连锁不平衡分析
同源四倍体自然群体的连锁不平衡分析模型
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ａｕｔｏｔｅｔｒａｐｌｏｉｄ； ｌｉｎｋａｇｅ ｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ； ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｍｏｄｅｌ； ｅｘｐｅｃｔａｔｉｏｎ⁃ｍａｘｉｍｉｚａｔｉｏｎ ａｌｇｏｒｉｔｈｍ
ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ｗａｓ ｆｏｕｎｄ ｏｎ ａ ｄｉｐｌｏｉｄ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ． Ｉｎ ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ， ｗｅ ｈａｖｅ ｄｅｒｉｖｅｄ ａ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｌｉｎｋａｇｅ ｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ ａｎａｌｙｓｉｓ
ｂｅｔｗｅｅｎ ａ ｐａｉｒ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｔｉｍｅ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｍｅｉｏｔｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ａｕｔｏｔｅｔｒａｐｌｏｉｄｓ． Ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ
关键词：同源四倍体；连锁不平衡；统计模型；最大期望算法
中图分类号：Ｓ７２２ 文献标志码：Ａ
文章编号：１０００－２００６（２０１４）０４－００２９－０５
Ａ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｌｉｎｋａｇｅ ｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ ａｎ ａｕｔｏｔｅｔｒａｐｌｏｉｄ ｎａｔｕｒａｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ
Ｖｏｌ．３８， Ｎｏ．４
Ｊｕｌ．， ２０１４
同源四倍体自然群体的连锁不平衡分析模型
冯思思１ ，王建新１，２ ， 庞晓明１ ， 邬荣领１∗
（１．北京林业大学计算生物学中心，北京 １０００８３； ２．北京林业大学信息学院，北京 １０００８３）
基因定位总结
基因定位总结随着基因组学的发展，基因定位成为了研究基因功能和遗传疾病的重要手段。
基因定位是指确定某个基因在染色体上的位置，从而揭示其与其他基因的相互作用和调控机制。
本文将以基因定位为主题，探讨其意义、方法和应用。
一、基因定位的意义基因定位的意义在于揭示基因在染色体上的位置和与其他基因的相互作用，以及基因突变与遗传疾病之间的关系。
通过基因定位，我们可以了解到某个基因在染色体上的具体位置，进而研究其功能和调控机制。
此外，基因定位还可以帮助我们理解遗传疾病的发生机制，为疾病的预防和治疗提供重要依据。
二、基因定位的方法1. 遗传连锁分析遗传连锁分析是最早也是最常用的基因定位方法之一。
它基于遗传连锁原理，通过观察染色体上的遗传标记物与目标基因之间的连锁关系，来确定目标基因在染色体上的位置。
遗传连锁分析可以通过家系研究或群体关联分析来进行，其结果可以提供目标基因与特定疾病之间的关联信息。
2. 连锁不平衡分析连锁不平衡分析是一种基于多态性位点的基因定位方法。
它通过观察多个位点之间的连锁不平衡现象，来推断目标基因的位置。
连锁不平衡分析可以利用单核苷酸多态性(SNP)或限制性片段长度多态性(RFLP)等位点进行，其优势在于可以直接定位基因组上的候选区域，提高定位的准确性。
3. 关联分析关联分析是一种通过观察基因型和表型之间的关联关系，来确定目标基因与疾病之间的关联性的方法。
关联分析可以利用单个核苷酸多态性(SNP)或缺失/插入多态性等位点进行，其结果可以提供目标基因与疾病之间的关联强度和方向。
三、基因定位的应用1. 基因功能研究基因定位可以帮助我们了解基因在染色体上的位置和与其他基因的相互作用，从而揭示其功能和调控机制。
通过基因定位，我们可以进一步研究基因的表达调控、蛋白质相互作用以及信号转导等方面的功能。
2. 遗传疾病研究基因定位在遗传疾病研究中具有重要意义。
通过基因定位，我们可以确定导致遗传疾病的突变基因的位置，并进一步了解其功能和调控机制。
GWAS原理和流程全基因组关联分析Linkagedisequilibrium（LD）连锁不。。。
GWAS原理和流程全基因组关联分析Linkagedisequilibrium（LD）连锁不。
