑并四嗪类具有抗肿瘤活性的烷化剂。
在体循环生理pH状态下，迅速转化为活性产物MTIC（3-甲基-(三嗪-1-)咪唑-4-甲酰胺）。
MTIC 的细胞毒作用主要表现为DNA分子上鸟嘌呤第6位氧原子上的烷基化以及第7位氮原子的烷基化。
通过甲基化加成物的错配修复，发挥细胞毒作用。
药代动力学临床前数据提示本品能迅速通过血脑屏障，进入脑脊液。
成年患者口服本品后，被迅速吸收，最早在服药后20分钟就可达到血药峰浓度（平均时间为0.5-1.5小时）。
血浆清除率、分布容积和半衰期都与剂量无关。
本品的蛋白结合率低(10-20%)，因此估计不会与蛋白结合率高的药物发生相互作用。
口服14C-本品后7天内粪便内排泄的14C为0.8%，表明药物是完全吸收的。
口服后，24小时尿内的原形药占剂量的5%-10%左右，其余是以AIC（4-氨基-5-咪唑-盐酸羧酰胺）形式或其他极性代谢物排泄到尿中。
本品药代动力学的群体分析表明本品血浆清除率与年龄、肾功能或吸烟无关。
儿科患者的AUC比成人患者高，但是儿童和成人每周期的最大耐受剂量(MTD) 都是1000 mg/m2适应症本品用于治疗: 新诊断的多形性胶质母细胞瘤，开始先与放疗联合治疗，随后作为辅助治疗；常规治疗后复发或进展的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤。
用法用量新诊断的多形性胶质母细胞瘤的成人患者：同步放化疗期口服本品，75 mg/m2/日，共42天，同时接受放疗。
随后接受6个周期的本品辅助治疗。
根据患者耐受程度可暂停用药，但无需降低剂量。
辅助治疗期同步放化疗期结束后4周，进行6个周期的本品单药辅助治疗。
起始剂量：150 mg/m2/日，共5天，然后停药23天。
一周期为28天。
从第2周期开始，根据前1周期不良反应，剂量可增至200 mg/m2/日，或减至100 mg/m2。
常规治疗后复发或进展的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤患者：成人患者以前曾接受过化疗者的起始剂量是150 mg/m2/日，共5天。
贝伐单抗治疗复发胶质母细胞瘤的研究进展
贝伐单抗治疗复发胶质母细胞瘤的研究进展
宋贵东;高之宪
【期刊名称】《中国临床神经外科杂志》
【年(卷),期】2015(20)10
【摘要】手术切除、术后放疗以及同步替莫唑胺化疗是治疗初发胶质母细胞瘤的
标准治疗方案。
对于经过标准化治疗后肿瘤进展的病人,可以采用继续手术、化疗、放疗等方法,但现在仍没有统一的治疗方案[1]。
胶质母细胞瘤是一种高度血管化的
肿瘤,高度表达血管表皮生长因子（vascular endothelial growthfactor,VEGF）。
贝伐单抗可以高度选择性的作用于VEGF,从而达到阻断肿瘤生长的作用。
最新美国国立综合癌症网络指南,已经将贝伐单抗作为临床一线药物治疗复发胶质母细胞瘤。
【总页数】3页(P638-640)
【关键词】胶质母细胞瘤;复发;贝伐单抗;研究进展
【作者】宋贵东;高之宪
【作者单位】首都医科大学附属北京天坛医院神经外科
【正文语种】中文
【中图分类】R739.41
【相关文献】
1.贝伐单抗治疗复发性胶质母细胞瘤的研究进展 [J], 陈卫峰;莫立根;吴倩岚
2.贝伐单抗单药或联合伊立替康治疗复发性胶质母细胞瘤的Meta分析 [J], 王昀;辛海;党木仁;
3.贝伐单抗单药或联合伊立替康治疗复发性胶质母细胞瘤的Meta分析 [J], 王昀;辛海;党木仁
4.贝伐珠单抗联合替莫唑胺胶囊治疗复发胶质母细胞瘤 [J], 李庆岗;刘锐;张剑宁
5.替莫唑胺+贝伐单抗+肿瘤电场治疗MGMT启动子未甲基化的复发性胶质母细胞瘤一例 [J], 杨博成;蒋理;石全红;詹彦;孙晓川;谢延风
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MGMT与肿瘤的预见性化疗
MGMT与肿瘤的预见性化疗各位读友大家好，此文档由网络收集而来，欢迎您下载，谢谢o6-甲基鸟嘌呤dna甲基转移酶(o6-methylguaninedna-transferase，mgmt)，是细胞修复dna损伤的一种酶，这种酶又被称为o6-烷基鸟嘌呤dna烷基转移酶(agat)。
