基因测序解答
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I 类：获益远远大于风险； II a/b类：获益远大于风险； III类：无获益或有害。
基因芯片（Gene Chip）通常指DNA芯片，其基本原理是将指大 量寡核苷酸分子固定于支持物上，然后与标记的样品进行杂交，
通过检测杂交信号的强弱进而判断样品中靶分子的数量。基因芯
片的概念现已泛化到生物芯片（biochip）、微阵列（Microarray ）、DNA芯片（DNA chip），甚至蛋白芯片。
关注基因 改善健康
B基a因iO检测的意义
基因检测
有效预防
预知疾病、提前 保健
有效治疗
个体化用药、更加 有效，避免风险
7
意义深远
药物创新利用、疾 病得到治愈，医疗
水平得到提升
未来医院疾病诊断的核心
关注基因 改善健康
B药a物iO基因组学的诞生
8
• 早在20世纪50年代，人们就发现不同的遗传背景会导 致药物反应的差异，而这些差异是由基因多态性造成 的
CYP2C19基因型是可以检测的，检测结果可作为医生调整治疗策 略的参考标准。
对于CYP2C19弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略。
2011年ESC、ACC 更新应用指南加入基因诊断内容35
2011版ESC指南，第20页
2011版ACC指南，第11页
两大顶级心脏病学会时隔4年再次更新临床应用指南。与07版指南相比，在抗血小板 治疗方面，欧洲心脏病学会（ESC）和美国心脏病学会（ACC）都加入了基因诊断项 目，且把这个更新都归为Ⅱb类指导建议（即为可考虑使用的建议类型）。可以看出， 两大学会对于基因分型检测在抗血小板治疗中起到的作用持肯定态度且都给予了重视。
20
*1/*1 型：父亲和母亲遗传给我们的CYP2C19基因，*2和*3位点都没有发 生突变，对药物的代谢速度快。
父母 亲亲
636 (*3)
681 (*2)
21
*1/*2 型：表明父亲或母亲其中有一个人遗传给我们的CYP2C19基因的*2 位点发生了突变，对药物的代谢速度中等。
父母 亲亲
636 (*3)
Clomiplami ne
氯米帕明
Clobazam
氯巴占
抗癫痫类 Diazepam
安定 Phenytoin
苯妥英钠 Phenobarbituon e 苯巴比妥 Valproic acid
丙戊酸
其他
Cyclophosphamid e
环磷酰胺 Progesterone
黄体酮 Clopidogrel
氯吡格雷（波立维） Rifampicin
2009第3400723号
2
ALDH2 (Glu504Lys)基因检测试剂盒（DNA 微阵列芯片法）
2010第3400615号
3
MTHFR（C677T）基因检测试剂盒 （PCR-芯片杂交法）
2012第3401329号
CYP2C9和VKORC1基因多态性检测试剂盒
4 （PCR-芯片杂交法）
2012第3401328号
32
多中心，随机对照，双盲试验，研究增加剂量（up to 300mg）对CYP2C19突 变患者血小板聚集抑制的改善情况。
JAMA, 2011;306(20):2221-2228
*1/*1
*1/*2
33
*2/*2
结论：CYP2C19 *1/*2型患者，维持剂量增加至225mg，其对血小板活性的抑 制程度方可达到*1/*1型患者的水平。而对于*2/*2型患者，即使维持剂量增加至 300mg，仍然难以达到相当的血小板抑制水平。
2010年，FDA在氯吡格雷说明书中给予黑框警告 34
波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小 板疗效。
常规剂量的波立维在CYP2C19弱代谢型患者，体内活性代谢物生 成减少，抑制血小板聚集功能下降。
弱代谢型的ACS或接受PCI治疗的患者，常规剂量波立维治疗下心 血管事件率较正常代谢型患者上升。
药物基因组学的重点并不是疾病发生的内在分子机 理，而是个体遗传差异对药物反应的不同作用，因 此，药物基因组学着重于遗传差异（即基因多态性） 的快速测定的关系。