GWAS⼊门必看教程：名词解释和基本问题：关联分析：就是AS的中⽂，全称是GWAS。
应⽤基因组中数以百万计的单核苷酸多态；SNP为分⼦遗传标记，进⾏全基因组⽔平上的对照分析或相关性分析，通过⽐较发现影响复杂性状的基因变异的⼀种新策略。
在全基因组范围内选择遗传变异进⾏基因分析，⽐较异常和对照组之间每个遗传变异及其频率的差异，统计分析每个变异与⽬标性状之间的关联性⼤⼩，选出最相关的遗传变异进⾏验证，并根据验证结果最终确认其与⽬标性状之间的相关性。
连锁不平衡：LD，P（AB）= P（A）*P（B）。
不连锁就独⽴，如果不存在连锁不平衡——相互独⽴，随机组合，实际观察到的群体中单倍体基因型 A和B 同时出现的概率。
P (AB) = D + P (A) * P (B) 。
D是表⽰两位点间LD程度值。
曼哈顿图：在⽣物和统计学上，做频率统计、突变分布、GWAS关联分析的时候，我们经常会看到⼀些⾮常漂亮的manhattan plot，能够对候选位点的分布和数值⼀⽬了然。
位点坐标和pvalue。
map⽂件⾄少包含三列——染⾊体号，SNP名字，SNP物理位置。
assoc⽂件包含SNP名字和pvalue。
haploview即可画出。
SNP的本质属性是什么？⼴义上讲是变异：most common type of genetic variation，平级的还有indel、CNV、SV。
Each SNP represents a difference in a single DNA building block, called a nucleotide. 狭义上讲是标记：biological markers，因为SNP是单碱基的，所以SNP⼜是⼀个位点，标记了染⾊体上的⼀个位置。
⼤部分⼈的基因组，99%都是⼀模⼀样的，还有些SNP的位点，就是⼀些可变的位点，在⼈群中有差异。
孟德尔随机化连锁不平衡参数设置
孟德尔随机化连锁不平衡参数设置1. 背景介绍孟德尔遗传定律是基因遗传规律的首创性发现，其对遗传学和生物学科学的发展具有重要意义。
孟德尔遗传原理将连锁不平衡引入了遗传学的研究中，而随机化连锁不平衡参数设置则是在孟德尔遗传原理的基础上进一步推导和研究的结果。
2. 随机化连锁不平衡参数设置的定义随机化连锁不平衡参数设置是指在遗传连锁不平衡的情况下，通过统计学的方法来设置参数，以准确描述遗传连锁不平衡的程度和影响。
3. 随机化连锁不平衡参数设置的重要性在遗传学研究中，连锁不平衡是遗传连锁的一种情况，其对基因型和表现型的分离和组合产生了影响。
了解和设置连锁不平衡的参数，对于理解基因的遗传规律和特征具有重要意义。
随机化连锁不平衡参数设置可以帮助研究者更准确地分析遗传数据，推断基因的亲缘关系和遗传规律。
4. 随机化连锁不平衡参数设置的方法与步骤a. 收集遗传数据：首先需要收集一定数量的遗传数据，包括基因型和表现型的数据。
b. 分析数据：利用统计学的方法对收集的遗传数据进行分析，计算连锁不平衡的参数。
c. 设置参数：根据分析得到的结果，设置随机化连锁不平衡的参数。
d. 验证参数：通过实验或模拟验证设置的参数是否符合实际情况，对参数进行修正和完善。
5. 随机化连锁不平衡参数设置的应用随机化连锁不平衡参数设置在遗传学和生物学领域有着广泛的应用。
它可以用于遗传资源的保护和开发，遗传疾病的研究与诊断，作物育种和改良等方面。
通过合理设置连锁不平衡的参数，可以更好地理解遗传现象，指导实践工作。
6. 随机化连锁不平衡参数设置的挑战与展望在应用随机化连锁不平衡参数设置的过程中，仍然存在着一些挑战。
采集遗传数据的难度和成本，统计分析方法的完善和改进等。
但随着科学技术的不断发展，这些问题将得到解决，随机化连锁不平衡参数设置的研究也将取得更多的突破。
7. 结语随机化连锁不平衡参数设置作为孟德尔遗传原理的延伸和发展，为遗传学和生物学研究提供了重要的理论和方法支持。
关联分析
2 关联分析模型：GLM、MLM
(1). GLM
y = marker effect + population structure + residual
使用TASSEL软件的GLM（General linear model）程序，是将各个体Q 值作为协变量，对标记变异分别与各个性状的表型变异进行回归分析。 GLM回归方程是：
其中Yj是第j个材料数量性状测定值,Ipj是第j材料第p等位变异出现的 指示变量,β是群体各位点各等位变异的平均效应,X1j～Xkj是第j材料 基因组变异源于第1~k群体的概率Q值，β1～βk是亚群体各位点各等 位变异的平均效应，ε是残差。
(2). MLM y = marker effect + population structure + K + residual
(a) ideal sample with subtle population structure and familial relatedness (b) multi-family sample
(c) sample with population structure
(d) sample with both population structure and familial relationships