顾名思义，此酶可以修复由各种烷化剂(alkylatingagents)造成的细胞dna烷基化损伤，特别是dna分子中鸟嘌呤第6位氧原子上的甲基乃至烷基化损伤。
根据mgmt基因及其表达水平的不同，将细胞特别是肿瘤细胞分成mer+和mer-两种类型：mer+对烷化剂耐药，mer-对烷化剂敏感，即细胞中的mgmt水平决定了细胞对烷化剂的耐药程度;接着科学家集中精力研究如何克服mer+细胞耐药性的问题，发现o6-bg可以有效克服mer+细胞对烷化剂耐药性。
这些研究为开展甲基转移酶mgmt与肿瘤预见性、个体化治疗奠定了基础。
1mgmt与肿瘤预见性、个体化治疗化疗是治疗肿瘤的有效手段之一。
影响化疗效果的主要问题是克服肿瘤对药物的耐药性。
因此在化疗之前，预先判断患者对药物是否耐药是实施肿瘤预见性、个体化化疗的前提。
烷化剂类化疗药物占国产的化疗药物的1/4，这类药物的作用机制明确，广泛用于治疗脑、头颈、肝、食管、肺、泌尿、生殖、血液等恶性肿瘤。
烷化剂药物主要攻击细胞的dna，造成dna烷基化损伤，进而形成dna交联，导致细胞死亡。
在12种dna 烷化损伤中，以o6-甲基鸟嘌呤dna的损伤威胁最大，是引起细胞致死的重要原因。
文献报道细胞内的o6-甲基鸟嘌呤dna甲基转移酶可使dna烷基化特别是甲基化的损伤得到修复，是细胞对烷化剂药物产生耐药性的根本原因[1～3]。
如果能够建立检测肿瘤细胞中mgmt的方法，就可以依据mgmt酶活性或酶蛋白水平的高低，合理使用烷化剂类药物：即对mgmt蛋白水平低的肿瘤直接使用烷化剂化疗，而对mgmt蛋白水平高的耐药的肿瘤，设法降低其mgmt蛋白水平，破坏其耐药的分子基础，然后使用烷化剂治疗。
脑胶质瘤术后复发的治疗进展
脑胶质瘤术后复发的治疗进展符黄德【摘要】脑胶质瘤是源自神经上皮的肿瘤,又称胶质细胞瘤,是中枢神经系统最常见、预后较差的原发性恶性肿瘤.目前,对于胶质瘤的治疗手段以手术为主,术后辅以放疗、化疗等.由于胶质瘤呈浸润性生长,使得手术难以全切,因而胶质瘤术后复发不可避免;复发后脑胶质瘤的治疗预后效果欠佳,尤其是高级别胶质瘤术后复发的预后很不理想.该文就脑胶质瘤术后复发的治疗予以综述.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2014(020)017【总页数】3页(P3143-3145)【关键词】胶质瘤;复发;治疗【作者】符黄德【作者单位】右江民族医学院附属医院神经外科,广西百色533000【正文语种】中文【中图分类】R739.41脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤，治疗方法以手术为主，放疗及化疗作为辅助治疗，尽管如此，大多数胶质瘤术后均会复发。
因此，脑胶质瘤术后复发的再治疗以及疗效评估成为学者研究的内容，而就目前研究现状看，以手术为主结合放化疗、分子生物学治疗的综合治疗仍为首选。
术后复发胶质瘤的预后与患者年龄，肿瘤的大小、生长的位置、病理分级以及手术切除程度等均有关。
该文主要对脑胶质瘤术后复发的治疗以及复发的影响因素和预后等进行综述。
1 脑胶质瘤术后复发的概念及其特点脑胶质瘤术后复发是指脑胶质瘤手术后出现的单发或多发的复发灶。
复发的部位一般比较局限，有报道显示，超过4/5的复发灶出现在原发灶周2 cm范围内，约1/5发生于原发灶范围以外，有极少数复发在原发灶的对侧大脑灰质[1]。
胶质瘤复发在影像学上的表现：术后残留灶增大，原手术区或远隔术区出现性质相同的新肿瘤灶；病灶局部出现明显脑水肿和占位效应[2]。
胶质瘤切除术后早期进行的增强扫描所显示的瘤腔周边强化为术后反应性强化或称术后良性强化。
其发生机制认为与下列因素相关：手术破坏了胶质瘤周围局部血脑屏障；胶质瘤周胶质脑血管自身调节功能障碍所致的血液再灌注；局部微血管及肉芽组织增生；造影剂沿手术创面受破坏的微小血管渗出[2]。
胶质母细胞瘤的治疗现状
