驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移的个体化综合治疗

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非小细胞肺癌同时伴脑转移的外科处理

非小细胞肺癌同时伴脑转移的外科处理背景肺癌是最常见的恶性肿瘤之一,在经济发达的欧美国家,其发病率和死亡率往往位居所有恶性肿瘤的首位。

在我国由于吸烟、被动吸烟和环境污染的加剧,无论城市还是农村肺癌发病率均逐年升高,目前其发病率和死亡率也已跃居于恶性肿瘤的首位。

由于肺癌首发症状不明显,就诊时多偏中、晚期,部分患者已发生远处转移。

非小细胞肺癌并发脑转移是肺癌晚期血行转移的表现,预后极差,过去因其有远处转移而列为手术禁忌证,而保守治疗如放、化疗的效果也不理想。

近年来有文献报道,对部分经选择的病例采取以手术为主的综合治疗可获得长期生存。

方法回顾性分析1999年1月至2004年12月1300例肺癌患者,其中41例非小细胞肺癌患者同期发现脑转移,采用以先后手术切除肺癌原发灶及脑部转移灶的治疗方案同时辅以术后化疗及放疗。

采用SPSS 13.0统计软件进行分析。

用Kaplan-Meier法计算生存率,Log-rank检验判别生存率差异,用x~2检验比较复发率,P<0.05为差异有统计学意义;采用Cox回归模型作多因素分析,用逐步回归法筛选影响因素,筛选水平为0.1。

探讨非小细胞肺癌同时伴脑转移外科处理的疗效及影响预后的因素。

结果男27例,女14例;中位年龄52.7岁(32～68岁)。

TNM分期法分期(除脑转移癌外)Ⅰa期4例,Ⅰb期9例,Ⅱa期13例,Ⅱb期8例,Ⅲa期7例。

30例有神经系统症状者先行脑部手术,另11例先行肺部手术,间隔14.6天(7～32天)。

4例两侧或同侧多发性脑转移灶采用γ刀治疗外,其余37例均采用开颅手术切除的方式,均完全切除脑肿瘤。

肺叶切除术40例(其中支气管成形术1例,支气管成形同期肺动脉重建。

驱动基因阳性肺癌脑转移

P值
年龄（年）中位（范围）
性别（%）
女/男
分期（%）
I-III / IV
PS（%）
0-1 / 2-3
Ds-GPA评分 0-1.5/2.0-3.5
吸烟与否（%）
是/否
脑部症状（%）
有/无
60 91 / 40 12 / 119 101 / 30 78 / 53 89 / 42 16 / 115
58 77 / 43 10 / 110 87 / 33 90 / 30 76 / 44 61 / 69
脑部症状（%）
有/无
脑病灶(个) 1 / 2-4 / 5＋
病灶直径(cm)
≤1/ >1
突变位点
Exon19/20/21
颅外转移
有/无
60 91 / 40 12 / 119 101 / 30 89 / 42
预78后/ 好53 无16 症/ 1状15 30病/ 灶54 少/ 47 肿87瘤/ 小44
82 / 5 /44 29 / 102
58 77 / 43 10 / 110 87 / 33 76 / 44 90 / 30 61 / 69 7 /25 / 88 42 / 78 80 / 6 / 34 26 / 94
63 68 / 32 20 / 80 68 / 32 62 / 38 52 / 48 49 / 51 32 / 50 / 18 44 / 56 59 / 7 / 34 28 / 72
W YL. Annals Oncol. 2012
BRAIN研究：TKI vs. WBRT
伴脑转移的晚期NSCLC EGFR 突变阳性& 既往
未接受过EGFR TKI治疗脑转移灶≧3个 18-75 岁预期生存时间≧12 周 ECOG评分0-1

驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗专家共识

驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(2023版) 摘要驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌既往被认为是免疫治疗"禁区"，但随着对靶向药物免疫调节作用的深入认识及临床证据不断生成，免疫治疗有望为驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌带来新希望。

共识在《晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(2022版)》的基础上，由共识专家组结合最新循证医学证据和临床实践，通过共识更新研讨会共同制定。