关注基因 改善健康
药B物a基iO因组学的目标
10
药物基因组学的目的--正确药物、正确剂量
运用遗传信息进行个性化用药，将正确药物、正确剂量在恰当的 时间给予合适的患者。
636 (*3)
681 (*2)
24
*3/*3 型：表明父亲和母亲遗传给我们的CYP2C19基因，*3位点都发生了 突变，对药物的代谢速度慢。
父母 亲亲
636 (*3)
681 (*2)
25
*2/*3 型：表明父亲和母亲遗传给我们的CYP2C19基因，一个*2位点发生 了突变，一个*3位点发生了突变，对药物的代谢速度慢。
CYP2C19基因检测试剂主要应用于抗抑郁药，抗癫痫药，肿瘤药，质子泵抑 制剂等。 目前重点应用于抗血小板聚集治疗药物氯吡格雷的个体化给药，提高药物疗 效，减少毒副反应或无效用药情况的发生
CYP2C19参与约20多种药物的代谢
28
质子泵抑制 剂
Omepraze ol
奥美拉唑
Lansoprazo le
• 生物体的生、长、病、老、死等一切生命现象都与基因有 关。它也是决定生命健康的内在因素。
5
• DNA转录翻译.swf
B什a么iO是基因检测？
6
•基因检测就是提取血液中的DNA样品，根据不同的疾病 易感基因和药物不良反应的不同要求，分别采用DNA测 序或SNP基因分型技术共同完成检测。
•基因检测使人们能及时了解自己的基因信息，了解身体 患疾病的风险，预防疾病的发生。
关注基因 改善健康
B基a因iO检测的分类
12
•诊断性基因检测 多数用于有症状单基因疾病诊断 单基因疾病症状出现前的诊断
•预测性基因检测 多数用于多基因常见疾病的遗传风险预测
• 个体化用药基因检测 用于指导临床药物治疗
BaiO
关注基因 改善健康
B基a因iO检测技术
13
临床可用于药物代谢酶（CYP）基因多态性检测的技术主要有三种： DNA测序技术（DNA sequence） 基因芯片技术（gene microarray） 实时定量PCR技术（Real time PCR，RT-PCR）
体内活性代谢产物因CYP2C19基因突变减少32.4%30
• CYP2C19突变，导致体内活性代谢产物减少32.4%。 • 与快代谢患者相比，突变患者发生心血管疾病、急性心梗、中风导致的死亡
风险为1.53倍(12.1% vs. 8.0%，95%CI，1.07-2.19，P=0.01)。 • 与快代谢患者相比，突变患者发生支架内血栓的风险为3.09倍（2.6% vs.
药物基因组学的目标--“价廉物美”
根据药物基因组学的原理，为特定人群设计最为有效的药物 • 提高疗效 • 缩短病程 • 减少毒副反应 • 降低治疗成本
关注基因 改善健康
药B物a相iO关的基因大致可分为四类编码基因：
11
1）药物代谢相关的酶 2）药物结合相关的受体 3）药物转运相关的膜通道 4）信号传导相关的蛋白质
据美国FDA统计表明，近年来，化学新药的获批比例在逐年下降，而与个体 化用药有关的基因检测产品的获批比例却在逐年提高。美国FDA已经成立了 专门机构研究指导基因与用药的相关政策，奥巴马政府也已把“个体化治疗”作 为美国医疗改革的重要内容。
关注基因 改善健康
16
百傲基因产品介绍
FDA在100多种药物说明书中给予基因信息提示 17
指导长效抗凝 药物华法林的使 用剂量
200709
200801
200804
200807
Nanosphere 基因芯 片
Autogenomi 基因芯
cs
片
PARAGONDX 基因芯 片
OSMETECH 电传感 器
国内已有个体化用药基因检测产品获批
19
产品名称
国食药监械（准）字
1
CYP2C19基因检测试剂盒 （DNA微阵列法）
200501
UGT1A1基因型检测 “依利替康” 2005-
试剂盒
的适用人群
08
细胞因子F2、F5及 MTHFR基因型检测试 剂盒
指导个体化抗 凝治疗
200709
申报企业
采用技 术
Roche
基因芯 片
Third Wave
Invade
r
Nanosphere 基因芯 片
CYP2C9、VKORC1 基因型检测试剂盒
http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacogenetics/ucm083378.htm