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2020, 10(12), 2875-2882Published Online December 2020 in Hans. /journal/acmhttps:///10.12677/acm.2020.1012435胶质母细胞瘤的治疗现状李壮，杨军*，苏文滨州医学院烟台附属医院神经外科，山东烟台收稿日期：2020年11月15日；录用日期：2020年12月3日；发布日期：2020年12月10日摘要背景：胶质瘤是人类最常见的脑瘤。
胶质母细胞瘤又称多形性胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme, GBM，简称胶母)是最常见、最具侵袭性的胶质瘤之一，占原发性脑肿瘤的52%，占所有颅内肿瘤的20%。
在欧洲和北美，GBM的发病率为2~3/10万人。
GBM患者预后较差，中位生存期(MS)保持在12~15个月之间，从诊断开始的5年生存率低于5%。
GBM的标准治疗包括手术、放疗、化疗和综合治疗。
然而，新诊断的GBM患者的MS在过去10年中只有轻微的改善。
目的：对胶质母细胞瘤的最新治疗现状进行综述。
方法：通过检索近几年PubMed数据库、中国知网等中英文期刊全文数据库相关内容文章，并系统整理相关重要文献进行综述。
结果与结论：目前的治疗方法均不能彻底治愈GBM患者，只能延长其生存期。
随着肿瘤基因层面的进展以及最佳联合治疗方式的进一步研究，GBM患者的预后将会更加光明。
关键词胶质母细胞瘤，化疗，免疫治疗，肿瘤电场治疗，光动力疗法Current Status of Glioblastoma TreatmentZhuang Li, Jun Yang*, Wen SuDepartment of Neurosurgery, Yantai Affiliated Hospital of Binzhou Medical University, Yantai ShandongReceived: Nov. 15th, 2020; accepted: Dec. 3rd, 2020; published: Dec. 10th, 2020AbstractBACKGROUND: Glioma is the most common brain tumor in humans. Glioblastoma Multiforme (GBM) is one of the most common and aggressive gliomas, accounting for 52 percent of primary brain tumors and 20 percent of all intracranial tumors. In Europe and North America, the inci-*通讯作者。
肿瘤电场治疗联合多柔比星及放化疗治疗复发胶质母细胞瘤1例报道
doi:10.3971/j.issn.1000-8578.2023.22.1475肿瘤电场治疗联合多柔比星及放化疗治疗复发胶质母细胞瘤1例报道李宏博，蒋念，李学军Tumor-treating Fields Combined with Doxorubicin and Chemoradiotherapy in Treatment of Recurrent Glioblastoma Multiforme: A Case Report LI Hongbo, JIANG Nian, LI XuejunDepartment of Neurosurgery, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410008, ChinaCorrespondingAuthor:LIXuejun,E-mail:****************.cnFunding: National Natural Science Foundation of China (No. 82270825, 81770781)Competing interests: The authors declare that they have no competing interests.