阿尔茨海默病假说
aβ蛋白异常沉积假说
aβ蛋白异常沉积假说1.引言1.1 概述概述aβ蛋白异常沉积假说是关于神经退行性疾病发病机制的一种重要假说。
它认为神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的一个主要原因是人体内aβ蛋白的异常沉积。
aβ蛋白是一种由蛋白质A（APP）的酶解产物组成的多肽。
正常情况下，aβ蛋白会通过清除系统及时清除。
然而，在某些情况下，这些蛋白质会形成异常的簇块，被称为淀粉样斑块或aβ沉积物，在大脑中积累起来。
这些aβ沉积物被认为是神经退行性疾病的主要致病物质，它们会导致神经元的损害和死亡，最终引发病情恶化。
因此，研究aβ蛋白异常沉积假说对于理解神经退行性疾病的发病机制以及开发相关治疗策略具有重要意义。
本文将首先对aβ蛋白异常沉积的定义进行详细阐述，包括它的形成过程以及与正常aβ蛋白的区别。
接着，文章将探讨aβ蛋白异常沉积与神经退行性疾病的关系，重点介绍aβ沉积物对神经元的影响及其相关机制。
最后，本文将强调aβ蛋白异常沉积假说的重要性，并提出未来研究的方向。
通过对aβ蛋白异常沉积假说的深入研究，我们可以更好地理解神经退行性疾病的发病机制，并有望为疾病的预防和治疗提供新的思路和策略。
本文将为读者提供一个全面的介绍，希望读者能对aβ蛋白异常沉积假说有一个深入的了解，并对神经退行性疾病的研究产生兴趣。
1.2文章结构文章结构部分的内容可以包括以下几个方面：1.2 文章结构本文将按照以下结构来探讨aβ蛋白异常沉积假说及其与神经退行性疾病的关系。
首先，引言部分将对aβ蛋白异常沉积的概述进行说明，介绍该现象在神经退行性疾病中的作用和意义。
接下来，本文将详细论述aβ蛋白异常沉积的定义，包括它的形成过程、可能的机制以及相关的生物学功能。
在讨论aβ蛋白异常沉积与神经退行性疾病的关系时，我们将分析其在疾病发生发展中所起的作用，并探讨其与病理变化之间的联系。
最后，在结论部分，本文将强调aβ蛋白异常沉积假说的重要性，总结已有研究成果，并对未来的研究方向进行展望。
阿尔茨海默病的发病机制及治疗研究进展
阿尔茨海默病的发病机制及治疗研究进展标签：阿尔茨海默病；病机；中西医治疗；综述阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种中枢神经系统的退行性疾病，以进行性的记忆和行为障碍为主要临床表现，其与衰老显著相关，患病率随年龄的增长而攀升，病情呈进行性加重。
AD 的临床症状主要为认知功能障碍。
认知功能障碍根据疾病的发生和发展，可分为轻度、中度和重度。
轻度以近记忆障碍和人格改变常为首发最明显症状，其情绪不稳，思维缓慢，对周围人较冷淡。
到达重度时，记忆力、思维及其他认知功能皆严重受损，常伴有高级皮层功能受损，如失语、失认和失用及非认知性精神症状。
据流行病学研究表明，该病的发病阶段与年龄有着一定的联系，在65岁及以上的AD患者占人群中的54%，值得注意的是，在85岁及以上老年人群中，AD患病率超过了50%[1]。
而随着人类寿命的延长，人类社会进入老龄化社会，老年性痴呆已经成为一种对人民健康危害严重的疾病[2]。
有调查显示，目前AD 已经成为导致老年人死亡的三大原因之一，2010年全球由AD造成的经济支出为6040亿美元，远高于人们治疗癌症和心脏病的经济支出[3]。
1阿尔茨海默病的发病机制11阿尔茨海默病的现代医学发病机制普遍认为AD为多因素影响的综合征，已有研究提示[4-8]，AD 可能由以下病因引起：①年龄增长；②家族史；③不良的生活方式，如吸烟酗酒、不合理饮食、缺乏锻炼、与社会交流少；④低教育水平；⑤脑血管疾病史、头部创伤史、糖尿病、冠心病、愤怒情志。