不同的样本具有不同的群体结构特征。
(1).人类疾病的研究中一般选用TDT来分析基于数个较小家 系的样本的遗传基础(Corder et al. 1994)，而对于数量性状 的检测则选用TDT (QTDT)来分析。 (2).GC和SA这两种方法常用于存在群体结构的样本，且通 用于人类和植物关联分析研究。当选用GC分析时，则先 假定群体结构对所有位点的影响相同，然后用一组随机标 记来评估群体结构对测验统计产生的影响程度(Devlin and Roeder 1999)。 (3).SA分析是用一组随机标记来计算材料相应的Q值(第个 材料的基因组变异源于第个群体的概率)，然后将Q值作为 协变量纳入到随后的一般线性回归或逻辑回归统计分析中 (Pritchard et al. 2000; Falush et al. 2003)。
关联分析
关联分析的研究策略
全基因组途径
全基因组扫描方法所需标记的数目取决于物种的基 因组大小和LD水平。物种基因组大小相同时, LD衰 减速度慢的物种所需标记少,但由于标记与目标基 因在物理距离较远的情况下亦可出现高的LD,故其 定位精度比衰减速度快的物种低。鉴于物种的基因 组碱基序列通常数以千万计甚至更多,全基因组扫 描所需检测标记数量极为庞大。
GENE
关联分析
关联分析
关联分析是以 连锁不平衡为 基础鉴定某一 群体内性状与 遗传标记或候 选基因间的关 系，它是新近 开始在作物遗 传学研究中应 用的一种分析
方法
PART 01
关联分析的基础
PART 02
关联分析的研究策略
PART 03
关联分析中的假阳性及其消除
关联分析的基础—连锁不平衡(linkage disequilibrium,LD
GENE
谢谢，敬请 批评指正！
关联分析的研究策略
候选基因途径 如果该物种的全基因组序列已经获得, 则可以首先 通过连锁分析把目标QTL限定在3～5cM以内(可能包 括几十到上百个功能基因), 然后通过生物信息学的 功能预测和相应的生理生化分析可以初步排除掉大 部分与目标QTL无关的基因, 最后对少数几个候选基 因进行关联分析,可以快速找到目标性状的候选基 因。
连锁不平衡与关联分析
在自然群体的基因组中存在数目庞大的多态性,由于 连锁的存在及群体形成过程中突变、重组和选择等 因素的影响,多态位点的等位基因间存在广泛的非随 机关联,即连锁不平衡状态。多个基因座的等位基因 间的LD形成了一系列的单倍型。根据单倍型可把群 体内个体区分为不同类型或亚群。由于存在引起表 型变异的等位基因,使得不同的单倍型群体具有表型 上的差异,分析不同单倍型群体与表型变异的协变性 (关联), 就可把引起表型变异的位点定位到相对应的 单倍型上。因此, 分析标记与引起表型变异位点(QTL) 的关联性,根据分子标记的信息即可定位QTL 在染色 体上的位置。
关联分析
1
1
F
2
1
…
2
2
1
M
2
2
…
1
3
0
F
1
2
…
2
4
1
F
1
1
…
2
5
0
M
0
-9
…
1
sample id case/control
genotypes
三、关联检验
❖2、关联检验的模型
假定： 某个SNP位点有两个基等位A、a， 形成三个基因型：AA、Aa、aa。
开始检测之前A、a地位相同，我们假定A为 minor allele，对两个等位加以区别。
1、理解连锁与连锁不平衡
连锁，是位于同一条染色体上的基因（或位点）连在一起的伴同遗传的现象 与连锁相对应的概念是交换。 连锁不平衡，是不同座位上等位基因连锁状态的描述，指这些等位基因在 同一条染色体上出现的频率大于随机组合的预期值 与连锁不平衡相对应的概念是连锁平衡。
二、连锁与连锁不平衡的关系
3、连锁分析与关联分析简介
❖2、关联检验的模型
（1）Genotypic Model
❖ Hypothesis: all 3 different genotypes have different effects
AA vs. Aa vs. aa
三、关联检验
Genotypic Model的卡方检验: Null Hypothesis: Independence
注：连锁分析与关联分析的区别： 连锁分析中，连锁描述两个位点的位置关系，
可通过重组率来度量，需要重组的数据，因此需 要家系资料。
关联分析的基础—连锁不平衡,描述的是群体 中两个位点上的等位基因的关联性，需要群体数 据。
16个X-STR基因座的连锁不平衡检验和突变率调查
16个X-STR基因座的连锁不平衡检验和突变率调查李莉;刘俊宏;朱如心;林源【摘要】目的：检测X染色体上16个STR基因座的连锁不平衡情况，并对其遗传稳定性进行调查。
方法从华东汉族群体选取女性无关个体500名、家系885个，提取血样DNA，利用自主研发的IDtyperX-16试剂盒对16个X-STR基因座进行多重PCR扩增和毛细管电泳分型，使用PowerMarker v3.25软件对基因座进行连锁不平衡检验，并分析各个基因座的突变率。
结果16个X-STR基因座彼此之间不存在连锁不平衡现象；有10个基因座检见突变，其中DXS6809和DXS7132的突变率均高达0.0048。
