线粒体遗传病78611
线粒体遗传与线粒体疾病
第八章线粒体疾病的遗传线粒体是真核细胞的能量代谢中心，其内膜上富含呼吸链-氧化磷酸化系统的酶复合体，可通过电子传递和氧化磷酸化生成A TP，为细胞提供进行各种生命活动所需要的能量。
大量研究表明，线粒体内含有DNA和转译系统，能够独立进行复制、转录和翻译，是许多人类疾病的重要病因。
第一节人类线粒体基因组线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）是独立于细胞核染色体外的又一基因组，被称为人类第25号染色体，遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传。
mtDNA分子量小，结构简单，进化速度快，无组织特异性，具有特殊的结构特征、遗传特征和重要功能，而且在细胞中含量丰富（几乎每个人体细胞中都含有数以百计的线粒体，一个线粒体内有2～10个拷贝的DNA），易于纯化，是研究基因结构和表达、调控的良好模型，在人类学、发育生物学、分子生物学、临床医学、法医学等领域受到广泛的重视，并取得令人瞩目的成就。
1981年，Anderson等人完成了人类线粒体基因组的全部核苷酸序列的测定。
mtDNA所含信息量小，在呼吸链-氧化磷酸化系统的80多种蛋白质亚基中，mtDNA仅编码13种，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于核DNA（nuclear DNA，nDNA）编码，在细胞质中合成后，经特定转运方式进入线粒体。
此外，mtDNA基因的表达受nDNA的制约，线粒体氧化磷酸化酶系统的组装和维护需要nDNA和mtDNA的协调，二者共同作用参与机体代谢调节。
因此线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组和核基因组两套遗传系统共同控制（图8-1），nDNA与mtDNA基因突变均可导致线粒体中蛋白质合成受阻，细胞能量代谢缺陷。
一、线粒体基因组的结构线粒体基因组全长16569bp，不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，根据其转录产物在CsCl中密度的不同分为重链和轻链，重链（H 链）富含鸟嘌呤，轻链（L链）富含胞嘧啶。
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线粒体病线粒体病是一组与线粒体功能异常有关的遗传性疾病，影响人体能量生成及其他许多重要的生物学过程。
线粒体是细胞内的一个重要细胞器，主要负责细胞内能量代谢的调节。
然而，线粒体病却能对人体的各个系统造成广泛而严重的影响。
本文将介绍线粒体病的概念、病因、症状、诊断以及现有的治疗方法。
线粒体病是一种罕见的疾病，通常是由遗传突变引起。
这些突变可以在线粒体DNA或核DNA中出现。
线粒体DNA是母亲遗传给后代的，因此这种疾病通常在家族中传播。
线粒体病的病因多种多样，与线粒体基因的突变和功能障碍有关。
这些突变可能引起线粒体DNA的缺陷、能量生成的障碍、氧化应激的增加以及线粒体功能的不足。
线粒体病的症状因患者的基因突变和线粒体受损程度的不同而有所区别。
疾病可以影响任何年龄的人，而且不同的器官和组织可能受到影响。
常见的症状包括肌无力、疲劳、运动障碍、贫血和心脏问题等。
由于线粒体是细胞内能量的关键生产者，线粒体病可能导致机体各个组织和器官的功能紊乱，甚至可影响到中枢神经系统。
线粒体病的诊断需要依靠详细的临床症状、家族史以及实验室检查。
临床症状可指示患者的器官受损程度以及线粒体功能异常的体征。
实验室检查通常包括抽取血液或是其他组织样本进行基因突变的检测。
目前已经发展出一些线粒体病特异性的实验室检查，如线粒体DNA测序等，这有助于提高诊断的准确性。
针对线粒体病的治疗方法目前仍然有限。
对于某些症状严重的患者，可以使用对症治疗来缓解症状，比如抗氧化剂、维生素和营养补充剂。
对于某些线粒体DNA突变的患者，可以考虑进行基因治疗，例如线粒体转移和核基因编辑等技术。
然而，这些治疗方法仍处于研究阶段，需要更多的临床试验和验证。
尽管线粒体病目前尚无有效的治愈方法，但研究人员对于找到治疗这种疾病的新方法持续进行着努力。
近年来，基因编辑技术的发展使得患者的基因突变得以修复，从而恢复线粒体的正常功能。
随着科技的不断进步，相信未来会有更多的治疗方法可以帮助患者克服线粒体病所带来的困扰。
线粒体病遗传方式
辅助诊断技术应用价值探讨
肌肉活检
01
通过肌肉活检可发现破碎红纤维（RRF）和线粒体异常形态，是
诊断线粒体肌病的重要方法。
影像学检查
02
头颅MRI可发现线粒体脑肌病患者脑部病变，如脑白质病变、
基底节钙化等。
心电图和心脏超声
03
评估心脏受累情况，如心肌病、心律失常等。
基因突变筛查策略制定
针对线粒体DNA突变
遗传咨询与优生优育建议
遗传咨询
对于线粒体病患者及其家族成员，建议进行遗传咨询。遗传咨询可以帮助他们了解疾病的遗传方式、风险及预防 措施，并提供心理支持。
优生优育建议