AD 通常起病隐匿，为进行性病程，逐渐加重，起病到死亡病程约6～10 年，但也有些患者认知功能障碍症状发展缓慢，病程可持续约15 年以上。
患者的年龄和家族史为最大致病危险因素。
AD的发病机制非常复杂，迄今尚未完全明确。
目前研究认为可能在AD的发生和进程中起一定作用发病机制主要集中在：神经元活动/代谢低下、神经元应激和损伤、炎症以及遗传等几方面的因素。
阿尔茨海默病的非转基因动物模型概述
阿尔茨海默病(Alzheimer ’s disease,AD)又称老年性痴呆,是老年人群中发病率最高的神经退行性疾病。
其临床症状表现为短期记忆衰减、视觉空间技能损害、思维钝化、注意力无法集中、语言功能障碍及人格变化等,给患者及其家庭带来沉重的负担。
AD 的主要病理特征包括:胞外β淀粉样蛋白(amyloid β-protein,A β)异常沉积形成老年斑、胞内过度磷酸化的Tau 蛋白聚集形成的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle,NFT),以及神经元丢失[1]。
AD 的发生受多种因素影响,而年龄是AD 发病的首要危险因素,随着年龄的增长,AD 的患病率成倍增加[2]。
2022年的统计数据显示,全球有5000万AD 患者,仅美国65岁的老年群体患者就达650万人,相关花销预计将超过3000亿美元[3]。
目前,AD 发病假说众多,但是发病机制不明确,且尚无有效治疗药物,特别是针对中重DOI:10.16605/ki.1007-7847.2022.03.0128阿尔茨海默病的非转基因动物模型概述收稿日期:2022-03-25;修回日期:2022-09-21;网络首发日期:2022-10-24基金项目:深圳市基础研究学科布局项目(JCYJ20180507182417779)作者简介:邓云松(1997—),男,广东深圳人,硕士研究生;*通信作者:肖时锋(1984—),男,江西吉安人,博士,副研究员,主要从事阿尔茨海默病的机制和药物研究,Tel:*************,E-mail:*************.cn 。
邓云松,邹妙湛,肖时锋*(深圳大学生命与海洋科学学院,中国广东深圳518060)摘要:阿尔茨海默病(Alzheimer ’s disease,AD)是一种由多种因素引发、在临床上表现为不可逆认知功能下降的神经退行性疾病。
AD 是当今世界所有国家均面临的一大挑战,其包括遗传型和散发型,其中95%以上的患者为散发型。
阿尔兹海默特征和原理介绍
阿尔兹海默特征和原理介绍
阿尔茨海默症又称老年痴呆（简称AD），多发生于老年和老年前期，是一种以进行性认知功能障碍和行为损害为特征症状表现的中枢神经系统退行性病变。
临床上表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为改变等。
患者早期可能仅表现为极轻微的记忆力减退和学习力下降，逐渐发展成近记忆力减退，常遗忘日常所做的事和常用的物品，工作、学习新知识和社交的能力减退。
病情逐渐发展，患者会发生逻辑思维能力下降、综合分析能力下降、言语重复及计算力下降，最后可表现为情感淡漠、喜怒无常、言语能力丧失，不能完成简单的吃饭穿衣等，最终可能与外界丧失接触能力。
阿尔茨海默病发病机理尚未完全明确，目前已提出诸多假说，与遗传因素、β-淀粉样蛋白瀑布假说、神经递质障碍有关。
1.遗传因素：约5%的患者有明确的家族史。
