工艺确认工艺验证

1. 工艺验证系列：第一节--工艺验证概述及传统工艺验证 1.1. 工艺验证的定义

工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途 和注册要求的产品。 工艺验证可以有不同的验证方法，一般包括：传统工艺验证（前验证、同步验证） 以及基于生命周期的工艺验证（工艺设计、工艺确认、持续工艺确认） 。 工艺验证不应该是一次性的事情。鼓励药品生产企业采用新的工艺验证方法，即基 于生命周期的方法，将工艺研发、商业生产工艺验证、常规商业化生产中持续工艺确认 相结合，来确定工艺始终如一的处于受控状态。 1.2. 工艺验证的一般原则

工艺验证的方法和方针应该有文件记录，例如，在验证总计划中规定。 采用新的生产处方或生产工艺进行的首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。 企 业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品 规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。 工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。 企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划， 以获得充分的数 据来评价工艺和产品质量。 企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证 。对产品生命周期中后续商业生产 批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。 企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控 制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。 工艺验证一般在支持性系统和设备确认完成后才可以开始。在某些情况下，工艺验 证可能与性能确认同步开展。 用于工艺验证的分析方法已经过验证。 用于工艺验证批次生产的关键物料应当由批准的供应商提供，否则需评估可能存在 的风险。 日常生产操作人员及工艺验证人员应当经过适当的培训。 工艺验证在执行前应进行适当的风险评估，以确定存在的风险点 如企业从生产经验和历史数据中已获得充分的产品和工艺知识并有深刻理解，工艺 变更后或持续工艺确认等验证方式，经风险评估后可进行适当的调整。 对于既有产品生产现场转移，生产工艺与控制必须符合上市授权，并符合当前对该 产品类型的许可标准。如果需要的话，应提交上市授权变更。 对从一个场所转移到另外一个场所或者在相同场所的产品工艺验证，验证批的数目 可以通过括号法减少。然而，现有的产品知识，包括以前的工艺验证内容，应该是合适 的。如果合理，不同的规格、批量和包装量 /容器类型的工艺验证的选择也可以使用括号 法。 1.3 ■传统工艺验证

传统工艺验证的类型一般包括前瞻性验证、同步性验证。 前验证一般在药物研发和 /或工艺研发结束后，在放大至生产规模后，成品上市前进 行。前瞻性验证是正式商业化生产的质量活动，是在新产品、新处方、新工艺、新设备 正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。 在对患者利益有很大的风险的例外情况，也可以在常规生产中进行工艺验证，即同 步验证，例如，因药物短缺可能增加患者健康风险、因产品的市场需求量极小而无法连 续进行验证批次的生产。然而，实施同步验证的决定必须进行论证，在验证总计划中进 行记录，并由授权人员批准。因同步验证批次产品的工艺和质量评价尚未全部完成产品 即已上市，企业应当增加对验证批次产品的监控。 传统工艺验证方法，是在日常条件下生产若干批次的成品来确认其重现性。应编写 书面的工艺验证方案， 并按照工艺验证方案来证明工艺的重现性及符合性， 一般情况下,

在日常生产条件下至少连续生产 3批形成一个验证程序是可以被接受的。也可通过考量 是否使用了标准方法生产，及类似产品或工艺是否已经在现场使用过，来解释证明可选 择其他的批次数。三个批次的初始验证实践可能需要后续批次中获得数据类来补充，这 些后续批次将作为一个持续工艺确证活动的一部分。 1.3.1.工艺验证方案

工艺验证方案中至少要包含但不限于以下要素： 目的及范围； 职责； 参考文件及相关法规； 产品和工艺描述（包括批量等）及相关的主批记录； 关键质量属性的概述及其接受限度； 关键工艺参数的概述及其范围； 应当进行验证的其他质量属性和工艺参数的概述； 建议的中间工艺控制参数范围与验收标准。 成品放行的质量标准； 拟进行的额外试验， 以及测试项目的可接受标准， 和已验证的用于测试的分析方法； 验证前检查确认，包括：设备设施 / 公用系统验证及监控状态、分析方法验证状态、 检测仪器验证状态、物料检查确认、人员培训、仪器仪表校准情况等； 取样方法、计划及评估标准； 工艺验证执行策略 /方法； 待执行的附加测试，与接受标准。 结果记录与评估方法（包括偏差处理）； 建议的时间进度表 1.3.2. 工艺验证实施 工艺验证实施必须有经过培训的人员进行，并按照规定的验证时间计划进行。 工艺

验证期间，车间人员的一切行为均应按照相关的管理、操作 SOP 进行。 操作人员按生产工艺规程规定进行操作，生产工艺规程要对所要求的工作进行充分 描述。 在工艺验证过程中，将对所列出的关键工艺参数进行检查确认。 根据工艺过程及产品质量标准确定的取样计划，合理安排人员进行生产产品的取样 并进行检测。 生产工艺结束后，应按文件规定对产品进行成品检验，检验结果应符合成品质量标 准，将统计结果记入测试数据表中。 根据验证检验结果，对工艺验证结果的各步骤进行分析、总结。 1.3.3. 工艺验证报告 证明工艺验证方案提供的记录表中所有的测试项目都已完成并已附在总结报告上；