专家组经充分研讨在3个临床问题上形成新的共识，不推荐免疫检查点抑制剂(ICIs)用于治疗间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药后非小细胞肺癌患者，推荐人表皮生长因子受体2突变患者使用以ICIs为基础的治疗策略，推荐MET14外显子跳跃突变患者在靶向治疗耐药或不可及时使用以ICIs为基础的治疗策略。

同时，随着临床证据的不断积累，专家组也调整了3条共识意见的推荐级别，对于表皮生长因子TKI耐药后发生广泛进展患者使用ICIs联合抗血管治疗调整为强推荐，对于晚期KRAS突变和BRAF突变非小细胞肺癌患者的ICIs治疗分别调整为一致推荐和强推荐。

共识结合国内外驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗的最新进展及专家组广泛认可的临床经验，旨在为中国临床医师的免疫治疗临床实践提供规范化引导。

【关键词】肺肿瘤; 驱动基因阳性; 靶向治疗耐药; 免疫治疗; 专家共识在中国所有恶性肿瘤中，2022年肺癌新发病例数排名第1位，占18.06%，肺癌死亡人数占全部恶性肿瘤死亡总数的23.9%，排名第1位。

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是肺癌中最常见的组织学类型，在肺癌中占比>80%。

由于NSCLC侵袭性较高，且早期NSCLC通常不伴有明显症状，大多数患者在确诊时已是晚期。

在我国，肺腺癌和肺鳞状细胞癌患者中，驱动基因阳性患者比例约为61.4%和13%。

20世纪90年代以来，含铂双药化疗方案成为晚期NSCLC的标准一线治疗方案，但对于生存的改善极为有限。

非小细胞肺癌脑转移综合治疗的研究进展

非小细胞肺癌脑转移综合治疗的研究进展发表时间：2015-04-29T11:34:23.293Z 来源：《医药前沿》2014年第36期供稿作者：黄东宁覃莉黄海欣（通讯作者）（审校）[导读] 脑转移瘤是最常见的成人颅内肿瘤，大部分的脑转移瘤来源于肺癌 (40–50%)。

黄东宁覃莉黄海欣（通讯作者）（审校）（广西医科大学第四附属医院肿瘤科广西柳州 545005）【摘要】脑部是肺癌患者最常见的转移部位之一。

肺癌脑转移患者的预后极差，中位生存时间小于1年。

目前的治疗策略包括姑息放疗及全身治疗（包括全身化疗及分子靶向治疗)。

目前肺癌脑转移瘤的治疗仍存在争议。

最近，分子靶向药物如表皮生长因子受体 (EGFR)酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs)厄罗替尼、吉非替尼和阿法替尼在脑转移患者中显示出较好的效果. 本文重点讨论肺癌脑转移治疗策略的证据。

【关键词】肺癌，脑转移，表皮生长因子【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）36-0093-021.肺癌脑转移的概况脑转移瘤是最常见的成人颅内肿瘤，大部分的脑转移瘤来源于肺癌 (40–50%)[1]。

脑转移瘤患者的中位生存期为3-6个月[2]。

肺癌患者出现脑转移较早，通常在确诊为肺癌后2年内出现脑转移。

25%—40%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者在其疾病过程中出现脑转移[3]。

2.化疗和放疗Kim 等人回顾性分析了化疗、全脑放疗及立体定向外科手术在无症状脑转移瘤的非小细胞肺癌中的疗效，三组患者的OS无明显的差异[4]。

局部治疗联合全身化疗可能可以延长非小细胞肺癌脑转移患者的生存期[6]。

目前评价不同治疗模式在进展期或晚期NSCLC脑转移患者中的疗效的III期临床研究较少。

Edelman等人的研究数据表明患者是否有脑转移在对比不同的全身化疗方案的临床试验中均显示出相同的治疗结果[6]。

Neuhaus 等人进行了一个肺癌脑转移的前瞻性多中心的III期临床试验, 对比单纯全脑放疗和全脑放疗联合拓扑替康化疗, 同步放化疗组未显示出显著优势[7]。

egfr基因突变阳性晚期非小细胞肺癌患者的免疫治疗策略

《癌症进展》2019年10月第17卷第20期ONCOLOGY PROGRESS,Oct2019,V ol.17,No.20*综述*EGFR基因突变阳性晚期非小细胞肺癌患者的免疫治疗策略杨路，王燕#国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科，北京100021摘要摘要：：表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者最常见的驱动基因突变类型。