患者一级亲属中AD 的发病率是一般人群4.3倍。
2.β-淀粉样蛋白瀑布假说：该假说是被目前被广泛认可的学说，认为β-淀粉样蛋白的生成和清除失衡是神经元变形和痴呆发生的始动因素，可诱导tau蛋白过度磷酸化、炎症反应、神经元死亡等一系列病理过程。
3.神经递质障碍：阿尔茨海默病患者中存在广泛的神经递质异常，包括乙酰胆碱系统、单胺系统、氨基酸类及神经肽类等。
这些
递质对学习和记忆等认知功能有重要的作用。
阿尔茨海默病病因新说
东 京都神 经 科研究 所 的吉川 和 明博 士 主 持 的一 个科 研组最 近 发 现 种结 果
。
吉川 从上述 过程 想到神 经细 胞是 死于 因 淀 粉样 蛋 白原始物 质 的代谢异 常变 性 为 阿尔茨 海默病 的 病 因 成立 楚
, , 。 ,
老 化斑 不是病 因而 仅是一
并 将 其视
英 国最 新一期 《 自然 》 杂志发 表 了他
。 。 。
这 两 种癌 在西方 国 家 的 所 有 癌症
每 个试 剂盒 仅 由 10 个 塑 料条组 成 理 的合 成肤类 包裹起 来
。
,
沿着 塑料 条 的小 槽
,
,
由经 过生物 素 即 一种荧 光标 记物处
。
这 种肤 类与 癌瘤细 胞的蛋 白质起 反 应
掉
,
形 成特 殊 的 残迹
,
在手 术 中极 易被 鉴 别
。
老化斑 是变 性细 胞产
,
们这 一 新论 点 样 蛋 白沉 积
,
生 的淀粉 样蛋 白溢 出细胞外 所致
. ,
如 果此 假说
阿 尔茨海 默病 患 者 的 脑组织 内有大 量淀 粉
形 成老 化斑 的淀粉 样蛋 白是来 自于 神经
目前 对 这 种 蛋 白质 的来 源 尚不 清
,
形成老 化斑
对患 者 的 尸 体解 剖
, ,
检 测 过 程 只 需 将几 滴病 人血 清滴入 塑料条 的 凹 槽里 留下 的沉积 物质在 紫外 光下进 行观 察
。 .
十分钟后
反 应 后 的剩 余物质 用 水 冲洗
绿 色荧 光揭 示 肿 瘤细 胞存在
,
而光 亮 度则表 明肿瘤 的
神经系统变性病 第二节 阿尔茨海默病
流行病学
流行病学调查显示：65岁以上老年人AD患病率在发达国家约为4%-8%，我国约为3%7% ,女性高于男性。依此推算，我国目前约有AD患者600万-800万。随着年龄的增长, AD 患病率逐渐上升,至85岁以后,每3-4位老年人中就有1位罹患AD。AD发病的危险因素有低教 育程度、膳食因素、吸烟、女性雌激素水平降低、高血糖、高胆固醇、高同型半胱氨酸和 血管病因素等。
AD的痴呆前阶段和痴呆阶段是一个连续的病理生理过程。目前认为在AD临床症状出现 前的15-20年脑内就开始出现Aβ和Tau的异常沉积,当患者出现认知功能减退的临床症状 时,脑内已有显著的神经元退行性改变和缺失。
辅助检查
1、实验室检查血,尿常规,血生化检查均正常。脑脊液检查可发现Aβ42水平降低，总 tau蛋白和磷酸化tau蛋白增高。 2、脑电图AD的早期脑电图改变主要是波幅降低和a节律减慢。少数患者早期就有脑 电图a波明显减少,甚至完全消失,随病情进展,可逐渐出现较广泛的θ活动,以额、顶叶明 显。晚期则表现为弥漫性慢波。
病理
AD的大体病理表现为脑的体积缩小和重量减轻,脑沟加深、变宽，脑回萎缩、颞叶特 别是海马区萎缩明显。
组织病理学上的典型改变包括神经炎性斑(嗜银神经轴突末梢包绕Aβ而形成)、神经 原纤维缠结(由过度磷酸化的tau蛋白于神经元内高度螺旋化形成)、神经元缺失和胶质增 生。此外,在AD患者的脑组织内还可以观察到大脑皮质a-突触蛋白形成的路易小体,海马锥 体细胞的颗粒空泡变性和淀粉样脑血管病等。
神经系统变性疾病