关键词：肿瘤电场治疗；多柔比星；替莫唑胺；Li -Fraumeni 综合征；胶质母细胞瘤中图分类号： R739.41 开放科学(资源服务)标识码(OSID)： 收稿日期：2022-12-13；修回日期：2023-04-12基金项目：国家自然科学基金（82270825, 81770781）作者单位：410008 长沙，中南大学湘雅医院神经外科通信作者：李学军（1972-），男，博士，主任医师，主要从事颅底肿瘤相关研究，E-mail: ****************.cn ，ORCID: 0000-0001-6406-4423作者简介：李宏博（1997-），男，硕士在读，住院医师，主要从事神经肿瘤的临床研究，ORCID: 0000-0002-0720-6744·病例报道·0 引言Li-Fraumeni 综合征是一种罕见的常染色体显性遗传肿瘤综合征，以多种肿瘤发病高风险为特征。
恶性胶质瘤化疗的过去、现在和未来
恶性胶质瘤化疗的过去、现在和未来张熠丹;马文斌;王任直【期刊名称】《协和医学杂志》【年(卷),期】2012(003)003【总页数】6页(P344-349)【关键词】恶性胶质瘤;胶质母细胞瘤;化疗【作者】张熠丹;马文斌;王任直【作者单位】中国医学科学院,北京协和医学院临床医学系,北京,100730;中国医学科学院,北京协和医学院,北京协和医院神经外科,北京,100730;中国医学科学院,北京协和医学院,北京协和医院神经外科,北京,100730【正文语种】中文【中图分类】R739.41胶质细胞瘤是中枢神经系统发病率第一位的原发性肿瘤，其中世界卫生组织(World Health Organization，WHO)分级Ⅲ、Ⅳ级被称为恶性胶质瘤，恶性胶质瘤的发病率约为5～8/10万，约占所有胶质细胞瘤的50%［1］。
在替莫唑胺等新型化疗药和其他靶向药物出现之前，即使是最积极的手术、放化疗治疗也不能使胶质母细胞瘤患者的中位生存期达到1年［2］。
早期评价肿瘤对化疗药物反应的标准并不统一，1984年Ushio等［3］提出CT 示肿瘤体积减少≥50%可称作部分反应，增加≥25%可称作进展，两者间的状态可称作稳定。
20世纪80年代也有个别临床试验将完全缓解和部分缓解纳入评价标准，但绝大多数临床试验还是将中位生存时间 (median survival time，MST)和中位进展时间 (median time to progression，MTP)作为评价化疗药物的主要指标，其中Macdonald标准［4］和Levin标准［5］仍被大多数临床试验所采纳，其通过影像学上肿瘤体积的变化、临床神经状态和糖皮质激素使用三方面对药物效果进行评估，从而使各临床试验能够得到具有同一性的结果，时至今日仍得到了广泛推崇和应用。
但两种标准也有不完善之处，如肿瘤体积的计算不准确等［6］。
近些年来，无进展生存期 (progress free survival，PFS)、无进展半年生存率(PFS6)和整体生存期 (overall survival，OS)也逐渐成为评价化疗药物在恶性胶质瘤疗效上的重要指标。
长周期替莫唑胺治疗脑胶质瘤:附32例报告
长周期替莫唑胺治疗脑胶质瘤：附32例报告李刚;冯富强;冀培刚;高国栋;陈忠平;杨群英;郭颖;牟永告;张湘衡;吴秋良;贺世明;王梁;李宝福【期刊名称】《中国神经肿瘤杂志》【年(卷),期】2012(10)3【摘要】背景与目的:替莫唑胺( temozolomide,TMZ)国内外多推荐为胶质瘤的一线化疗药物,化疗周期通常为六周期.长周期(超过六周期)TMZ治疗胶质瘤国外已有多篇文献报道,但中国脑胶质瘤患者这方面信息较少.本文总结我们近年来长周期TMZ治疗32例胶质瘤的临床经验,重点探讨其安全性.