针对线粒体病的遗传特点，建议患者在生育前进行遗传咨询和基因检测。对于已知携带致病突变的女性，可以考 虑采用辅助生殖技术筛选健康的胚胎进行移植，以降低后代患病风险。同时，加强孕期保健和产前检查也是预防 线粒体病的重要措施。
骨骼肌和中枢神经系统受累表现及评估方法
骨骼肌受累表现
患者通常表现为骨骼肌极度不能耐受疲劳，运动后症状加重。可通过肌电图、 肌肉活检等方法进行评估。
中枢神经系统受累表现
患者可出现眼外肌麻痹、卒中样发作、癫痫、肌阵挛、偏头痛、共济失调、智 能障碍以及视神经病变等症状。可通过脑电图、影像学检查等方法进行评估。
80%
案例一
母系遗传的线粒体脑肌病患者， 表现为眼外肌麻痹、卒中样发作 、癫痫、肌阵挛和智能障碍等多 系统症状。
100%
案例二
常染色体显性遗传的线粒体肌病 患者，以骨骼肌极度不能耐受疲 劳为主要表现，伴随心肌病和糖 尿病等多器官受累症状。
80%
案例三
常染色体隐性遗传的线粒体神经 病患者，表现为感觉神经性耳聋 、视神经萎缩和周围神经病等。
第06章-线粒体遗传病
Complex Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ
Subunits 41 4 11 13
Nuclear 34 4 10 10
mtDNA 7 0 1 3
ATPase
14
12
2
合计
87
70
13
（二）线粒体基因组所用的遗传密码
和通用密码不完全等同
Codon UGG UGA AGG AGA AUG AUA
Universal code Trp Stop Arg Arg Met Ile
含16569个碱基对。 外环为重链（H）富含G
12种多肽链 12S rRNA 16S rRNA 14种tRNA
内环为轻链（L）富含C
1种多肽链 8种tRNA
mtDNA共有37个 基2因种 编码
rRNA(12S和16S ）基因
22种 编码 tRNA 基因
13种 编码 蛋白质 基因
Human mtDNA, a circular molecule that has been completely sequenced, is among the smallest known mtDNAs, containing 16,569 base pairs. It encodes the two rRNAs found in mitochondrial ribosomes and the 22 tRNAs used to translate mitochondrial mRNAs.
（一）线粒体蛋白输入缺陷 （二）底物运输缺陷 （三）底物利用缺陷 （四）铁运输缺陷 （五）电子传递链缺陷
mtDNA Trp Trp Stop Stop Met Met
（三）mtDNA为母系遗传
母亲将她的mtDNA 传递给儿子和女儿， 但只有女儿能将其 mtDNA传递给下一代。
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53
第6章 复习题
1. 纯质性、杂质性、阈值、遗传瓶颈(genetic bottle neck)与线粒体遗传病发生的关系。 2.掌握mtDNA的结构特点和遗传特征。 3. Leber、MERRF、MELAS遗传命名的含义。
线粒体脑病肌病伴乳酸中毒及中风样 发作综合征。
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临床症状
复发性休克，共济失调，痴呆； 肌肉组织病变，肌阵挛，眼外肌无力或麻痹； 乳酸中毒； 中风；
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发病机理
MTTL1*MELAS3243G
两个 tRNAleu 基因 之一发生碱基突变
该突变使tRNAleu发生结构改变，降低了转 录活性，并改变了线粒体rRNA和mRNA转录 的比例。
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发病机理
mtDNA大片段缺 失和DNA复制
最常见的是4977bp的 缺失，缺失造成部分 mtDNA包括tRNA基 因的丧失，导致能量 产生急剧下降。
临床症状与缺失片 段大小有关吗？
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♣ KSS临床症状不取决于mtDNA缺失的大小和 部位，而取决于组织类型和异质性程度。
举例 说明
❖肌细胞：带有mtDNA缺失的线粒体＞85%时表现 KSS所有临床特征，较少线粒体存在缺失时，主 要表现为进行性眼外肌麻痹。
突变位点
tRNA基因
发生A→G的突变
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细胞学表现
Ragged Red Fibers
破碎的肌红纤维：大量的团 块状异常线粒体聚集在肌细 胞中，电子传导链中复合物 Ⅱ的特异性染料能将其染成 红色。
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遗传特性
是否出现症状与两个因素相关
mtDNA突变比率
线粒体遗传病