结论对于IDtyperX-16试剂盒中的16个X-STR基因座，在亲权鉴定中应用时可运用乘积原理计算似然率，但若遇到不符合遗传规律的情形（尤其是DXS6809、DXS7132基因座），应考虑存在突变的可能。
%Objective To assess the patterns oflinkage disequilibrium (LD ) of16 STR loci on X chrom o-som e and investigate the genetic stability. Methods G enom ic DNA samples extracted from blood stains from 500 unrelated individuals and 885 lineage m em bers from E astern C hinese H an population were genotyped through m ultiplex am plification using ID typerX-16 kit by our independent research followed by capillary electrophoresis. LD was assessed by PowerM arker v3.25 software and m utation rate of every locus was analyzed. Results LD were not found at the 16 X-STR loci. A llele m utations were observed at 10 loci. A m ong them ,m utation rates of DXS6809 and DXS7132 were both up to 0.004 8. Conclusion W hen the 16 X-ST R loci included in ID typerX-16 kit were used for parentage testing, product princi-ples can be applied to calculatethe likelihood, but m utation should be taken into consideration in the case that the genotypes do not m eet the genetic law(especially atDXS6809 and DXS7132).【期刊名称】《法医学杂志》【年(卷),期】2014(000)006【总页数】4页(P437-440)【关键词】法医遗传学;X染色体;短串联重复序列;连锁不平衡;突变率【作者】李莉;刘俊宏;朱如心;林源【作者单位】司法部司法鉴定科学技术研究所上海市法医学重点实验室，上海200063;司法部司法鉴定科学技术研究所上海市法医学重点实验室，上海 200063; 华东政法大学研究生教育学院，上海 200042;司法部司法鉴定科学技术研究所上海市法医学重点实验室，上海 200063;司法部司法鉴定科学技术研究所上海市法医学重点实验室，上海 200063【正文语种】中文【中图分类】DF795.2X染色体有着特殊的遗传方式，即女性的X染色体可以遗传给儿子和女儿，而男性的X染色体只能遗传给女儿。
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连锁不平衡分析
连锁不平衡分析是一种重要的经济学分析方法，可以帮助我们深
入理解经济问题，并从中找出有效的解决方案。这种分析方法基于一
种基本的概念，即经济中的所有元素之间存在着密切的联系和不平衡
的力量。为了理解这种不平衡的力量，我们必须从它们的源头出发，
并把它们联系起来。这样，我们就可以从每个元素的角度来理解这种
不平衡力量如何发挥作用，从而有助于我们更好地应对经济问题。
连锁不平衡分析的基本思想是，当实体或个体之间的关系出现失
衡时，这种关系就会对经济系统产生重要的影响。一个经济系统中的
不平衡力量可能会导致多种类型的问题，如资源分配不均衡、产业结
构不均衡，或者地区发展不平衡，以及国家或地区整体经济表现出现
差异。
因此，在进行连锁不平衡分析时，首先要分析不同实体或个体之
间的关系，其次要把不平衡力量划分成不同的分类，如长期利弊机制、
碎片化机制等，并给出具体的解释。这将有助于我们理解不平衡力量
的影响并找出有效的解决方案。
此外，连锁不平衡分析还能帮助我们理解不同实体或个体之间的
关系的复杂性，以及不同利益相关者对经济系统的负面影响。因此，
连锁不平衡分析可以帮助我们了解现有的不平衡力量如何影响经济
系统，并为我们提供一个可能的解决方案。
最后，连锁不平衡分析也可以帮助我们了解经济系统中存在的潜
在问题，以及如何有效利用连锁不平衡力量来应对这些问题。总的来
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说，连锁不平衡分析是一种重要的经济学分析工具，它可以帮助我们
更好地理解经济问题，并从中找出有效的解决方案。