证明所有变更和偏差已得到记录和批准并附在报告上， 并提交批准。 报告内容至少包括： 批记录及批检验数据，包括失败测试的数据。 对方案的结果进行记录以及评估，并形成分析报告。 对整个工艺验证进行总结评价，评价结果记录到验证报告中。 通过数据分析指出现有工艺规程或控制中需要适当修订和改变的地方，使工艺规程 更加完善，工艺过程更加稳定 如果所得结果显示已显著偏离预期，则需要立即通知药监当局。这种情况下，要拟 定纠正措施，所有拟定的生产工艺变更均应通过变更途径经过适当的法规批准。 基于所获得的数据，应给出结论和建议，说明验证时的监控和中间控制是否都需要 在日常生产中常规执行。

2. 工艺验证系列：第二节--基于生命周期的工艺验证之工艺设计阶段 2.1. 基于生命周期的工艺验证

基于生命周期的工艺验证方法，将工艺研发 /设计、商业生产工艺验证、常规商业化 生产中控制状态的工艺维护相结合，来确定工艺始终如一的处于受控状态。 基于生命周期的工艺验证包括三个阶段： 第一阶段--工艺设计：在开发和放大活动过程中获得的知识基础上，对商品化制造工 艺进行定义。 第二阶段--工艺确认：在此阶段，对工艺设计进行评估，以确认工艺是否具备可重现 的商品化制造能力。 第三阶段--持续工艺确认：在日常生产中获得工艺处于受控状态的持续和不断发展的 保证。 基于生命周期的工艺验证活动过程，如图: 第一阶段

第二冊 第三阶段

建立目标产品档案与质显目 标产品档葉（01PP）

工艺开发

新识关宦质量属性

（C8A）

定义生产工艺

实施质量凤险评估初始蓼数

实施工艺控制策略 22工艺设计（第一阶段）

商业化工艺确认

谀施、公设备确认

工艺性能确认

持续工艺讦认侶5一

界定商业化制造工艺的活动，目的是设计适合可以始终如一地生产出符 合其质量属性产品的日常商业化制造工艺 在此阶段将建立和捕获工艺知识与理解，确立生产工艺并建立工艺控制策略。开发 过程中可以集中使用风险评估与管理。 从产品研发活动中获得的工艺信息可在工艺设计阶段应用。商品化制造设备的设计 功能和局限应在工艺设计中予以考虑，不同组成批、生产操作人员、环境条件、和测量 系统等可能具有的对变异的预期作用也应予以考虑。 设计具备有效的工艺控制方法的高效工艺，有赖于获得的工艺知识和理解。实验设 计（Design of Experiment, DOE ）研究，即通过揭示关系，包括多种变异输入的多远相互 作用（如，组份个性或工艺

参数）以及输出结果（如，中间产物、成品），有助于开发 工艺知识。风险分析工具可用于甄选实验设计研究的潜在变异以最大限度地减少开展的 试验总数，同时使获得的知识最大化。实验设计研究的结果能为组份质量、设备参数及 中间产物质量属性的范围的建立提供理由和依据。

通常，早期工艺设计不需要在 cGMP条件下进行，但是，早期的工艺设计实验应依 照可靠的科学方法和原则进行，包括良好的文件管理规范。 2.2.1. 第一阶段可交付的成果主要有：

221.1. 质量目标产品档案（QTPP）

药品研发的目标是设计一个高质量产品，其生产工艺能始终如一的交付符合其预定 性能的产品。第一阶段初始就应规定质量目标产品档案，便于整个产品生命周期参考使 用。质量目标产品档案收录药品相关的所有质量属性，定期更新，以整合在药品研发过 程中可能生产的新数据，但不应偏离药品目标产品档案已确立的核心目标。质量目标产 品档案总结了确保产品安全性与有效性的质量属性。它提供了一个评估产品质量属性关 键性的起始点 QTPP涉及的相关特征包括：

临床预定用途（如，剂型与剂量、给药途径、释放系统）； 适合于即将开发的药品剂型的药用物质质量属性（如，物理、化学与生物属性）； 适用于预期上市产品的药品质量属性（如，纯度 /杂质、稳定性、无菌、物理和化学 性质）； 治疗部分的释放或转递，以及影响药代动力学特征的属性（如，溶出度）； 影响工艺能力、稳定性或药品生物效应的辅料与成分质量属性、药物 -辅料相容性, 以及药物-容器相容性 2212关键质量属性（CQA）

关键质量属性是一个物理、化学、生物学或微生物学性质或特性，应具备适当的限 度、范围或分