mtDNA突变率极高，多态现象比较普遍。 尤其D环区是线粒体基因组中进化速度最 快的DNA序列，极少有同源性。
7
线粒体基因组复制特点
mtDNA可进行半保留复制，其H链复制的起始点（OH）与L链 复制起始点（OL）相隔2/3个mtDNA。复制起始于L链的转录启动 子，首先以L链为模板合成一段RNA作为H链复制的引物，在DNA 聚合酶作用下，复制一条互补的H链，取代亲代H链与L链互补。被 置换的亲代H链保持单链状态，这段发生置换的区域称为置换环或 D环，故此种DNA复制方式称D-环复制。
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3、mtDNA拷贝数目突变
拷贝数目突变指mtDNA拷贝数大大低于正常，这 种突变较少，仅见于一些致死性婴儿呼吸障碍、乳 酸中毒或肌肉、肝、肾衰竭的病例。
17
线粒体疾病
1、Leber遗传性视神经病 （Leber hereditary opticneuropathy LHON）
是典型的人类母系遗传病。 本病起病为急性或亚急性球后视神经炎，导致严重双侧视神经萎缩， 丧失中心视野，视力急剧减退，但周围视力仍存在。 任何年龄均可发病，但发病高峰年龄是20～25岁。 男性患者明显多于女性，约5：1，性别差异原因不清。
是一种罕见的杂质性母系遗传病，是线粒体脑 病的一种。 主要症状：多系统紊乱，肌阵挛性癫痫，共济 失调
肌病（肌细胞减少） 轻度痴呆 耳聋 伴RRF：大量的团块状异常线粒体，主要 聚集在肌细胞中，能被特异性染料染成红色。
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一般为童年发病。最常见的突变是 mtDNA tRNAlys基因上第8344位由 A→G的转换。
耳蜗核糖体是氨基糖苷耳毒性的靶目标。因为氨基糖苷的“天然靶目标”是进 化上的相关的细菌核糖体。
12SrRNA基因核苷酸1555A→G突变是氨基糖苷耳聋发病的分子基础。 25
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1
一． 线粒体是动物细胞核外惟一含DNA的 细胞器。
二． 人类细胞线粒体DNA（ mitochondrial DNA，mtDNA） 是人类基因组的组成部分，被称为“ 第25号染色体”。
三． 线粒体DNA突变引起线粒体遗传病。
四． 现已2 确认100多种mtDNA致病点突
第一节 线粒体基因组
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（六）阈值效应
突变mtDNA达到一定数量才引起某种组织或器官 的功能异常。能影响能量代谢、引起特定组织或器 官功能障碍的最小量的mtDNA突变称为阈值。 mtDNA突变所致的特定组织或器官功能障碍表型 的出现，与某种组织野生型与突变型mtDNA的相 对比例有关。
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影响阈值的因素：
1.组织对能量的依赖程度 不同组织和器官对能量的依赖程度不同，脑、骨骼肌、 心脏、肾脏、肝脏依次降低，说明脑组织阈值最低 。
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（五）同质性与异质性
异质性（heteroplasmy）：同一细胞或同一组织 中mtDNA分子上某一基因既有野生型，又有突变 型，称为异质性。此细胞或组织称为异质(野生型/ 突变型)。 同质性（homoplasmy）：一个细胞或一种组织的 所有mtDNA分子上的某一基因都是相同的，称为 同质性。或均为野生型，或均为突变型。此细胞或 组织称为同质。 个体是否体现突变基因的表型，取决于突变基因的比 例、突变基因所在细胞的类型。
2. mtDNA突变的类型 不同的mtDNA基因突变，其阈值大小不同，tRNA基 因点突变：阈值为90%；大片段缺失阈值为60% 。
3.个体发育的阶段 同一器官，不同发育阶段，对能量依赖程度不同，因而 ，阈值不同。
4.细胞核的遗传背景
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(七)母系遗传（maternal inheritance）
线粒体遗传病
10～100个。
线粒体DNA遗传特点
线粒体DNA遗传特点
有丝分裂的不均等分离 vs. 随机分配
线粒体DNA遗传特点
“ 同 质 ” (homoplasmy) & “ 异 质”(heteroplasmy)
线粒体基因组的复制与表达
mtDNA遗传密码和通用密码不完全相同
Codon
UGA AGG AGA AUA
Universal code
Stp Stop Met
线粒体基因组的复制与表达
线粒体的tRNA 兼用性较强
线粒体基因组的复制与表达
多顺反子的初级 转录产物
线粒体遗传病
Kearns- Sayre综合征(KSS综合征)
Kearns- Sayre综合征(KSS综合征)
Kearns- Sayre综合征(KSS综合征)
其他线粒体遗传相关疾病
帕金森病 肿瘤 糖尿病 冠心病 氨基糖甙抗生素诱发的耳聋 衰老
