第六章 药效团和虚拟筛选

第六章药效团和虚拟筛选

药效团的化学特征：1、药效特征元素 2、位置和方向 3、距离和位置许可偏差

药效团的分类：1、定性药效团：活性 2.定量药效团：活性和非活性 3、基于结构的药效团

药效团是从一组活性化合物中总结提炼出来的，这一组活性化合物称之为训练集(training set)。Training set 化合物有如下要求：

1、最少10个以上；

2、结构要具备多样性

3、活性要具有差异性，一般至少相差10000倍

4、高活性的化合物最好具有较高的刚性，以作为柔性分子的模板

5、高活性化合物的构象最好由晶体结构中获得；若没有，可通过构象搜寻或者特定环境下的动力学模拟获得。

药效团构建完成后，需要以一组化合物去测试药效团活性预测的准确性，这一组化合物被称为预测集(the test set)。

Test set 化合物有如下要求：

1、不能用于构建模型，即不能属于training set；

2、最少为training set 化合物数量的三分之一以上；

3、结构要具备多样性；

4、活性要具有差异性，一般至少相差10000倍；

5、预测与实测活性的相关性>0.6；

6、随机挑选，不得带有主观倾向。

Training set 和test set中对生物数据的要求：

1、是具有统计意义的可重复数据

2、生物数据必须通过相似的方法确定

3、找到相同的阳性对照参考

药效团建模思路：

训练集构象生成---训练集构象叠合---药效团生成及取舍---预测集验证---模型优化---最终模型

药效团的特征：

1、药效团把整体分子划分为离散性的基团或者片段，一个新的分子，必须能够与这些片段的组合方式吻合，才能体现其药理活性；

2、离散性的片段必须由合适的化学骨架加以连接，从而满足片段的空间排布方式；

3、因此，离散性基团与分子整体骨架缺一不可；

4、有效的整体骨架常常出现在许多活性分子中，被称为“优势结构”(privileged structure)

有效的药效团的要求：

1、至少有3个features，只有两个features的药效团不具有类药性；

2、没有环状features的药效团不具有类药性；

3、多于6个features的药效团不具有类药性；

4、多于两个羧基的药效团不具有类药性；

虚拟筛选中最常用的策略：1、药效团2、分子对接

第7章类药性

类药性(drug-like property)，是指化合物在结构、理化性质上具有药物的一些共性，使其具有合适的ADME/T性质。

对类药性具有关键影响的分子性质

1、结构性质：氢键、极性表面积、亲脂性、分子形状、分子量、反应性、pKa

2、物理化学性质：溶解度、渗透性

3、生物化学性质：代谢、蛋白和组织结合性、转运

4、药动学性质：清除率、半衰期、生物利用度、药物-药物相互作用、LD50

成药性优化与Hit-to-lead优化的区别

成药性优化是针对活性已经非常明确的活性化合物开展的，其优化的位点通常在分子中对活性没有影响的位点，在保证活性的前提下尽快提高分子的类药性，推动整个药物研发进程。在此阶段，分子的整体骨架已经确定，活性也基本确定，并具有专利保护。

Hit-to-lead优化主要针对于通过各种手段发现的苗头化合物(Hit)，其主要目的是增强分子的生物活性，在此阶段，分子的整体骨架结构可能会出现大幅度的调整，通常在此阶段不具有专利保护。常见的类药性评价规则

Lipinski rule of five

氢键供体<5

分子量<500

LogP<5

氢键受体<10

Veber规则：良好的口服生物利用度取决于

可旋转化学键≤10

极性表面积≤Å2

氢键总数≤12