FDA已批准多款个体化用药基因检测产品
18
产品名称
P450（2D6，2C19 ）基因型检测试剂盒
临床用途
30种药物的剂 量指导
FDA 批准时 间
• 基因组中每500-1000bp就有1个呈现变异，但是直到 20世纪80年代这些差异才引入药物遗传学。
• 人们发现了许多具有基因多态性的酶，在此基础上建 立了药物基因组学。
关注基因 改善健康
药B物ai基O因组学的定义
9
是研究基因序列多态性与药物效应多样性之间关系， 即基因本身及其突变体与药物效应相互关系的一门 科学。 药物基因组学是以药物效应及安全性为目标，研究 各种基因变异与药效及安全性。
•2010年，成立中南大学湘雅医学检验所 •2012年，召开个体化用药前沿研讨会
BaiO
关注基因 改善健康
个Ba体i化O用药里程碑性事件
15
1998年，美国推出新药“赫赛汀”，标志着个体化用药时代的来临。 1999年4月19日，美国首次提出以遗传为导向的个体化用药. 2003年，美国FDA颁布《行业指南草案：药物基因组学数据报送》， 2005年3 月22 日正式颁布。 2005年美国FDA批准第一个个体化用药基因检测产品上市，个体化 用药 基因型检测的序幕正式被拉开。
681 (*2)
22
*1/*3 型：表明父亲或母亲其中有一个人遗传给我们的CYP2C19基因的*3 位点发生了突变，对药物的代谢速度中等。
父母 亲亲
636 (*3)
681 (*2)
23
*2/*2 型：表明父亲和母亲遗传给我们的CYP2C19基因，*2位点都发生了 突变，对药物的代谢速度慢。
父母 亲亲
利福平 Voriconazole
伏立康唑（威凡） Nelfinavir 那非那韦 Proguanil
CYP2C19在氯吡格雷代谢中发挥重要作用
29
•氯吡格雷是前体药物， 85%经酯酶代谢为无活性的 产物。15%经两步代谢为活 性产物，发挥抗血小板的作 用。
•参与代谢的有CYP1A2、 CYP2B6、CYP2C9、 CYP2C19、CYP3A4、 CYP3A5。
父母 亲亲
636 (*3)
681 (*2)
26
*1/*1
*1/*2
*1/*3
636 (*3)
*1/*1野生型，快代谢。 *2/*2
*1/*2、*1/*3一个位点突变，中代谢。
*3/*3
*2/*3
681 (*2)
二个位点突变，慢代谢。
636 (*3) 681 (*2)
27
第一节
CYP2C19基因检测临床意义
0.8%，95%CI，1.19-8.00，P=0.02）。 • 受CYP2C9、2B6、1A2、3A5影响无显著差异。
N Engl J Med 2009(360);4 :354-62
CYP2C19基因突变导致不良心血管事件风险增高 31
不良心血管事件：死亡、心肌梗死、缺血性中风
里程碑式研究：ELEVATE-TIMI 56试验
产品培训
赵婷
2
基因基础知识 百傲基因产品介绍 产品流程及入院流程
3
基因基础知识
4
什么是基因？
• 基因是遗传的物质基础，最少构成生命需要382个基因，是 DNA或RNA分子上具有遗传信息的特定核苷酸序列。
• 基因通过复制把遗传信息传递给下一代，使后代出现与亲 代相似的性状。也通过突变改变这自身的缔合特性，储存 着生命孕育、生长、凋亡过程的全部信息，通过复制、表 达、修复，突变，完成生命繁衍、细胞分裂和蛋白质合成 等重要生理过程。
BaiO
关注基因 改善健康
B基a因iO检测技术在中国的发展
14
•2001年，成功研制国际上第一张针对具体疾病的“高 血压个体 化用药基因芯片”。
•2004年，成立个体化用药指导咨询中心 •2006年，成立个体化治疗遗传分析中心 •2009年9月，国内第一张个体化用药指导基因检测产 品批文获批，弥补了中国个体化用药基因检测市场的 空白。
兰索拉唑
Pantoprazo le
源自文库泮托拉唑
抗抑郁药
Fluoxetine
Imipramine
氟西汀(百忧解） 丙咪嗪
Citalopram Moclobemi de
西酞普兰
吗氯贝胺
Escitalopra
Trimipramin