阿尔茨海默病
痴呆的案例
概述
神经系统变性疾病( neurodegenerative diseases) 是一组原因不明的慢性进行性损害 中枢神经系统和周围神经系统等组织的疾病。
找寻阿尔茨海默病的真凶
【科技博览】Sci-Tech Expo74 科学中国人 2018年11月人的一生无比忙碌。
年少时，忙着升学考试，中年时努力工作支撑家庭，到了本该安享晚年的时刻，却又与疾病打响最后一役。
而其中的几种，堪称是绝症，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）就是其中之一。
近百年来，成千上万的研究者希望找到疾病背后的元凶，但结果却是在几大猜想和假说中摇摆不定，其中比较主流的观点集中在类淀粉样蛋白质堆积以及Tau蛋白质过度磷酸化这两方面。
事实上，近年来靶向这两种假说的临床试验结果并不理想，各大药物研发企业纷纷折戟沉沙，没有人知道现在正在走的路原本就是一条死胡同还是只是因为面对的是一座难以翻越的高墙。
不可预防，也不能治疗，阿尔茨海默病成为了一种温柔的绝症。
药物研发进入了自我怀疑、踟蹰不前的怪圈。
而就在近日，来自桑福德—伯纳姆医学研究所（Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute）与加州大学圣地亚哥分校的科学家们在著名期刊N a t u r e 上发表了他们重磅研究成果，他们通过比较健康人与阿尔茨海默病患者的大脑细胞基因组信息，发现在阿尔茨海默病患者神经细胞内编码β淀粉样蛋白前体的A P P基因发生了大量重排和突变，其中一些突变更是为阿尔茨海默病患者独有，且部分结果与之前已知的家族性患者遗传突变相吻合。
不仅如此，通过进一步地分析推测，导致致病的遗传嵌合结构形成的重要参与者之一可能就是逆转录酶。
这是一种存在于部分R N A病毒中、具有逆转录活性并能以R N A为模板合成D N A的酶。
被逆转的序列重新插入原始基因组中，进而使基因组产生永久的变化，而这也正是HIV致病且难以根治的原因。
如今的这一发现，堪称是阿尔茨海默病治疗史上的里程碑式事件。
这一发现不仅成为β淀粉样蛋白沉积假说的有力证据，意味着过去几十年的研究并没有白费，更为临床药物的开发提供了思路，对于顽疾，相对于扬汤止沸，也许这次我们可以真正做到釜底抽薪。
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阿尔茨海默病假说
阿尔茨海默病假说，也称帕金森病（Parkinson's Disease）假说，是法国神经学家保罗·阿尔茨海默（Paul Ehrlich）于1889年提出的。
根据这一假说，阿尔茨海默病（Parkinson's Disease）是由于大脑中
某些区域细胞（例如尼耶舍神经元）受到损害导致的。
根据阿尔茨海
默假说，当大脑中的尼耶舍神经元性活动受到抑制时，会导致“肌张
力减少”，从而出现症状，如抽搐，慢慢步行，四肢僵硬，自控能力
减弱，严重时甚至会无法自理。
后来，这个假说又得到了改进，有人提出，阿尔茨海默病的发病
机制是由于大脑中的尼耶舍神经元和位于这些神经元的环路发生变化
所导致的，其中尼耶舍神经元会减少，环路发生变化，从而引发了阿
尔茨海默病。
此外，最近有一些研究者认为，致病机制可能还包括神
经递质、蛋白质和其他方面的变化。
随着科学技术的进步，阿尔茨海默假说也在不断发展，现在普遍
认为，阿尔茨海默病发病机制应该是一种多因素的协同作用，包括神
经细胞减少、神经递质失调、蛋白质变化等，而这些因素又都可能与
遗传、环境因素有关。