多项Ⅲ期临床研究已经证实，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可以给EGFR突变晚期NSCLC患者带来明显的生存获益。

然而，接受靶向治疗的人群不可避免地会出现耐药情况，其后续的治疗策略已成为目前的热点和难点问题。

在EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC患者中，免疫抑制剂单药治疗的整体效果不理想，只有少数患者可以从中获益，但是具体的疗效预测指标尚不明确。

免疫抑制剂联合EGFR-TKI治疗是针对NSCLC的一种新的思路，但是其治疗效果和不良反应发生情况均需要进一步探索。

免疫抑制剂联合化疗及抗血管药物治疗晚期NSCLC取得了突破性进展，此种联合治疗方案有望成为EGFR-TKI耐药后NSCLC患者的治疗选择之一。

目前，EGFR突变晚期NSCLC患者在免疫治疗时代的总体治疗策略需要更多的临床研究和基础研究进一步深入探索，因而本研究将对免疫治疗在EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者中的研究进展作一综述。

关键词关键词：：EGFR突变；晚期非小细胞肺癌；免疫治疗中图分类号中图分类号：：R734734..2文献标志码文献标志码：：A doi：10.11877/j.issn.1672-1535.2019.17.20.03近年来，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）进入了分子靶向精准治疗时代。

据报道，表皮生长因子受体（epidermal growth fac-tor receptor，EGFR）基因突变在白种人中的发生率约为15%[1]，在亚洲人群中的发生率为40.3%~ 64.5%[2-3]。

非小细胞肺癌脑转移治疗进展

肺癌是当今世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,其中约85%为NSCLC[1]。

晚期NSCLC患者大约有24%~44%会出现脑转移,并且驱动基因阳性者较阴性者更容易发生脑转移[2,3]。

脑转移分脑实质转移和脑膜转移,脑转移较脑膜转移常见。

对于肺癌脑转移的过程及相关机制仍未有统一定论,目前主要的两大学说为:肿瘤循环学说及肿瘤转移基因表达学说。

有研究表明,NSCLC发生脑转移后,自然生存期仅为1~ 2个月,传统的手术、立体定向放疗及全脑放疗的生存期也只有3~6个月[4]。

NSCLC脑转移一般治疗方式有手术、放疗、化疗、靶向治疗及免疫治疗,若出现中枢神经系统症状,可加用脱水药物、激素及抗癫痫药物等缓解症状。

选择恰当的治疗方案,有利于提高患者的生活质量及改善预后。

本文主要综述了NSCLC 脑转移患者的治疗研究进展。

1放射治疗NSCLC脑转移的放射治疗主要包括全脑放疗(whole brain radiotherapy,WBRT)以及立体定向放射外科(stereotactic radiosurgery,SRS)。

1.1全脑放疗一直以来肺癌脑转移都采用WBRT的标准治疗方法,有研究表明WBRT可将NSCLC脑转移患者的中位生存期(median overall survival,mOS)延长至2~5个月[5]。

虽然WBRT治疗脑转移瘤患者的疗效肯定,但WBRT治疗后会导致癫痫、认知功能障碍等并发症[6],使得其在脑转移瘤治疗中备受争议。

1.2立定定向放射外科治疗SRS是使用一次超常规大剂量的窄束电离射线束精确聚集于靶点,利用靶内组织与周围组织所受的辐射剂量差或梯度而达到治疗肿瘤的目的,具有定位精确、对正常组织损伤较小、安全快速等特点,使得其非小细胞肺癌脑转移治疗进展杨沛蔡永广▲广东医科大学,广东湛江524003[摘要]脑部转移是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者最常见的远处转移部位之一。