方法:32例高级别胶质瘤(high-grade gliomas,HGGs)或低级别胶质瘤(low-grade gliomas,LGGs)采用了TMZ长周期治疗.TMZ化疗方案的选择基于肿瘤组织DNA甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase,MGMT)的免疫组化检测结果,用甲基化特异PCR(MSP-PCR)检测了其中6例的MGMT启动子甲基化程度.MGMT阴性表达(±或-)者接受TMZ标准化疗(200mg/(m2·d),d1-5,四周方案),MGMT 阳性表达(+或++)者接受TMZ剂量密度方案[75mg/(m2·d),d1-21,4周方案],或顺铂(cisplatin,DDP)联合TMZ化疗方案[DDP 75mg/( m2·d),d1-2；TMZ200mg/(m2·d),d2-6,四周方案].结果:32例患者共接受318周期TMZ方案化疗.患者化疔周期数为7～24(中位周期数为9.4).最常见的严重毒性反应是Ⅲ度淋巴细胞减少症与白细胞减少症,发生率均为9.4％(3/32).最常见的轻至中度毒性反应依次为疲乏(86.9％)、中性粒细胞减少症(46.9％)、脱发(46.9％)、血小板减少症(40.6％)、便秘(41.2％)及淋巴细胞减少症(25.0％)等.中位无进展生存(progress free survival,PFS)为28.6月.6月 PFS、12月PFS分别为100％与71％.32例患者中,15例肿瘤完全切除,至今无病生存.依据意向性治疗原则(intention-to-treatprinciple,ITT),1例(3.1％)取得完全缓解(complete response,CR),14例(43.8％)微效(minor response,MR),2例(6.2％)稳定(stable disease,SD).总反应率(overall response rate,ORR)为81.5％( 95％ CI,50％～96％),疾病控制率(disease control rate,DCR)为89.2％( 95％ CI,64％～98％).结论:长周期TMZ化疗治疗胶质瘤是安全的.长周期TMZ化疗具有较高的反应率(ORR)与无进展生存(PFS).【总页数】8页(P158-165)【作者】李刚;冯富强;冀培刚;高国栋;陈忠平;杨群英;郭颖;牟永告;张湘衡;吴秋良;贺世明;王梁;李宝福【作者单位】华南肿瘤学国家重点实验室/中山大学肿瘤防治中心神经外科,广东广州 510060;第四军医大学唐都医院神经外科,陕西西安 710038;第四军医大学唐都医院神经外科,陕西西安 710038;第四军医大学唐都医院神经外科,陕西西安710038;第四军医大学唐都医院神经外科,陕西西安 710038;华南肿瘤学国家重点实验室/中山大学肿瘤防治中心神经外科,广东广州 510060;华南肿瘤学国家重点实验室/中山大学肿瘤防治中心神经外科,广东广州 510060;华南肿瘤学国家重点实验室/中山大学肿瘤防治中心临床试验中心,广东广州 510060;华南肿瘤学国家重点实验室/中山大学肿瘤防治中心神经外科,广东广州 510060;华南肿瘤学国家重点实验室/中山大学肿瘤防治中心神经外科,广东广州 510060;华南肿瘤学国家重点实验室/中山大学肿瘤防治中心病理科,广东广州 510060;第四军医大学唐都医院神经外科,陕西西安 710038;第四军医大学唐都医院神经外科,陕西西安710038;第四军医大学唐都医院神经外科,陕西西安 710038【正文语种】中文【中图分类】R739.41【相关文献】1.长周期替莫唑胺治疗高级别胶质瘤生存期观察 [J], 徐维林;王强;张宏伟;朱巍;周定标;许百男;马晓东2.长周期替莫唑胺治疗高级别胶质瘤生存期观察 [J], 徐维林;王强;张宏伟;朱巍;周定标;许百男;马晓东;3.替莫唑胺联合适形放疗治疗恶性脑胶质瘤术后18例报告 [J], 谭燕;付彬玉;黄丹丹;樊林;郎锦义4.长周期替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤 [J], 山常国;赖名耀;洪伟平;甄俊杰;胡清军;凌雪冰;蔡林波5.术后长周期替莫唑胺治疗高级别胶质瘤的研究 [J], 杜霄;纪环;赵天翼;袁晨阳;周菊英因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。