m
e
艾司西酞普兰 曲米帕明
Amitriptylin e
Etizolam
阿米替林
依替唑仑
基因芯片（Gene Chip）通常指DNA芯片，其基本原理是将指大 量寡核苷酸分子固定于支持物上，然后与标记的样品进行杂交，
通过检测杂交信号的强弱进而判断样品中靶分子的数量。基因芯
片的概念现已泛化到生物芯片（biochip）、微阵列（Microarray ）、DNA芯片（DNA chip），甚至蛋白芯片。
关注基因 改善健康
B基a因iO检测的意义
基因检测
有效预防
预知疾病、提前 保健
有效治疗
个体化用药、更加 有效，避免风险
7
意义深远
药物创新利用、疾 病得到治愈，医疗
水平得到提升
未来医院疾病诊断的核心
关注基因 改善健康
B药a物iO基因组学的诞生
8
• 早在20世纪50年代，人们就发现不同的遗传背景会导 致药物反应的差异，而这些差异是由基因多态性造成 的
CYP2C19基因型是可以检测的，检测结果可作为医生调整治疗策 略的参考标准。
对于CYP2C19弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略。
2011年ESC、ACC 更新应用指南加入基因诊断内容35
2011版ESC指南，第20页
2011版ACC指南，第11页
两大顶级心脏病学会时隔4年再次更新临床应用指南。与07版指南相比，在抗血小板 治疗方面，欧洲心脏病学会（ESC）和美国心脏病学会（ACC）都加入了基因诊断项 目，且把这个更新都归为Ⅱb类指导建议（即为可考虑使用的建议类型）。可以看出， 两大学会对于基因分型检测在抗血小板治疗中起到的作用持肯定态度且都给予了重视。
20
*1/*1 型：父亲和母亲遗传给我们的CYP2C19基因，*2和*3位点都没有发 生突变，对药物的代谢速度快。
父母 亲亲
636 (*3)
681 (*2)
21
*1/*2 型：表明父亲或母亲其中有一个人遗传给我们的CYP2C19基因的*2 位点发生了突变，对药物的代谢速度中等。
父母 亲亲
636 (*3)
Clomiplami ne
氯米帕明
Clobazam
氯巴占
抗癫痫类 Diazepam
安定 Phenytoin
苯妥英钠 Phenobarbituon e 苯巴比妥 Valproic acid
丙戊酸
其他
Cyclophosphamid e
环磷酰胺 Progesterone
黄体酮 Clopidogrel
氯吡格雷（波立维） Rifampicin
2009第3400723号
2
ALDH2 (Glu504Lys)基因检测试剂盒（DNA 微阵列芯片法）
2010第3400615号
3
MTHFR（C677T）基因检测试剂盒 （PCR-芯片杂交法）
2012第3401329号
CYP2C9和VKORC1基因多态性检测试剂盒
4 （PCR-芯片杂交法）
2012第3401328号
32
多中心，随机对照，双盲试验，研究增加剂量（up to 300mg）对CYP2C19突 变患者血小板聚集抑制的改善情况。
JAMA, 2011;306(20):2221-2228
*1/*1
*1/*2
33
*2/*2
结论：CYP2C19 *1/*2型患者，维持剂量增加至225mg，其对血小板活性的抑 制程度方可达到*1/*1型患者的水平。而对于*2/*2型患者，即使维持剂量增加至 300mg，仍然难以达到相当的血小板抑制水平。
2010年，FDA在氯吡格雷说明书中给予黑框警告 34
波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小 板疗效。
常规剂量的波立维在CYP2C19弱代谢型患者，体内活性代谢物生 成减少，抑制血小板聚集功能下降。
弱代谢型的ACS或接受PCI治疗的患者，常规剂量波立维治疗下心 血管事件率较正常代谢型患者上升。
药物基因组学的重点并不是疾病发生的内在分子机 理，而是个体遗传差异对药物反应的不同作用，因 此，药物基因组学着重于遗传差异（即基因多态性） 的快速测定的关系。
关注基因 改善健康
药B物a基iO因组学的目标
10
药物基因组学的目的--正确药物、正确剂量