非小细胞肺癌治疗指南

用于存在EGFR敏感突变（19del及 L858R）的转移性NSCLC一线治疗
扩大原有适应症至无EGFR耐药突变的转移性NSCLC一线治疗；性NSCLC
存在EGFR T790M 突变的局部晚期或转移性 NSCLC
存在EGFR敏感突变的，既往未经 EGFR-TKI治疗过的局部晚期或转移性NSCLC；含铂化疗失败后的局部晚期或转移性肺鳞癌
新辅助化疗±放疗+手术
根治性放化疗
新辅助化疗±放疗+手术 ±辅助化疗±术后放疗；对于EGFR突变阳性患者，手术+辅助EGFR-TKI靶向治疗±术后放疗
临床N2 多站纵膈淋根治性同步放巴结转移、预期可化疗能完全切除
新辅助化疗±放疗+手术 ±辅助化疗±术后放疗；
对于直接手术且术后检测为EGFR突变阳性患者，术后辅助EGFR-TKI靶向治疗±术后放疗
性肺叶切除临床试验；
+肺门纵膈参与肺叶切
淋巴结清扫除和亚肺叶
术
切除比较的
临床试验
不适宜手立体定向放射治采用各种先术患者疗（SBRT/SABR）进放疗技术
实施立体定向放疗
IIA、IIB期原发性非小细胞肺癌的治疗
分期分层 IIA、IIB期适宜 NSCLC 手术
患者
不适宜手术患者
放疗后含铂
同步化放疗（三维双药方案辅
适形放疗/适形调助化疗
强放疗+化疗）
可手术IIIA或IIIB（T3N2M0）期原发性非小细胞肺癌的治疗
分期
分层
I级推荐
II级推荐
III级推荐
临床IIIA T3-4N1、T4N0非肺手术+辅助化疗

非小细胞肺癌脑转移瘤的治疗进展

非小细胞肺癌脑转移瘤的治疗进展摘要：脑转移瘤在非小细胞肺癌患者中比较常见，其治疗方法有全脑放疗、立体定向放射外科、化疗、外科手术等，而各种治疗方案各有优缺点，诸多研究表明综合治疗能够有效控制肿瘤组织，延长患者的生存率。

现本文就肺小细胞肺癌转移瘤的治疗进展作一综述。

关键词：脑转移瘤；非小细胞肺癌；治疗进展肺癌是全球组常见的恶性肿瘤之一，具有高患病率及死亡率的特点，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌患者中的大多数，研究指出，中晚期NSCLC的治疗有效率为30%左右，5年生存率为8%-12%。

导致肺癌病人死亡的主要原因是远处转移或局部复发，其中以脑转移（BM）最为常见，发生率为30%-50%，患者预后极差，其短期死亡率较高。

临床上治疗脑转移瘤主要以全脑放疗配合激素治疗为主。

随着临床对NICLC脑转移瘤认识的不断加深，以及各种仪器的发展，出现诸多治疗方法，现就此作一综述。

1.放射治疗1.1全脑放射治疗全脑放射治疗（WBRT）是目前治疗肺癌脑转移患者的标准方法，尤其适合颅内对发行转移灶、高龄、PKS评分较低、不能耐受手术和化疗者。

WBRT能够改善病人的神经功能，治疗有效率为70%-90%，并且能提高中位生存期到4-6个月，联合激素治疗，可使中位生存期提高到9个月左右。

但WBRT不能组织颅内其他部位的转移和局部复发，WBRT 主要的毒副反应是加重脑组织水肿，增高颅内压，生存期较长者还会出现迟发性脑神经损伤症状。

由于全脑放射的毒副反应，且预防性全脑照射（PCI）仅能降低局部晚期NSCLC 脑转移率的发生，不能有效改善患者的总生存期及无疾病进展时间，因此临床对PCI介入时间及适应人群尚存在争议。

1.2立体定向放射外科（SRS）SRS是利用立体定向旋转聚焦的方式将大量X线或γ线一次性汇集到靶点，形成一个剂量梯度分布。

SRS具有安全快速、精度高、损伤小，能够较好的控制肿瘤组织，更多的保护周围组织等。

王铁君等[1]对两组NSCLC患者分别采取单一SRS和WBRT治疗，结果发现SRS组病人6个月、1年的生存率为68.3%、46.5%，而WBRT组为43.2%、11.2%，中位OS分别为33和22周，差异具有显著性（P<0.05），提示SRS具有较好的肿瘤控制率。