其他线粒体遗传相关疾病
其他线粒体遗传相关疾病
其他线粒体遗传相关疾病
线粒体基因组
无内含子、基因之间少有间隔； 无核苷酸结合蛋白，缺少组蛋白的保护； DNA损伤修复能力弱。
线粒体基因组的复制与表达
半自主性
mtDNA能相对“独立”地复制、 转录和翻译；
线粒体基因组的复制与表达
半自主性
mtDNA能相对“独立” 地复制、转录和翻译； mtDNA的功能受核DNA的影响。
由18种错义突变： G11778A （ND4） 、G14459A（ND6）、 G3460A（ND1）、T14484C（ND6）、 G15257A（cyt b）
《医学遗传学》第九章 线粒体遗传病
第九章线粒体遗传病一、概述线粒体(mitochondria)是真核细胞的能量代谢中心。
1963年Nass首次在鸡卵母细胞中发现线粒体中存在DNA，同年Schatz分离到完整的线粒体DNA(mtDNA)。
1987年Wallace等通过对线粒体DNA突变与Leber病之间的关系的研究，提出mtDNA突变可引起人类疾病，目前已发现100余种mtDNA突变引起的疾病。
线粒体遗传病属母系遗传，是由有性生殖中受精方式决定的。
第一节线粒体遗传病的临床症状与基因突变1．线粒体遗传病的临床症状：主要是肌肉系统。
如骨骼肌病，心肌病，突发性肌阵挛，另有耳聋、失明、贫血，糖尿病和大脑供血异常(休克)等。
2．MtDNA突变与线粒体遗传病：线粒体遗传病是否出现临床症状取决于：①在胚胎发育早期突变的线粒体DNA复制与分离程度。
若有突变的mtDNA复制率降低，则造成的影响小。
②突变的mtDNA在某一特定组织中存在的数量。
组织中突变的mtDNA要达到一定量(阈值)，才可形成临床症状。
3．线粒体遗传病的传递方式：①母系遗传。
因受精卵中无精子的细胞质。
②当子代所获得的突变mtDNA达不到出现临床症状的阈值时，母系遗传特点不明显。
一、线粒体遗传病(一)MERRF综合征(MIM545000)MERRF综合征又称肌阵挛?痫和破碎红纤维病(myoclonnus epilepsy and ragged-red fibers,MERRF)。
一种线粒体脑肌病，具有多系统紊乱的症状，包括线粒体缺陷和大脑与肌肉的功能变化。
1．主要症状：肌阵挛性癫痫的短暂发作（周期性抽搐），共济失调，感觉神经性听力丧失，轻度痴呆，耳聋，脊髓神经退化，肌细胞减少引起的扩张性心肌病，肾功能异常等症状。
2．发病机理：mtDNA8344G的点突变引起，该突变使tRNAlys发生改变，减少了线粒体蛋白质的整体合成水平，而且除复合物Ⅱ以外的氧化磷酸化成分含量降低，尤其是呼吸链酶复合物Ⅰ和Ⅳ的含量降低。
线粒体基因病
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㈠mtDNA点突变与疾病
⑴Leber遗传性视神经病(LHON); ⑵线粒体肌病脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合征（MELAS); ⑶肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病; ⑷神经性肌软弱、共济失调、色素性视网膜炎（ NARP）; ⑸mtDNA突变与耳聋; ⑹母系遗传性肌病和心肌病（MMC）; ⑺Leigh病.
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㈢mtDNA拷贝数目突变
❖ 拷贝数目突变为mtDNA拷贝数低于正常， 这种突变较少，仅见于一些致死性婴儿呼吸障碍 等病例。 ❖ 此外，mtDNA病变具有相应的组织特异性。 ❖ 有些线粒体遗传病是nDNA与mtDNA共 同作用的结果。
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三、常见的线粒体基因病
❖ 线粒体基因病也称为线粒体肌病，这类疾 病常伴有明显的肌肉异常、共济失调、心肌病、 视网膜病等。
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LHON
11778 G→AWallace m来自tation 11778G→A
ND4: Arg 340 His
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表 2 与LHON病相关的mtDNA突变
MtDNA 突变 Nt－11778 (G→A) nt－15257 (G→A) nt－7444 (G→A) nt－4160 (T→C) nt－3460 (G→A) nt－3394 (T→C) nt－14484 (T→C) mtDNA 协同突变： nt－15812 (G→A) nt－13708 (G→A) nt－5244 (G→A) nt－4917 (A→G) nt－4216 (T→C)
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❖ MERRF家系与多向性氧化磷酸化受损有关， 主要是呼吸链酶复合物Ⅰ和Ⅳ受到损伤。氧化磷酸 化酶缺陷程度与临床症状严重程度成正比。