运用遗传信息进行个性化用药，将正确药物、正确剂量在恰当的 时间给予合适的患者。
636 (*3)
681 (*2)
24
*3/*3 型：表明父亲和母亲遗传给我们的CYP2C19基因，*3位点都发生了 突变，对药物的代谢速度慢。
父母 亲亲
636 (*3)
681 (*2)
25
*2/*3 型：表明父亲和母亲遗传给我们的CYP2C19基因，一个*2位点发生 了突变，一个*3位点发生了突变，对药物的代谢速度慢。
CYP2C19基因检测试剂主要应用于抗抑郁药，抗癫痫药，肿瘤药，质子泵抑 制剂等。 目前重点应用于抗血小板聚集治疗药物氯吡格雷的个体化给药，提高药物疗 效，减少毒副反应或无效用药情况的发生
CYP2C19参与约20多种药物的代谢
28
质子泵抑制 剂
Omepraze ol
奥美拉唑
Lansoprazo le
• 生物体的生、长、病、老、死等一切生命现象都与基因有 关。它也是决定生命健康的内在因素。
5
• DNA转录翻译.swf
B什a么iO是基因检测？
6
•基因检测就是提取血液中的DNA样品，根据不同的疾病 易感基因和药物不良反应的不同要求，分别采用DNA测 序或SNP基因分型技术共同完成检测。
•基因检测使人们能及时了解自己的基因信息，了解身体 患疾病的风险，预防疾病的发生。
关注基因 改善健康
B基a因iO检测的分类
12
•诊断性基因检测 多数用于有症状单基因疾病诊断 单基因疾病症状出现前的诊断
•预测性基因检测 多数用于多基因常见疾病的遗传风险预测
• 个体化用药基因检测 用于指导临床药物治疗
BaiO
关注基因 改善健康
B基a因iO检测技术
13
临床可用于药物代谢酶（CYP）基因多态性检测的技术主要有三种： DNA测序技术（DNA sequence） 基因芯片技术（gene microarray） 实时定量PCR技术（Real time PCR，RT-PCR）
体内活性代谢产物因CYP2C19基因突变减少32.4%30
• CYP2C19突变，导致体内活性代谢产物减少32.4%。 • 与快代谢患者相比，突变患者发生心血管疾病、急性心梗、中风导致的死亡
风险为1.53倍(12.1% vs. 8.0%，95%CI，1.07-2.19，P=0.01)。 • 与快代谢患者相比，突变患者发生支架内血栓的风险为3.09倍（2.6% vs.
药物基因组学的目标--“价廉物美”
根据药物基因组学的原理，为特定人群设计最为有效的药物 • 提高疗效 • 缩短病程 • 减少毒副反应 • 降低治疗成本
关注基因 改善健康
药B物a相iO关的基因大致可分为四类编码基因：
11
1）药物代谢相关的酶 2）药物结合相关的受体 3）药物转运相关的膜通道 4）信号传导相关的蛋白质
据美国FDA统计表明，近年来，化学新药的获批比例在逐年下降，而与个体 化用药有关的基因检测产品的获批比例却在逐年提高。美国FDA已经成立了 专门机构研究指导基因与用药的相关政策，奥巴马政府也已把“个体化治疗”作 为美国医疗改革的重要内容。
关注基因 改善健康
16
百傲基因产品介绍
FDA在100多种药物说明书中给予基因信息提示 17
指导长效抗凝 药物华法林的使 用剂量
200709
200801
200804
200807
Nanosphere 基因芯 片
Autogenomi 基因芯
cs
片
PARAGONDX 基因芯 片
OSMETECH 电传感 器
国内已有个体化用药基因检测产品获批
19
产品名称
国食药监械（准）字
1
CYP2C19基因检测试剂盒 （DNA微阵列法）
200501
UGT1A1基因型检测 “依利替康” 2005-
试剂盒
的适用人群
08
细胞因子F2、F5及 MTHFR基因型检测试 剂盒
指导个体化抗 凝治疗
200709
申报企业
采用技 术
Roche
基因芯 片
Third Wave
Invade
r
Nanosphere 基因芯 片
CYP2C9、VKORC1 基因型检测试剂盒
http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacogenetics/ucm083378.htm
FDA已批准多款个体化用药基因检测产品