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广东医学 2019 年 1 月第 40 卷第 1 期 Guangdong Medical

Journal

Jan. 2019, Vol. 40,

No. 1

・41・

驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移的个体化综合治疗

王克万，杨开军，欧阳辉，龙浩，钱大棣，王洪筱，漆松涛

南方医科大学南方医院神经外科(广东广州510515)

【摘要】驱动基因阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移的治疗已取得很大进展

，随着分子生物学技术

的进步，NSCLC新的基因突变位点不断被发现，新一代靶向药物研发及临床应用速度加快，并取得显著疗效目前采用EGFR - TKI及ALK

抑制剂靶向药物一线治疗驱动基因阳性NSCLC脑转移已形成共识，但是一线

靶向药物获得性耐药和治疗后进展仍是临床面临的主要问题脑眷液的液体活■检可对脑转移瘤基因异质性及突变进行监测.靶向药物治疗联合放射治疗可使患者最大获益，尤其是比体定向放射治疗联合靶向药物治疗，可显著增加NSCLC脑转移颅内缓解率，无进展生存期及总生存期显著增加，值得进一步进行临床随机对照研究。

【关键词】驱动基因阳性；非小细胞肺癌；脑转移；靶向治疗；

放射治疗

【中图分类号】R739.41 【文献标志码】A

DOI ：IO. 13820/j. cnki.

gdyx. 20185307

原发性肺癌是我国发病率及病死率最高的恶性肿瘤近年来，随着基因突变检测进展及相应靶

向药物的研发，肺癌患者生存期明显延长，在疾病进

程中30% -50%

肺癌患者出现脑部转移12 ,10% ~

15%的肺癌患者初诊时即伴有脑转移脑转移瘤患

者常伴有严重神经功能障碍，生活质量显著降低，未

经治疗平均生存期仅2个月左右。

因此脑转移瘤的

治疗一直是临床重点关注的问题。在肺癌患者群体中,非小细胞肺癌(non — small — cell lung cancer

NSCLC)

约占85%

⑶。NSCLC也是最常见脑转移瘤

的病理类型.研究发现在东亚人群中，肺腺癌患者

表皮生长因子受体(epilermal growth factor receptor

EGFR)突变率达50%,高于欧美人群N 近年来随

着靶向药物研发不断推陈出新，驱动基因阳性的晚期NSCLC

脑转移的治疗取得巨大进步，患者生存期

显著延长'

1基因检测在

NSCLC脑转移瘤治疗中的重要性

无论是以中枢神经系统转移为首发诊断，还是已确诊NSCLC

脑转移的患者均应明确分子病理诊

断目前与靶向治疗有关的基因检测主要为EG- FR、间变性淋巴瘤激酶

(AIK)融合基因和ROS融

合基因，随着二代测序技术的进步，全外显子基因检

测已开始在临床应用，不断有新的突变位点被发现

，

靶向药物研发更新迅速⑴.目前EGFR

酪氨酸激酶

抑制剂(TKI)以及

ALK抑制剂已广泛用于驱动基

因阳性的NSCLC

患者的治疗

，显著延长了患者的生

存期，

并在脑转移瘤患者中也显示出明显效果，不仅

可以预防和推迟脑转移的发生，还可以缓解已经转移的病变.NSCLC的患者均应进行

EGFR敏感突变/

ALK融合分子检测，是应用靶向药物治疗的前提

。

EGFR典型突变为对TKI敏感的外显子

19缺

失和外显子21 L858R点突变，而外显子

G719X、

20 S768和21 L861Q

的非典型突变对TKI治疗也具

有敏感性，

外显子

20的

T790M突变与

EGFR - TKI

获得性耐药有关⑶。

ALK融合基因突变率低，约占肺腺癌患者的 5%,在同一患者中与EGFR无交集。棘皮动物微管