18
产品名称
P450（2D6，2C19 ）基因型检测试剂盒
临床用途
30种药物的剂 量指导
FDA 批准时 间
• 基因组中每500-1000bp就有1个呈现变异，但是直到 20世纪80年代这些差异才引入药物遗传学。
• 人们发现了许多具有基因多态性的酶，在此基础上建 立了药物基因组学。
关注基因 改善健康
药B物ai基O因组学的定义
9
是研究基因序列多态性与药物效应多样性之间关系， 即基因本身及其突变体与药物效应相互关系的一门 科学。 药物基因组学是以药物效应及安全性为目标，研究 各种基因变异与药效及安全性。
•2010年，成立中南大学湘雅医学检验所 •2012年，召开个体化用药前沿研讨会
BaiO
关注基因 改善健康
个Ba体i化O用药里程碑性事件
15
1998年，美国推出新药“赫赛汀”，标志着个体化用药时代的来临。 1999年4月19日，美国首次提出以遗传为导向的个体化用药. 2003年，美国FDA颁布《行业指南草案：药物基因组学数据报送》， 2005年3 月22 日正式颁布。 2005年美国FDA批准第一个个体化用药基因检测产品上市，个体化 用药 基因型检测的序幕正式被拉开。
681 (*2)
22
*1/*3 型：表明父亲或母亲其中有一个人遗传给我们的CYP2C19基因的*3 位点发生了突变，对药物的代谢速度中等。
父母 亲亲
636 (*3)
681 (*2)
23
*2/*2 型：表明父亲和母亲遗传给我们的CYP2C19基因，*2位点都发生了 突变，对药物的代谢速度慢。
父母 亲亲
利福平 Voriconazole
伏立康唑（威凡） Nelfinavir 那非那韦 Proguanil
CYP2C19在氯吡格雷代谢中发挥重要作用
29
•氯吡格雷是前体药物， 85%经酯酶代谢为无活性的 产物。15%经两步代谢为活 性产物，发挥抗血小板的作 用。
•参与代谢的有CYP1A2、 CYP2B6、CYP2C9、 CYP2C19、CYP3A4、 CYP3A5。
父母 亲亲
636 (*3)
681 (*2)
26
*1/*1
*1/*2
*1/*3
636 (*3)
*1/*1野生型，快代谢。 *2/*2
*1/*2、*1/*3一个位点突变，中代谢。
*3/*3
*2/*3
681 (*2)
二个位点突变，慢代谢。
636 (*3) 681 (*2)
27
第一节
CYP2C19基因检测临床意义
0.8%，95%CI，1.19-8.00，P=0.02）。 • 受CYP2C9、2B6、1A2、3A5影响无显著差异。
N Engl J Med 2009(360);4 :354-62
CYP2C19基因突变导致不良心血管事件风险增高 31
不良心血管事件：死亡、心肌梗死、缺血性中风
里程碑式研究：ELEVATE-TIMI 56试验
产品培训
赵婷
2
基因基础知识 百傲基因产品介绍 产品流程及入院流程
3
基因基础知识
4
什么是基因？
• 基因是遗传的物质基础，最少构成生命需要382个基因，是 DNA或RNA分子上具有遗传信息的特定核苷酸序列。
• 基因通过复制把遗传信息传递给下一代，使后代出现与亲 代相似的性状。也通过突变改变这自身的缔合特性，储存 着生命孕育、生长、凋亡过程的全部信息，通过复制、表 达、修复，突变，完成生命繁衍、细胞分裂和蛋白质合成 等重要生理过程。
BaiO
关注基因 改善健康
B基a因iO检测技术在中国的发展
14
•2001年，成功研制国际上第一张针对具体疾病的“高 血压个体 化用药基因芯片”。
•2004年，成立个体化用药指导咨询中心 •2006年，成立个体化治疗遗传分析中心 •2009年9月，国内第一张个体化用药指导基因检测产 品批文获批，弥补了中国个体化用药基因检测市场的 空白。
兰索拉唑
Pantoprazo le
源自文库泮托拉唑
抗抑郁药
Fluoxetine
Imipramine
氟西汀(百忧解） 丙咪嗪
Citalopram Moclobemi de
西酞普兰
吗氯贝胺
Escitalopra
Trimipramin
m
e
艾司西酞普兰 曲米帕明
Amitriptylin e
Etizolam
阿米替林
依替唑仑